Paciente, sexo F, 29 aos Refiere comenzar luego de su ltima gesta (G4P2Ab2), hace 4 aos, con: Aumento de peso (30

0 kg) HTA DMNID Estras rojo violceas Aumento del vello corporal Amenorrea desde el parto en adelante

Empeora progresivamente con: Mal manejo de la TA Agravamiento del cuadro metablico hasta la DM insulino-requiriente Debilidad muscular progresiva a predominio de cintura escapular y pelviana
Medicacin actual: Insulina NPH 16 10 Metformina 1000 mg/d Espironolactona 50 mg/d Enalapril 20 mg/df Atenolol 200 mg/d

Al examen fsico presenta: Talla: 1,43 Peso: 72 Kg IMC 35,2 Obesidad central Cint 112 cm TA 160/105 (bajo 3 drogas anti-HTA) Hipotrofia de miembros sup. e inf. Facies de luna llena Giba dorsal Almohadillas supraclaviculares Gluteos hachados Acantosis Nigricans en cuello Hiperpigmentacin generalizada, a predominio de zonas expuestas al sol Estras rojo-violceas en abdomen, parte sup de muslos, brazos y mamas Piel fina, seca y frgil Hematomas y petequias en miembros sup e inf Hisutismo en barba y dorso Cabello fino con alopecia difusa lcera en miembro inferior

CUSHING
DEFINICION: conjunto de signos y sntomas producidos por la exposicin prolongada al exceso de glucocorticoides circulantes SINDROME DE CUSHING: trmino empleado para describir todas las causas de cushing ENFERMEDAD DE CUSHING: se reserva para los casos de sndrome de cushing dependientes de la hipfisis

CLNICA
OBESIDAD: centrpeta, columna vertebral toracocervical (Giba dorsal), regin supraclavicular (Almohadillas supraclaviculares / cuello de bfalo), mejillas (facies de luna llena)y regin temporal, espacio epidural REPRODUCTOR: -Hipogonadismo hipogonadotrfico -Oligomenorrea, disminucin de lbido, hirsutismo, acn PSIQUITRICO:(50%) -Depresin -Paranoia, psicosis -Alteraciones de la memoria y funciones cognitivas -Insomnio

HUESO: Dficit de crecimiento y escasa ganancia de peso en la infancia OP, fracturas patolgicas (f Fx costales indoloras) Necrosis asptica en cabezas humeral y femoral Hipercalciuria, litiasis renal

PIEL: Adelgazamiento Separacin y exposicin del tejido vascular subcutneo Arrugamiento de la piel en dorso de la mano (papel de fumar o signo de Liddle) - Hematomas - Aspecto pletrico (x adelgazam de la piel y prdida del TCS) - Acn - Estras rojo vinosas, >1 cm, en abdomen, muslos, mama y brazos (+ f en jvenes) - En SAE, se puede observar hiperpigmentacin - Alopecia

 MUSCULAR: Hipotrofia en miembros sup e Inf (Gluteos achados) y miopata proximal CV: - HTA (sumar las consecuencias metablicas de la enfermedad, lo que aumenta el riesgo CV) - Fenmenos tromboemblicos INFECCIONES: - Muy frecuentes - Reactivacin de TBC - Infecciones micticas en la piel (tia versicolor) y en las uas - Infeccin de heridas con retardo en la cicatrizacin

 ENDCRINO:
- Intolerancia a la glucosa y DBT - Aumento del colesterol y TAG - Alcalosis hipoK (en SAE xq tienen mucho cortisol que sobrepasa el metab por la 11-B-HSD tipo 2 renal y acta sobre R de Aldo) - Hipogonadismo hipogonadotrfico - Supresin del eje tiroideo - Disminucin de GH

OJOS:
- Aumento de la presin intraocular - Exoftalmos (X acumulacin retro-orbit de tej adiposo) - Cataratas (+f por GC exgenos) - Quemosis

CLASIFICACION

DEPENDIENTE DE ACTH: (70-80%) - Enfermedad de Cushing (depte de hipfisis) (80%) - Sndrome de ACTH ectpica (20%) - Sndrome de CRH ectpica - Hiperplasia suprarrenal macronodular - Iatrognica

 INDEPENDIENTE DE ACTH: (10-20%) - Adenoma y carcinoma suprarrenal - Hiperplasia suprarrenal nodular pigmentada primaria y Sndrome de Carney - Sndrome de McCune-Albright - Expresin aberrante de receptores (GIP, IL 1B) - Iatrognica (CAUSA + F)

FISIOPATOLOGA

 En el SC se mantiene elevada permanentemente la secrecin de cortisol, con la prdida de retroalimentacin negativa normal sobre la ACTH y ausencia de ritmo circadiano  En la EC hay una resistencia relativa a la RA negativa normal sobre ACTH, los corticotropos responden con un SET POINT (nivel de cortisol) ms elevado. Esto se refleja con el test de dexametasona a altas dosis.

Niveles de cortisol Mximo= 8 hs. Mnimo= 23-24 hs.

CAUSAS DEPENDIENTES DE ACTH

ENFERMEDAD DE CUSHING
Causa ms frecuente del sndrome de cushing endgeno: Aproximadamente el 70 % de los casos El 85-90 % de los casos se debe a un adenoma hipofisiario La mayora son microadenomas, el 10 % macroadenomas Existe un aumento en la amplitud de pulso de ACTH con prdida del ritmo circadiano normal Gl suprarreranales muestran hiperplasia bilateral Predomina en sexo femenino Sello distintivo: resistencia relativa de la secrecin de ACTH a la inhibicin por RA normal de los GC. Funcionan con un ajuste ms alto de la RA por cortisol

SECRECIN ECTPICA DE ACTH

El 15 % de los casos de S. Cushing est asociado e tumores no hipofisiarios secretores de ACTH Los tumores que se asocian con mayor frecuencia surgen de los tejidos neuroendcrinos: -Ca pulmonar de clulas pequeas (50%) -Ca pulmonar no de clulas pequeas (5%) -Tu pancreticos (includos carcinoides) (10%) -Carcinoides pulmonares (5%) -Otros carcinoides (10%) -CMT (2%) -Feocromocitoma (5%) -Ca prstata, mama, ovario, vescula biliar, colon (10%)

CAUSAS INDEPENDIENTES DE ACTH

ADENOMA - CARCINOMA

Los adenomas son el 10-15% , los carcinomas < 5% En los nios el 65% de los casos de SC tienen etiologa suprarrenal (15% adenomas y 50% carcinomas) La clnica es gradual en los adenomas y rpida en los carcinomas Adems del cuadro de hipercortisolismo pueden presentar dolor en fosas renales o en abdomen y se puede palpar el tumor El tumor puede segregar otros esteroides como andrgenos o mineralcorticoides. Puede haber virilizacin (con hirsutismo, cltoromegalia, atrofia mamaria, voz grave y acn)

PSEUDO CUSHING
 Se define como la presencia de algunas o todas la caractersticas clnicas del SC con algn dato de hipercortisolismo (aumento del CLU, no inhibicin con bajas dosis de DXM)  Pero la desaparicin de la condicin primaria, conduce a la resolucin del estado smil cushing ALCOHOL DEPRESION OBESIDAD ANOREXIA Y BULIMIA NERVIOSA ENF. CRTICA STRESS GESTACIN ACO

DIAGNSTICO

Dx de deteccin

1) Estamos en presencia de un hipercortisolismo? 2) Es un SC o pseudocushing? 3) Confirmado el SC, es ACTH dependiente o independiente? 4) Si es ACTH depte, cul es la fuente? Hipofisario o ectpico?

Dx etiolgico

 El diagnstico es esencialmente bioqumico Las imgenes son slo complementarias de localizacin, una vez que las determinaciones y pruebas funcionales orientaron hacia el origen (por el hallazgo de incidentalomas)

 1) CLU 24 hs 2) Test de Nugent

aumento de produccin de cortisol falta de inhibicin a bajas dosis de DXM

3) Test de Liddle corto (2 mg) 4) Ritmo circadiano de cortisol: Cortisolemia basal y vespertina CLU 22-23 hs CLU 20 a 8 hs Cortisolemia a las 24 hs Cortisol en saliva a las 23 hs
ausencia de ritmo

TEST DE EXCLUSIN
1) Test de DXM-CRH (Test de Yanovski) 2) Test de desmopresina 3) Test de hipoglucemia

Dx ETIOLGICO
Determinaciones basales: - ACTH - K plasmtico - Productos de secrecin Pruebas funcionales: Test de Liddle largo Test de inhibicin con 8 mg DXM (Forshan) Test de CRH Test de desmopresina Test de metirapona

Imgenes: RM hipfisis TAC abdomen/trax/pelvis Centello con octreotide Centello suprarrenal con I131 colesterol

Cateterismo de senos petrosos

 CLU 24 HS: - Es una medida integrada del cortisol libre en plasma, a medida que la secrecin de cortisol aumenta, la capacidad de fijacin de la CBG queda superada, lo que da lugar a la elevacin desproporcionada en el cortisol urinario libre - Los VN: < 80-120 ug/ 24 hs - Puede ser normal en el 8 al 15% de los pac con SC (recoleccin de todas las muestras, realizar 2 o 3 muestras, correlacionar con la excrecin urinaria de Cr)

 Test de Nugent (de inhibicin a bajas dosis de DXM) - En sujetos normales, la administracin de una dosis suprafisiolgica de GC da a lugar a la supresin de ACTH y cortisol - En el SC, hay un fracaso de la supresin - Se administra 1 mg de DXM a las 23 hs, y se determina la cortisolemia a las 8 hs del otro da - VN: clsico <5 ug/dl consenso 2003 <1,8 ug/dl SAEM <3,4 ug/dl - Falsos positivos: pseudocushing, frmacos - Falsos negativos: secrecin peridica de cortisol

 Test de Liddle corto (2mg): - Se administra DXM 0,5 mg c/6 hs por 48 hs - Se determina cortisolemia a las 8 hs o CLU basal y a las 48 hs - VN: costisolemia <1,8 ug/dl CLU <10 ug/da o disminucin 50% del basal Ritmo circadiano del cortisol: A) Cortisolemia matinal y vespertina: - Tiene en cuenta que el valor mximo se halla a las 8 hs y el nadir a las 23 hs - Se toma como representativo de ausencia de ritmo circadiano al cortisol nocturno - Un nivel >200 nMol/L a medianoche indica SC - Falsos positivos: venopuncin, enf intercurrente, ingreso al htal

 B) Cortisol en saliva: - medido a las 23 hs - VN: <3 nmol/L

Si dudas sobre el diagnstico de hipercortisolismo, repetir test de screening (necesito + 2/3)

 Dosaje de ACTH: - Informa si es ACTH depte o indepte - Un resultado de ACTH a medianoche >5 pmol/L (23 pg/ml) confirma que la enfermedad es ACTH depte - En tumores suprarrenales, ACTH es indetectable. Ojo!!! Tambin puede producirse por la degradacin de la misma, por lo tanto, la muestra debe procesarse inmediatemente - En la EC, el 50% de los pac tienen ACTH a las 9 hs dentro de los lmites de referencia, y en el 50% restante se halla moderadamente aumentada - Niveles de ACTH suelen ser ms elevados en SAE que en EC

 Test de Liddle largo: - Se administra DXM 2 mg c/6 hs por 48 hs VO - EC: disminucin del 50% de la cortisolemia con respecto al basal o disminucin del 90% del CLU - Falsos negativos: 10% EC no responde - Falsos positivos: 10% SAE responde

 Test de inhibicin con 8 mg de DXM:

- Esta es la prueba que se realiza en primer lugar - Se basa en que las cl corticotropas en la EC retienen la capacidad de responder a los efectos de la RA negativa con altas dosis de DXM - Hay un reajuste de RA negativa a un nivel ms alto que el normal. As, los niveles de cortisol no suprimen con bajas dosis de DXM pero s con altas - Se administran 8 mg DXM a las 23 hs y se determina cortisolemia a las 8 hs del da siguiente - EC: disminucin en la cortisolemia en un 50% con respecto al basal - Falsos negativos: trastornos en la absorcin de DXM, aumento de su clearence metablico, falta de cumplimiento en la toma

 Caterizacin del seno petroso inferior (IPSS):

Es la prueba ms eficaz para distinguir la EC del SAE Toma de muestra del seno petroso inferior Cada mitad de la hipfisis vaca al seno petroso inferior ipsilateral, la cateterizacin y toma de muestras venosas de ambos senos simultneamente puede distinguir entre un origen hipofisario y otro ectpico Se dosa ACTH central y perifrica concomitantes en forma basal y a los 2,3,5 y 10 post administracin de desmopresina (o CRH) A) establece si se trata de ACTH de origen hipofisario o ectpico: para ser EC, la ACTH basal central debe ser >2 veces que la perifrica, y post desmopresina 3 veces > B) en el caso de ACTH central, detecta la lateralizacin del tumor pituitario: se comprueba con un gradiente interseno >1,4 Falsos neg: secrecin intermitente de ACTH, existencia de drenaje adicional o seno petroso atrfico Falsos +: secrecin ectpica de CRH Complicaciones: dao cerebral, hemorragia, infeccin y trombosis Se necesita RM previa con tumor no demostrable!!!!!!!

Imgenes: RM hipfisis con gadolinio: Eleccin cuando las pruebas sugieren EC Sensib 70%, especif 87% El 90% de los tumores hipofisarios secretores de ACTH son microadenomas - Debido a la presencia de incidentalomas en un 10%, puede producir falsos + - Hay microadenomas que no se visualizan, por lo que hay que hacer IPSS

TAC suprarrenales: - Hay un 5-10% de incidentalomas TAC o RM de trax, abdomen y pelvis: - En pacientes con SAE - Cortes finos para detectar carcinoides

CONTINUACIN DEL CASO CLNICO: Aporta estudios En 2007 le Dx hipotiroidismo: THS 0,46 T4 5,8 Insulina 13 Cortisol 28,7 g (N=5-25) En agosto de 2008: CLU 27 g (h/15) PRL 13 LH < 1,5 FSH < 1,5 DHEA-S 3200 (820-3300) ACTH 124(7,2-63) Cortisol Basal 32 Vespertino 45

 Diciembre de 2008: Glu 156 Urea 40 BT 0,4 BD 0,1 GOT 28 GPT 35 FAL 297 GT 108 Febrero 2009: Colesterol 336 LDL 241 HDL 44 TAG 468 CLU 492 (10-80) ACTH 177 (7-63) Cortisol basal 60 g post-DX (8 mg?) 16 g

Dx SME DE CUSHING ACTH DEPENDIENTE Aparentemente con Inhibicin con 8 mg de DX

ENFERMEDAD DE CUSHING

RX de Silla Turca

RMN de hipfisis

RMN de hipfisis: Silla Turca Vaca Impresiona zona hipointensa en T1 e hiperintensa en T2 en resto de hemihipfisis Izquierda.

La paciente se interna por motivos sociales para realizarse cateterismo de senos pretrosos. Se solicita: Cortisol post-DX 8 mg: 145 mg (Inhibe con respecto a valores basales previos) Cortisol en saliva 23 hs: 13 (VN<3,6) Inicia tto con ketoconazol 200 mg c/12 hs. Se indica, a su vez, atorvastatina.

CATETERISMO DE SENOS PETROSOS

PERIFERIA S P DERECHO S P IZQUIERDO

ACTH BASAL (pg/ml) ACTH 2 MIN (pg/ml) ACTH 5 MIN (pg/ml) ACTH 10 MIN (pg/ml)

104

151

156

282

282

176

254

349

391

298

281

322

TRATAMIENTO

 Objetivo: disminuir la produccin de cortisol, extirpar completamente el tumor, y evitar la insuficiencia suprarrenal  Tratamiento: quirrgico, radiante o mdico

Tratamiento quirrgico!!!
Adenomas suprarrenales: suprarrenalectoma unilateral por va laparoscpica (curacin 100%) Despus de la Qx, puede llevar tiempo recuperar la funcin suprarrenal contralateral suprimida Carcinoma suparrenales: tienen mal pronstico y la mayora fallece a los dos aos del diagnstico. Se extirpa el tumor primario aunque existan metstasis. La radioterapia del tumor y de algunas metstasis tienen valor limitado

 SC dependiente de la hipfisis: ciruga transesfenoidal (curacin del 80 a 90% micro y 50% macroadenomas) En el momento de la Qx, los pacientes deben tratarse con GC. En el da 5 POP se determina cortisol pl a las 8 hs: busco que quede con ISR. Un cortisol no suprimido o normal sugiere que el paciente no est curado SAE: depende de la causa. De no encontrarse el origen ectpico de la ACTH puede ser necesaria la suprarrenalectoma bilateral Complicaciones: DBT inspida transitoria, rinorrea de LCR (con o sin meningitis), sinusitis, defectos visuales y complicaciones vasculares

Radioterapia
15-65% de remisin cuando es utilizada como tto inicial Tiempo de respuesta entre 12 a 18 meses Se asocia a tto mdico mientras se logra el efecto Limitaciones: proximidad del nervio ptico y tamao tumoral Complicaciones: compromiso de otros sectores hipofisarios, dao nervio ptico, segundo tumor cerebral

Tratamiento mdico
Se utilizan con el objetivo de: -disminuir el hipercortisolismo como preparacin para la ciruga -Descender la produccin de cortisol cuando la ciruga estuviera contraindicada -Asociar a la RT hipofisaria hasta lograr el efecto con esta teraputica -Efectuar un tto farmacolgico a largo plazo en casos especiales en los cuales no se permite la conducta quirrgica debido a las comorbilidades del paciente -Falla quirrgica -Origen indeterminado de ACTH Dirigidos hacia HH (bromocriptina, cabergolina, octreotide) y suprarrenal (mitotano, ketoconazol, metirapona, aminoglutetimida)

MUCHAS GRACIAS!!