NEUROTRANSMISON Y ENFERMEDAD DE PARKINSON

RIMI GOMEZ REYES JUNIO 11 HOSP R. GRAL IGNACIO ZARAGOZA ISSSTE

Elementos de comunicacin neuronal

Sinapsis: Sinapsis: - Estructura en la cual acontece el cambio de informacin entre las neuronas. Neurona presinptica o transmisor: - Neurona que va a transmitir una informacin Neurona postsinptica o receptor: - Neurona que a recibir la informacin Impulso Nervioso: - Informacin recibida por la neurona y que, codificada, se propaga dentro de la neurona a travs de fenmenos elctricos.

Cavidad presinptica: presinptica: - Espacio de la sinapsis que separa las membranas de las clulas transmisoras y receptoras. Est lleno de fluido sinptico. La seal elctricamente liberada por la neurona presinptica en este espacio no puede traspasar sus lmites. Neurotransmisores: - Sustancias qumicas especiales liberadas por la membrana emisora presinptica que se difunden hasta los receptores de la membrana de la neurona receptora postsinptica. Los postsinptica. neurotransmisores permiten que los impulsos nerviosos de una clula influyan en los impulsos nerviosos de otra

Tipos de Sinapsis


Elctrica: Permite la transferencia directa de la corriente inica de una clula a otra y tiene lugar en localizaciones especiales llamadas uniones, que son canales que permiten a los iones pasar directamente del citoplasma de una clula al citoplasma de otra, proporcionando una transmisin muy rpida.

Qumica: En este tipo de sinapsis, la seal liberada de entrada es transmitida cuando una neurona libera un neurotransmisor en la cavidad sinptica, lo cual es detectado por la segunda neurona a travs de la activacin de los receptores situados en el lado opuesto al lugar de la liberacin.

 

Las neuronas se comunican entre s a travs de impulsos electroqumicos. El impulso nervioso viaja desde el cuerpo hacia el axn hasta alcanzar una sinapsis, donde desencadena la liberacin de mensajeros qumicos que se unen a receptores especficos, transfiriendo la informacin y continuando su propagacin. 10 billones Neuronas 6 a la 10 veces mas de sinapsis

Las catecolaminas son compuestos formados por un ncleo catecol (un anillo de benceno con dos hidroxilos) y una cadena de etilamina o alguno de sus derivados. derivados. Las catecolaminas dopamina, adrenalina y noradrenalina actan dopamina, como mensajeros qumicos en el Sistema Nervioso de los mamferos y la primera es el transmisor catecolaminrgico ms importante del Sistema Nervioso Central Actividad locomotora, la afectividad, la regulacin locomotora, neuroendcrina y la ingestin de agua y alimentos

En el Sistema Nervioso Perifrico, la dopamina es un modulador de la funcin cardaca y renal, del tono vascular y de la motilidad gastrointestinal. gastrointestinal.

Dopamina opamina
* Sintesis------------- L-tirosina Sintesis------------* 5 tipos de receptores dopaminrgicos--------Proteina G dopaminrgicos--------Proteina 1 D1 ( subtipo D1, D5 estimulan formacion AMPc ) 2 D2 ( subtipo D2, D3, D4 inhiben AMPc, + K y Ca ) AMPc,

GANGLIOS BASALES La principal funcin de los ganglios basales es: La realizacin automtica de actos motores previamente aprendidos

FISIOLOGIA DE GANGLIOS BASALES



Ante un movimiento determinado el Globo Palido interno suele descargar despus que se inicie la actividad Ante una secuencia de movimientos la actividad del GPi muestra cambios fsicos que ocurren despus del inicio del movimiento y antes del siguiente movimiento

FISIOLOGIA DE GANGLIOS BASALES



La respuesta del GPi ante la estimulacin de la corteza motora es principalmente excitatoria (85%) En forma simultnea, descargas tnicas de un grupo de neuronas del GPi induce inhibicin de otras proyecciones tlamo - corticales que aseguran que otros movimientos no interfieran con la accin principal

ORGANIZACIN FUNCIONAL DE LOS GANGLIOS BASALES

2 Conceptos principales Los Ganglios Basales son parte de un extenso circuito cortico basal tlamo cortical que estn anatmica y funcionalmente separados en paralelo Organizacin dual de las proyecciones estriadopalidales (a travs del circuito directo e indirecto mediados por dopamina) sobre poblaciones distintas y separadas de neuronas estriatales GABArgicas

ORGANIZACIN FUNCIONAL DE LOS GANGLIOS BASALES



Este circuito motor incluye las reas motoras precentrales (rea 4, 6, y motora suplementaria) y reas somatosensitivas postcentrales (rea 3a - b, 2 y 1) que proyectan impulsos excitatorios al putamen Las vas de salida desde el putamen hacia GPi y sustancia nigra reticutada se efecta a travs de 2 proyecciones diferentes que nacen de poblaciones neuronales separadas formando los circuitos directo e indirecto

FISIOLOGIA DE GANGLIOS BASALES



Esta funcin dual facilitadora inhibitoria puede estar mediada respectivamente por el circuito directo e indirecto Estos circuitos permiten que los ganglio basales, a travs de GPi, provean la codificacin temporoespacial necesaria hacia el nivel cortical para ejecutar un patrn de movimiento dado

El circuito directo es una va monosinptica inhibitoria (mediada por GABA, sustancia P, y Dynorphin) Dynorphin) que va del putamen a GPi

El circuito indirecto nace de neuronas putaminales inhibitorias (mediadas por GABA y Encefalinas) que van hacia el globo palido externo el que enva proyecciones inhibitorias GABArgicas a la regin sensoriomotora del ncleo subtalmico , el que enva estmulos excitatorios directamente al GPi y SNr

Activacin de va directa produce inhibicin de GPi y SNr, que se traduce en deshinibicin del tlamo, facilitando la excitacin talmica hacia las reas motoras precentrales El efecto de esta va ser un feedback positivo para el movimiento iniciado corticalmente

FUNCION EN ESTADO DE NORMALIDAD



Activacin de va indirecta produce inhibicin de GPe que enva impulsos excitatorios hacia GPi/SNr GPi/ producindose inhibicin de tlamo y ncleos de tronco cerebral El efecto final de esta va ser un feedback negativo para el movimiento (inhibicin de movimientos no deseados o como seal para detener un movimiento)

La dopamina modula los efectos glutamatrgicos de las proyecciones de la corteza ejerciendo un efecto dual sobre neuronas estriatales: excitando estriatales: D1 en la va directa e inhibiendo D2 en la va indirecta

FISIOPATOLOGIA DE GANGLIOS BASALES: ENFERMEDAD DE PARKINSON



La caracterstica esencial es la hiperactividad del Nucleo subtalamico y el aumento de la actividad neuronal de GPi/SNr que lleva a una excesiva inhibicin tlamo cortical y sistema motor del tronco cerebral La reduccin de la activacin de receptores dopaminrgicos causada por la deficiencia dopaminrgica, reduce la inhibicin de la va indirecta y disminuye la excitacin de la va directa

ENFERMEDAD DE PARKINSON


Se demostr que la deficiencia dopaminrgica aumenta la expresin de receptores D2 y ARNm proencefalina en neuronas de la va indiecta, y disminuye la expresin de ARNm que codifica indiecta, receptores D1, sustancia P y Dynorphin en neuronas de la va directa Lesiones de NST y GPi produce marcada mejora en el control motor en modelos animales Estimulacin profunda de alta frecuencia en estas reas hiperactivas restaura la actividad tlamo cortical y produce dramtico beneficio en pacientes parkinsonianos

ENFERMEDAD DE PARKINSON
FISIOPATOLOGIA El sistema dopaminrgico nigroestriado opera tnicamente y los circuitos internos de los ganglios basales se encargan de mantener estabilizado al sistema de control motor La disminucin dopaminrgica lleva a un gran aumento de la sincronizacin y oscilacin de la actividad neuronal

ENFERMEDAD DE PARKINSON


Cuando existe disminucin dopaminrgica la administracin intermitente de L-dopa puede actuar Lcomo desestabilizante al exponerse a concentraciones no reguladas Estas oscilaciones entre perodos de actividad dopaminrgica extremadamente bajas y excesivamente altas puede forzar a los ganglios basales a una adaptacin anormal Este patrn pulstil lleva a una disregulacin de genes y protenas y alteracin de los patrones de descarga neuronal, induciendo la aparicin de disquinesias

Los sistemas dopaminrgicos han sido estudiados principalmente mediante tcnicas de fluorescencia e inmunocitoqumica, y los grupos inmunocitoqumica, neuronales han sido denominados desde A8 hasta A17 de acuerdo a la clasificacin de Fuxe elaborada en 1965

Sistemas ultracortos. Un primer sistema est formado por las clulas dopaminrgicas del bulbo olfatorio (A16), en tanto que un segundo sistema lo componen las neuronas interflexiformes (similares a las amcrinas) amcrinas) presentes entre las capas plexiformes interna y externa de la retina (grupo A17) (grupo A17)


Sistemas de longitud intermedia. Incluyen: Incluyen: a) el sistema tuberohipofisiario, con tuberohipofisiario, origen en las clulas dopaminrgicas localizadas en los ncleos hipotalmicos arqueado y periventricular (grupo A12), cuyos axones A12), terminan en el lbulo intermedio


b) neuronas localizadas en el hipotlamo dorsal y posterior (A13 y A14), que envan proyecciones al hipotlamo dorsal anterior y a los ncleos Septolaterales c) el grupo periventricular medular, que incluye a las neuronas medular, dopaminrgicas localizadas en la periferia de los ncleos del tracto solitario y motor dorsal del nervio vago

Sistemas largos. Este grupo incluye a las neuronas de la regin retrorubral (A8), del area tegmental ventral (A10) y de la sustancia negra compacta (A9), las que envan proyecciones a tres regiones principales: el neoestriado (ncleos caudado y putamen), la corteza lmbica (entorrinal, putamen), (entorrinal, prefrontal medial y cngulo) y otras estructuras lmbicas (el septum, el tubrculo olfatorio, el ncleo accumbens, accumbens, la amgdala y la corteza piriforme)


Liberacion


En las terminales dopaminrgicas el neurotransmisor es sintetizado en el citoplasma de donde puede ser liberada directamente al espacio sinptico

 Regulacin por autorreceptores. autorreceptores.

Las terminales dopaminrgicas poseen autorreceptores pertenecientes a la familia D2 cuya activacin reduce la liberacin de la dopamina inhibicin de la formacin de AMPc y de la aperturade canales de Ca2+. - PKA que fosforila a las sinapsinas I y II

Regulacin por heterorreceptores. heterorreceptores.

Se ha demostrado que las terminales dopaminrgicas poseen receptores para GABA, glutamato, acetilcolina y serotonina glutamato, Estudios in vitro e in vivo han mostrado que la liberacin de dopamina es estimulada por la activacin de receptores glutamatrgicos NMDA GABAA (51,52) y colinrgicos

FAMILIA D1.
Est conformada por dos subtipos, denominados D1 y D5 El subtipo D1 es el receptor dopaminrgico ms abundante en el SNC, niveles altos del receptor se encuentran en el tberculo olfatorio, el neoestriado, el ncleo accumbens, las neoestriado, accumbens, islas de Calleja, la amgdala, el ncleo subtalmico, subtalmico, la substancia negra (reticulada y compacta) y el cerebelo (capa molecular)


El receptor D5 se expresa con mucho menor intensidad que el subtipo D1 y su localizacin parece restringirse al hipocampo y a los ncleos lateral mamilar y parafascicular del tlamo


D1 baja afinidad a dopamina D5 baja afinidad a dopamina + D1

FAMILIA D2.


Conformada por 3 subtipos denominados D2, D3 y D4

Afinidad baja e intermedia por dopamina

El receptor D2 muestra una baja afinidad por la dopamina . La bromocriptina es un agonista por el cual el receptor muestra alta afinidad  El receptor D3 muestra una afinidad por la dopamina y por la mayora de los agonistas dopaminrgicos mayor que la correspondiente a los receptores D2. D2.


El receptor D4 muestra una afinidad intermedia por la dopamina y una alta afinidad por la apormofina, apormofina, la mayor de los receptores dopaminrgicos