Dr.

Jorge Luis Garavito Rentera Mdico Gastrotenterlogo Complejo Hospitalario San Pablo Profesor Auxiliar Universidad de San Martn de Porres Hospital Nacional Arzobispo Loayza jggaravito@gmail.com

Introduccin
La Fibrosis Heptica es el punto final de muchas enfermedades hepticas de diferente etiologa, resultando en la expansin de la matriz extracelular, posterior distorsin de la arquitectura heptica y aparicin de cirrosis. Muchos de los mecanismos han sido bien estudiados , siendo fundamentales el rol de la clulas esteladas, la inflamacin y la apoptosis. Conocindose el exceso de la ECM, es necesario buscar Biomarcadores de la enfermedad, efectivos para inferir el estadio de la enfermedad, y el desarrollo de tratamientos para reducir la fibrognesis, e incrementar la regresin de la fibrosis.

Fisiopatologa de la Fibrosis Progresin del dao sinusoidal

Fisiopatologa de la Fibrosis Progresin del dao sinusoidal

Liver fibrosis from bench to bedside . Scott Friedman. Journal of Hepatology 38 ( 2003)

Fisiopatologa de la Fibrosis Progresin del dao sinusoidal

Liver fibrosis from bench to bedside . Scott Friedman. Journal of Hepatology 38 ( 2003)

Radicales libres
Inductores de la apoptosis

Inhibidores de la fibrognesis y de la proliferacin celular

IL-1 IL-6 FNT

Moduladores de citoquinas inhibidores de la inflamacin

Receptores de citoquinas: PDGF; TGFB, SMA

Alcohol Bilis Virus vHB, VHC Clula Estelada Inactiva Clula Estelada Activa
Aumentar la degradacin de las protenas del MEC

Proteoglicanos sulfatados ; colgeno tipo I y III, glicoprotenas.

Liver fibrosis from bench to bedside . Scott Friedman. Journal of Hepatology 38 ( 2003)

Biopsia Heptica

Sigue siendo el gold standard para el diagnstico y medicin de enfermedades hepticas. Las complicaciones requieren admisin hospitalaria en 1-5%. Con una mortalidad de 1: 1000 a 1. 10000, sobre todo en pacientes con sepsis y coagulopatas. Alto error por caracterstica de la muestra de la biopsia.(40mm optima, 25mm tiene 25% de error). El tamao de la muestra de biopsia , el cual vara entre 1- 3 cm de longitud y 1.2 2 mm de dimetro , representa 1/ 50000 del total de la masa heptica. Variabilidad Interobservador. Cirrosis es encontrado por autopsia o laparoscopa en 10-30% de pacientes con aparente resultado negativo por toma percutnea.

Assessment of Fibrosis in Clinical Practice. TB Kelleher .UpDate in Treatment of Liver Disease. 2005. Ars Medica.

Contraindicaciones Absolutas de la Biopsia Heptica Percutnea Paciente no cooperador Historia de inexplicable sangrado Tendencia al sangrado: 1- prolongacin del TP > 3-5 segundos. 2-plaquetas < 50000 / mm3 3- tiempo de sangra > 10 min 4- Uso de AINES :7-10 das previos No disponibilidad de paquetes globulares para transfusin Sospecha de Hemangioma u otros tumores vasculares Imposibilidad de ubicar un sitio apropiado para biopsia percutnea o por gua ecogrfica Sospecha de quiste hidatdico en el hgado

N Engl J Med, Vol. 344, No. 7- February 15, 2001

Contraindicaciones Relativas de la Biopsia Heptica Percutnea

Obesidad Mrbida Ascitis Hemofilia Infecciones por debajo del hemidiafragma derecho o asociadas a la pleura.

N Engl J Med, Vol. 344, No. 7- February 15, 2001

Contraindicaciones para la Biopsia Heptica por va Laparoscpica Absolutas Enfermedad Cardiopulmonar Severa Obstruccin Intestinal Peritonitis Bacteriana Relativas Paciente no colaborador Severa Coagulopata Obesidad Mrbida Hernia Ventral Amplia

N Engl J Med, Vol. 344, No. 7- February 15, 2001

To B ( iopsy) or Not to B ( iposy)

Knowledge of the stage of fibrosis is extremely important in the management of patients having hepatitis C (HCV), hepatitis B (HBV), and nonalcoholic steatohepatitis (NASH) .1 These results led the authors to conclude that diagnostic liver biopsy may not be necessary in patients who meet clinical criteria for AIH. However, we feel strongly that whenever possible, a liver biopsy should be performed prior to initiating immunosuppressive therapy in patients with AIH for the following reasons.. .2 1- Schiano TD, To B(iopsy) or Not to B(iopsy). Clinical Gastroenterology and Hepatology 2011; 9: 3-4 2- Bjrnsson E, Talwalkar J, Treeparsertsuk S, et al. Patients with typical laboratory features of autoimmune hepatitis rarely need a liver biopsy for diagnosis. Clin Gastroenterol Hepatol 2011;9:5763

Biopsia Heptica: Gold standard ?

1. La perfomance de la PBH para el diagnstico de fibrosis significativa ( F2) es moderada, AUROC 0.82 1

2. Error en el sampleo 2

3. Discordancia inter-observador 3

4. Evala cambios estructurales mas que cantidad de fibrosis

1. 2. 3. Bedossa P. Hepatology 2003;38:1449-1457 Standish RA et al. Gut 2006;55(4):569-578 Regev A et al. Am J Gastroentero 2002;97(10):2614-2618.

Clasificacin Histolgica para Fibrosis Heptica

Knodell et al, 1981
0: No fibrosis 1: Ampliacin fibrosa portal

Scheuer , 1991
0: No fibrosis 1: Tractos fibrosos portales amplios

METAVIR, 1994
0: No fibrosis 1: Fibrosis portal sin formacin de septos.

Batts and Ludwing , 1995

0: No fibrosis 1: Fibrosis portal

Ishak et al , 1995
0: No fibrosis Fibrosis de algnos espacios porta con/ sin cortos septos Fibrosis de varios espacios porta con/ sin cortos septos 3: Fibrosis portal con escasos septos porta porta 4: varios septos porta porta y porta VC

2: Fibrosis periportal

3: Fibrosis en puente ( porta porta o porta VC)

2: Fibrosis periportal o septos porta porta con arquitectura normal 3: Fibrosis con distorsin de arquitectura

2: Amplia fibrosis periportal con escasos septos 3: Numerosos septos sin cirrosis 4: Cirrosis

3: Fibrosis septal

4: Cirrosis

4: Probable o definida cirrosis

4: Cirrosis

5: Varios septos con algnos ndulos 6: Cirrosis probable o definida

Semin Liver Dis , 2005

Score de Metavir

Tasa de Progresin de Fibrosis por ao ( de acuerdo a Poynard) para Hepatitis Crnica por VHC.
TP = Estado de Fibrosis segn METAVIR unid ( 0-4 ) Duracin de la infeccin ( en aos )

Por ejemplo un paciente con Metavir F2 quien contrajo HCV hace 8 aos post transfusin tiene 2F / 8 aos = 0.250 unidades por ao de progresin de fibrosis. Tiempo a cirrosis ( F4) = 4/ 0.250 = 16 aos

Liver fibrosis from bench to bedside . Scott Friedman. Journal of Hepatology 38 ( 2003)

Mtodos no invasivos de medicin de Fibrosis Heptica

Estudio Genticos de SNP: Genomics and Proteomics

1-Marcadores Sricos : Directos e Indirectos 2- Indices

Mtodos de Imgenes ( Fibro CT , ARFI, MRI )

Medicin de la Rigidez Heptica: Elastometra Transitoria por Ecografa y por MRI

Mtodos no invasivos de medicin de Fibrosis Heptica

Noninvasive Assessment of Liver Fibrosis . Stella M . Martnez et al . Hepatology Vol 53 N1 , 2011

Marcadores Sricos : Caractersticas Ideales

Ser especfico del hgado. Fcil de realizar. Que se vea infludo mnimamente por alteraciones en la excrecin urinaria y biliar. Deberian reflejar fibrosis en todos los tipos de enfermedad heptica crnica. Presentar una buena correlacin con el contenido de la matriz extracelular ( MEC ). Ser lo suficientemente sensible para la discriminacin entre los diferentes estados de fibrosis. Alto valor pronstico y flexibilidad para el seguimiento longitudinal. Reflejar la respuesta al tratamiento antifibrtico

Non-invasive evaluation of hepatic fibrosis: dont count your chickens before theyre hatched. M Pinzani . Gut 2006;55;310-312

Biomarcadores sricos de clase I

Son marcadores sricos destinados a detectar componentes del recambio de la Matriz Extracelular.

Clasificacin Componente MEC

Nombre del Marcador AH PIIINP Procolgeno I Colgeno IV Laminina

Observaciones Glucosaminoglucano Propptido del colgeno Propptido del colgeno

Glucoprotena

Enzimas reguladoras del MEC

YKL-40 MPM ITMP

Quitinaza Enzimas de degradacin Inhibidores de las enzimas de degradacin de la MEC (MMPs)

Biomarcadores Sricos de Clase II

Son marcadores sricos indirectos basados en alteraciones funcionales comnes en el hgado , alteraciones que no necesariamente reflejan el recambio en la matrix extracelular cambio en clulas fibrognicas Nombre del marcador Proporcin AST/ ALT Recuento Plaquetario GGT Indice de Protrombina Indice PGA Bilirrubina Total Albmina

Clasificacin Determinaciones Clnicas de Rutina

Protena fase aguda

Alfa 2 macroglobulina Haptoglobina Apolipoprotena

Noninvasive Assessment of Liver Fibrosis . Stella M . Martnez et al . Hepatology Vol 53 N1 , 2011

Indices - Scores y Modelos Matemticos de Fibrosis

Non-invasive evaluation of hepatic fibrosis: dont count your chickens before theyre hatched. M Pinzani . Gut 2006;55;310-312

Indices - Scores y Modelos Matemticos de Fibrosis en ALD

Noninvasive Assessment of Liver Fibrosis . Stella M . Martnez et al . Hepatology Vol 53 N1 , 2011

Indices - Scores y Modelos Matemticos de Fibrosis en NAFLD / NASH

Noninvasive Assessment of Liver Fibrosis . Stella M . Martnez et al . Hepatology Vol 53 N1 , 2011

Rendimiento de los mtodos no invasivos para medir fibrosis en hepatitis crnica por VHC

Noninvasive Assessment of Liver Fibrosis . Stella M . Martnez et al . Hepatology Vol 53 N1 , 2011

476 pacientes con HCV Edad, colesterol, GGT, ,plaquetas

HEPATOLOGY, Vol. 36, No. 4, 2002

Fibrotest

Lancet 2001; 357: 106975

Fibrotest

Lancet 2001; 357: 106975

Correlation of FibroSpect II with histologic and morphometric evaluation of liver fibrosis in chronic hepatitis C. Patel K et al.
Utiliza : Acido Hialurnico , TIMP-1, Alfa 2 macroglobulina. En FibroSpect I se demostr una destreza en diferenciar leve ( F0F1) de Moderada a Severa Fibrosis ( F2-F4) con precisin del 75% en 696 con VHC

CLINICAL GASTROENTEROLOGY AND HEPATOLOGY 2008;6:242247

Correlation of FibroSpect II with histologic and morphometric evaluation of liver fibrosis in chronic hepatitis C. Patel K et al.

CLINICAL GASTROENTEROLOGY AND HEPATOLOGY 2008;6:242247

Conclusiones : Marcadores Sricos

La mayora de ndices no invasivos de fibrosis heptica tienen la misma capacidad diagnstica. No hay ningn marcador que cumpla los requerimientos del marcador srico ideal. Identifican pacientes con enfermedad heptica avanzada , pero no son tan buenos en aquellos con enfermedad heptica leve. No discriminan en forma precisa entre diferentes estados de fibrosis. Se necesita mejorar su precisin diagnstica antes de que puedan reemplazar por completo a la biopsia heptica. Se requiere estudios prospectivos para guiar decisiones teraputicas y realizar seguimiento y progresin de la enfermedad.

Radiologa
Se han obtenido avances con Tomografa Axial Computarizada Multicorte, con Resonancia Magntica Nuclear y con la Ultrasonografa ( elastografa ). Sin embargo la resolucin del parenquima heptico es insuficiente para determinar algn estado temprano de fibrosis. Cirrosis establecida con HTP puede ser determinada con alta especificidad, por identificacin de esplenomegalia, agrandamiento del lbulo caudado o presencia de vrices, pudiendo llegar a una sensibilidad del 84% y especificidad del 94%.

Noninvasive Assessment of Liver Fibrosis . Stella M . Martnez et al . Hepatology Vol 53 N1 , 2011

Elastografa por MRI de fibrosis heptica : resultados preliminares comparando imgenes por spin echo y echo-planar
24 pacientes con hepatitits Crnica : HCV; HBV; HASH, OH

Eur Radiol (2008) 18: 25352541

Elastografa por MRI de fibrosis heptica : resultados preliminares comparando imgenes por spin echo y echo-planar

Eur Radiol (2008) 18: 25352541

Fibro CT
Anlisis ptico digital de imgenes del Hgado por CT como predictor de Estado y Distribucin de Fibrosis en Hepatitis Crnica por Virus C

HEPATOLOGY, Vol. 47, No. 3, 2008

Fibro CT
Anlisis ptico digital de imgenes del Hgado por CT como predictor de Estado y Distribucin de Fibrosis en Hepatitis Crnica por Virus C

HEPATOLOGY, Vol. 47, No. 3, 2008

Fibro CT
Anlisis ptico digital de imgenes del Hgado por CT como predictor de Estado y Distribucin de Fibrosis en Hepatitis Crnica por Virus C

HEPATOLOGY, Vol. 47, No. 3, 2008

Fibro CT
Anlisis ptico digital de imgenes del Hgado por CT como predictor de Estado y Distribucin de Fibrosis en Hepatitis Crnica por Virus C

HEPATOLOGY, Vol. 47, No. 3, 2008

Liver Fibrosis in Viral Hepatitis: Noninvasive Assessment with Acoustic Radiation Force Impulse Imaging ( ARFI ) versus Transient Elastography
86 pacientes con Hepatitis Crnica Viral

Friedrich Rust et al, Radiology: Volume 252: Number 2 August 2009

Liver Fibrosis in Viral Hepatitis: Noninvasive Assessment with Acoustic Radiation Force Impulse Imaging ( ARFI ) versus Transient Elastography

Friedrich Rust et al, Radiology: Volume 252: Number 2 August 2009

Liver Fibrosis in Viral Hepatitis: Noninvasive Assessment with Acoustic Radiation Force Impulse Imaging ( ARFI ) versus Transient Elastography

Friedrich Rust et al, Radiology: Volume 252: Number 2 August 2009

Elastometra para la evaluacin de la fibrosis heptica

Elastometra por Fibroscan

 Herramienta para la evaluacin no invasiva de la fibrosis heptica

 Duracin entre 5 y 10  Resultado inmediato  No depende del operador

Fibroscan: fundamentos

Hgado normal-Blando Baja velocidad Baja rigidez

Hgado cirrtico-Duro Alta velocidad Alta rigidez

Fibroscan

Muestra de 1/500 vs PBH 1/50.000

Fibroscan: detalles tcnicos

Se han realizado 10 mediciones vlidas...se obtuvo un valor de 6.1 Kpa, lo cual equivale a un estadio F1 de METAVIR acorde a la patologa de base

1- Medicin rpida, no invasiva y reproducible 2- Se obtiene informacin de una mayor proporcin de tejido heptico comparado con la biopsia y por lo tanto el riesgo de error de muestreo es significativamente menor.

3-Se puede utilizar en diferentes enfermedades hepticas.

Noninvasive Assessment of Liver Fibrosis . Stella M . Martnez et al . Hepatology Vol 53 N1 , 2011

1- Dificultad de medicin en pacientes con estrechos espacios intercostales. 2- Alteracin de la respuesta en pacientes obesos

3- La presencia de significativa actividad necroinflamatoria y colestasis extraheptica puede aumentar la rigidez heptica en ausencia de fibrosis.

Noninvasive Assessment of Liver Fibrosis . Stella M . Martnez et al . Hepatology Vol 53 N1 , 2011

Pacientes con hepatitis B crnica evaluados por elastometra

Revisin al 2011
17 estudios en HBV 6 estudios en Autor
Bx pareada y ciega HBV Curvas ROC

n Tipo de estudio StAUROC F2 StAUROC F4

Fraquelli et al 104 Prospectivo Miaihes et al 59 Prospectivo Marcellin et al 173 Prospectivo Wang et al 88 Prospectivo Sporea et al 140 Retrospectivo Bonnard et al 54 Prospectivo

0.89
(0.83-0.96)

0.96
(0.90-1.00)

Problema inicial: Diferentes puntos de corte para cada estudio.

1. Poynard T. Curr Hepatitis Rep 2011;10:87-97.

Estudio prospectivo (n: 186) Biopsia heptica y fibroscan pareados

ALT Normal

< 6 kPa: 93% S p/ excluir F>2

6 kPa-9 kPa Zona gris

>9 kPa: 100% E p/ dx F3

Chan HLY. J Viral Hepat 2009;16:36-44.

Estudio prospectivo (n: 186) Biopsia heptica y fibroscan pareados

ALT elevada (1-5 vn)

< 7.5kPa: 96% S p/ excluir F>2

7.5 kPa-12 kPa Zona gris

> 12 kPa: 98% E p/ dx F3

Chan HLY. J Viral Hepat 2009;16:36-44.

Estudio prospectivo, multicntrico (n: 173) Biopsia heptica y fibroscan pareados

11.0 kPa AUROC 0.93 F4 7.2 kPa AUROC 0.81 F 2

Marcellin P.Liver Int 2009;29:242e7.

La capacidad diagnstica de la elastografa es similar en pacientes con hepatitis B y hepatitis C.

Estudio prospectivo (n: 202 HBV y 363 HCV) Biopsia heptica y fibroscan pareados

AUROC
F2 F3

HCV
0.868 0.894
0.019

HBV
0.867 0.896
0.026

p
0.975 0.938

0.020

0.016

Cardoso AC. J Hepatol 2010;59(390):S59-S182

Estudio prospectivo (n: 1037; 913 HCV, 284 HBV, 110 HIV) Biopsia heptica y fibroscan pareados

F2

AUROC 0.76-0.78

Degos F. J Hepatol 2010;53:1013-21.

Estudio prospectivo (n: 1037; 913 HCV, 284 HBV, 110 HIV Biopsia heptica y fibroscan pareados

Cirrosis

Fibroscan: AUROC 0.90 Sricos: AUROC 0.770.84

Degos F. J Hepatol 2010;53:1013-21.

Prognostic significance of liver stiffness for hepatocellular carcinoma and mortality in HBeAgnegative chronic hepatitis B. Estudio prospectivo. 528 pacientes. Seguimiento promedio: 35 meses. HCC
G1 (< 10kPa) n: 445 35 meses G2 (> 10kPa) n: 83

Mortalidad 0%

p <0.001

0%

9%

4%

<0.001

Fung J. J Viral Hepatol 2011;18(10):73844.

Prognostic significance of liver stiffness for hepatocellular carcinoma and mortality in HBeAgnegative chronic hepatitis B. Estudio prospectivo. 528 pacientes. Seguimiento promedio: 35 meses.
Incidencia acumulada de flares en pacientes con ALT normal

Fung J. J Viral Hepatol 2011;18(10):738-44.

Pacientes con hepatitis B crnica evaluados por elastometra

Hepatitis B Crnica (Age +/-)

6.0 13.0

Excluye F 2

6.1 - 12.9 kPa Zona gris

VPP F 3

Pacientes con hepatitis B crnica evaluados por elastometra

Diferenciar F 2 Cirrosis P. Inactivos Seguimiento

Moderada (simil bx) Excelente til Valor predictivo

Pacientes con hepatitis C crnica evaluados por elastometra

Diferenciar F 2 Cirrosis Trasplante heptico Seguimiento

No es mas un end point Excelente til Valor predictivo

Algoritmo recomendado para medir Fibrosis en pacientes con HVC

Fibroscan : nuevos usos..?

Genomics and Proteomics

Genomics and Proteomics

Although technologic advances have obviated the need for liver biopsy in many situations, liver biopsy will remain the foremost diagnostic tool in the field of hepatology for many years to come.

1- Schiano TD, To B(iopsy) or Not to B(iopsy). Clinical Gastroenterology and Hepatology 2011; 9: 3-4

Muchas Gracias