FARMACOCINETICA

La farmacocintica estudia el curso temporal de las concentraciones y cantidades de los frmacos, y de sus metabolitos, en los lquidos biolgicos, tejidos y excretas, as como su relacin con la respuesta farmacolgica, y construye modelos adecuados para interpretar estos datos. La farmacocintica clnica se marca como objetivo alcanzar y mantener la concentracin plasmtica necesaria para conseguir el efecto teraputico sin llegar a producir efectos txicos. Estudia el curso temporal de las concentraciones plasmticas de los frmacos en el ser humano, su relacin con los efectos y la influencia que tienen sobre ellos diversos factores fisiolgicos, patolgicos o yatrgenos. Basndose en estos conocimientos puede predecirse el curso temporal de las concentraciones plasmticas y de los efectos, y disearse pautas especiales para subgrupos de pacientes, llegando a individualizar el tratamiento en un paciente concreto en funcin de sus caractersticas fisiolgicas, enfermedad y tratamiento.

PASOS
En el transcurso de la Farmacocintica tenesmos los siguientes pasos:
Absorcin

Transporte
Distribucin, redistribucin Acumulacin Transformacin Excrecin

TIPOS DE CINTICA
Pueden ser EXPERIMENTAL y CLNICA
Los modelos a seguir o que se utilizan con mayor frecuencia son:
Mamilares:
estudian a los frmacos dentro del organismo en sus compartimientos (Unicompartimentales,Bicompartimentales, Multicompartimentales)

Catenarios: hay concatenacin de compartimientos (central y perifericos), se lo

utiliza en ingenieria qumica.

Del Flujo: establece la relacin entre el flujo y la concentracin de la droga.

FACTORES QUE INFLUYEN EN LA ABSORCIN DE LOS FARMACOS

1- LA SOLUBILIDAD DEL PRODUCTO MEDICAMENTOSO: Los farmacos en solucin acuosa se absorven con mayor rapidez que los que se presentan en solucines oleosas, suspenciones o en forma solida; ej.: se convina la insulina con protamina y zinc, que inyectada en suspencin acuosa se solubiliza y se absorve lentamente. 2- SUPERFICIE DE ABSORCIN CON LA CUAL ENTRA EN CONTACTO: A mayor superficie de absorcin mayor rpidez de la misma. 3- ACCIN DE LOS COLOIDES: Estos disminuyen la velocidad de absorcin, porque forman una capa que impide la absorcin de los frmacos; ej.: agregado de gelatica en una solucin de corticotropina, retarda su accin cuando se inyecta bajo la piel. 4- LA CONCENTRACIN DE UN MEDICAMENTO 5- LA CIRCULACIN EN EL SITIO DE ABSORCION: Un aumento del flujo de sangre acelera la absorcin del frmaco, en cambio la disminucin la retarda.

ABSORCION

La absorcin se define como el proceso por medio del cual ste atraviesa membranas y capas de clulas hasta llegar al torrente sanguneo.

Velocidad de absorcin

Cantidad de frmaco que se absorbe por unidad de tiempo.

Vida media de absorcin

tiempo que tarda en reducirse a la mitad, la cantidad de frmaco disponible para absorberse. Cuanto mayor sea la vida media de absorcin, menor ser la velocidad de absorcin.

Factores que modifican la absorcin

Solubilidad del producto medicamentoso

Concentracion del medicamento

Circulacion en el sitio de absorcion

Area de la superficie absorbente

Factores que modifican la absorcin

factores patolgicos: enfermedades que afectan a la absorcin de frmacos.

vas de administracin
caractersticas fsico-qumicas del frmaco: liposolubilidad, grado de ionizacin, Pm

Factores que modifican la absorcin

caractersticas del preparado farmacutico: forma de administracin (pldora, gel, solucin). factores fisiolgicos: edad (en nios y ancianos la absorcin disminuye). factores yatrgenos: interferencia que puede existir entre un medicamento y la absorcin de otro.

Cinetica de absorcion
Orden

1 Orden 0

En las superficies del organismo cuya funcin principal es la absorcin, normalmente se presentan una o mas de las siguientes condiciones: alta irrigacin sangunea, tiempos de residencia prolongados superficies expandidas, ejemplo las vellosidades del intestino, pelculas muy delgadas, ejemplo los alvolos pulmonares se pueden presentar combinaciones de estas caractersticas, como en el caso de intestino delgado donde se tiene la superficie expandida y el tiempo de residencia largo.

BIODISPONIBILIDAD Y BIOEQUIVALENCIA

Definicin

Es la fraccin inalterada de un frmaco que llega a la circulacin sistmica, luego de su administracin por cualquier va.

Puede ser:

Absoluta: va endovenosa

Relativa: las otras vas

El concepto de biodisponibilidad comprende dos aspectos:

La

intensidad de la absorcin

La

velocidad de absorcin

 La

intensidad de la absorcin:

medida como el rea bajo la curva. Concentracin en el tiempo

rea Bajo la Curva (ABC)

FIGURA 1: Curva concentracin plasmtica-tiempo, utilizada para medir la biodisponibilidad de un frmaco. En la ordenada se representan los niveles plasmticos del frmaco, a los distintos tiempos que, tras su administracin oral en una sola dosis, se indican en la abscisa

La velocidad de absorcin: representada por la concentracin plasmtica mxima alcanzada (Cmax) y el tiempo requerido para alcanzar dicha concentracin mxima (Tmax).

La biodisponibilidad depende de la va de administracin

Carcteristicas ms comunes de vas de administracin

Va Patrn de absorcin Utilidad Limitacione s
Efectos

Intravenosa

Evita absorcin enteral

Urgencias P/ volumenes grandes

colaterales Posible dolor y necrosis No puede utilizarse durante el uso de anticoagulan tes Disponibilida d irregular e incompleta

Subcutanea Intramuscul ar

Rpida en solucin Suspensiones acuosa insolubles Rpida en solucin Vehicuos oleosos y acuosa sustancias irritantes Lenta en preparados de depsitos variable Ms cmoda, econmica e inocua

Oral (ingestin)

La mxima biodisponibilidad de un frmaco se puede alcanzar cuando ste es administrado por va intravenosa. la administracin de frmacos por otras vas que requieran absorcin (oral, transdrmica, intramuscular, subcutnea, rectal, etc. ) tienen valores de biodisponibilidad iguales o menores. debido principalmente a dos fenmenos: absorcin incompleta o efecto de primer paso.

La absorcin incompleta se puede deber a:

falta de absorcin en el intestino por metabolismo bacteriano (digoxina). inestabilidad del frmaco al pH del tubo digestivo (penicilinas). alta hidrofilicidad (atenolol) alta lipofilicidad (aciclovir)

Por el efecto de primer paso

degradacin que sufre el frmaco por metabolizacin en la misma pared intestinal al ser absorbido (testosterona). en la sangre de la circulacin portal. ms a menudo a su primer paso por el hgado, antes de alcanzar la circulacin sistmica (propranolol).

Equivalentes farmacuticos:

son dos medicamentos que contienen el mismo principio activo en igual cantidad y forma farmacutica

Equivalentes biolgicos o bioequivalentes:

dos medicamentos que siendo equivalentes farmacuticos, presentan perfiles de concentracin plasmtica versus tiempo (rea bajo la curva, Cmax y Tmax) estadsticamente iguales.

Equivalentes biolgicos

FIGURA 2: Estudio cruzado realizado en nuestra unidad de Ensayos Clnicos en 16 voluntarios sanos, en el que se demuestra la buena equivalencia de dos formulaciones farmacuticas orales de un antihistamnico H2. La ordenada indica las concentraciones plasmticas del anti-H2, obtenidas a los tiempos despus de la administracin oral de una sola dosis, que se indican en la abscisa.

VIAS DE ABSORCIN
MUCOSAS MEDIATA O INDIRECTA PIEL Digestiva Respiratoria Genitourinaria Conjuntival

INMEDIATA DIRECTA O PARENTERAL I.C. S.C. I.M. I.P. I.Med o I.O.

ADMINISTRACIN ENTERAL Y PARENTERAL

Sublingual VIA ENTERAL Deglucin u oral Rectal

VIA PARENTERAL INYECTABLE INHALATORIA

UNION PROTEICA

ENLACE ELECTROVALENTE O INICO: Drogas ionizadas (fenilbutazona, salicilatos, penicilinas, propranolol). ENLACE DE HIDROGENO, DIPOLAR, DE VANDER WAALS, HIDROFOBICOS: Drogas neutras (esteroides hormonales). ENLACE COVALENTE: Metales pesados.

CONDICIONANTES

Concentracin del frmaco Afinidad por los sitios de unin Nmero de sitios de unin

UNION PROTEICA
AFECTAN COMBINACIN Concentracin del frmaco Afinidad por los sitios de unin Nmero de sitios de unin

IMPORTANCIA DE LA UNION PROTEICA: Drogas frmacologicamente inactivas Dificil acceso a lugares del metabolismo Reservorio Aumento de la solubilidad en plasma

VIDA MEDIA
Periodo de semieliminacin, semivida, T1/2 Tiempo que necesita la concentracin plasmtica o la cantidad del frmaco en el cuerpo para disminuir a la mitad

C total Concentracion

C / 2

Tiempo

VIDA MEDIA
T : 0,693 . Vss CL Vss: Volumen de distribucion en equilibrio dinmico CL: Depuracin

Se utiliza para sealar el tiempo necesario par llegar a un estado de equilibrio dinmico despues de iniciar la dosificacin Manera de calcular el intervalo entre una dosis y otra Utilizarse para tomar decisiones en cuanto a la dosificacin del medicamento Esta en funcin de la Depuracin y el volumen de distribucin

TIPOS DE CINETICA
HAY 2 PRINCIPALES: Cintica de orden 1 o de tipo exponencial: es aquella en el cual el volumen de frmaco eliminado es proporcional a la concentracin de la droga en el organismo, cuanto mas la cantidad de frmaco mayor cantidad se va a eliminar. Corresponde al 99% de los frmacos casi todos se comportan de esta manera.
Cintica de orden 0 o de tipo lineal: es aquella en el cual el farmaco se elimina en una cantidad constante independientemente de la dosis administrada o de su concentracin plasmatica inicial; ej.: grado de metabolizacin del alcohol metilco

VOLUMEN APARENTE DE DISTRIBUCIN (VAD)

Dosis administrada/volumen en el cual diluimos aparentemente. Cuando el volumen aparente de distribucin es bajo la concentracin en el plasma es elevada y baja en otros tejidos, pero se el VAD es elevado, el medicamento es muy liposoluble y su concentracin en el torrente circulatorio es baja y se a distribuido ampliamente en otros tejidos.

Influencia de la liposolubilidad en la distribucin de frmacos

Composicin de las membranas celulares

En general las membranas biolgicas estn compuestas por una matriz de fosfolpidos en la que se encuentra, ms o menos inmersas, cierta cantidad de protenas y glicoprotenas.

Transporte a travs de membranas

El proceso de paso a travs de las membranas celulares recibe el nombre genrico de Permeacin y puede estar o no mediado por el uso de energa, a travs de a ruptura hidroltica del Trifosfato de Adenosina (ATP). En el primer caso, se habla de procesos de transporte activo, mientras que, en el segundo los procesos se denominan de transporte pasivo.

Difusin Simple
depende ampliamente del tamao molecular (las molculas grandes no difunden de esta manera) y puede ser acuosa o lipdica. La primera ocurre a travs de poros acuosos formados por protenas que atraviesan la membrana, adems de uniones estrechas de ciertos epitelios.

La difusin lipdica ocurre por movimiento simple de sustancias relativamente hidrofbicas a travs de la capa formada por los fosfolpidos; este paso depende del coeficiente de particin lpido:agua, en otras palabras, de la solubilidad relativa de cada sustancia en un medio oleoso con relacin a la que presenta en un medio acuoso (mientras mayor es el coeficiente, mayor es la solubilidad en medio oleoso y, por lo tanto, mayor la capacidad de flujo a travs de membranas lipdicas).

En el caso de cidos y bases dbiles, los cuales pueden asumir formas cargadas (iones) o no, son las formas no ionizadas las que tienen mayor capacidad de atravesar las membranas.

Pasaje de Farmacos al SNC

La distribucin de los frmacos del torrente sanguneo al sistema nervioso central (SNC) se distingue por una fuerte restriccin a su penetracin en el lquido cefalorraqudeo. Las molculas de los frmacos deben penetrar membranas y clulas para llegar a las neuronas u otras clulas "blanco" en el sistema nervioso central. El flujo de la sangre por el encfalo constituye el nico elemento limitante para que los frmacos fuertemente liposolubles penetren en el SNC.

Los sitios donde existe difusin en el SNC.

A travs de la BHE (barrera hematoenceflica) A travs del epitelio de los plexos coroideos A travs de la membrana ependimaria A travs de la piamadre A travs de la membrana neuronal A travs de la membrana de clulas gliales

Barreras en el SNC
Celulas endoteliales Zonula Ocludens Membrana Basal Pericitos Prolongaciones de los astrocitos

No hay filtracion La forma de pasaje es por difusion simple, transporte acivo o transcitosis.

Pasaje de frmacos al feto

La utilizacin de frmacos en el embarazo, ha de tener en cuenta dos aspectos: a) Los efectos sobre el feto de los frmacos administrados a la madre b) La influencia del embarazo sobre la respuesta de la madre a los frmacos

Los efectos sobre el feto de los frmacos administrados a la madre pueden ser de tres tipos

a) efectos teratgenos b) efectos en el desarrollo c) efectos secundarios sobre el feto y neonato

Influencia del embarazo...

Vaciado gastrico e intestinal Flujo y gasto cardiaco Volemia Concentracion proteica (albumina) Excrecion

FDA
Clase

Clase
Clase

Clase
Clase

A B C D X

Pasaje de frmacos a la leche materna

El transporte de los frmacos dentro de la leche desde los tejidos maternos y plasma puede seguir diferentes vas. Sin embargo, el mecanismo que determina la concentracin del medicamento en leche es similar al que ocurre en cualquier parte del organismo

atraviesa las membranas por difusin pasiva y la concentracin alcanzada depender no solo del gradiente de concentracin, sino tambin de la liposolubilidad intrnseca del frmaco y su grado de ionizacin, adems de la unin a protenas y otros elementos celulares.

Algunas situaciones disminuyen los efectos adversos que los frmacos ingeridos por la madre ejercen sobre el nio

a) Exposicin previa al medicamento en el tero, con el consiguiente desarrollo de cierta capacidad para tolerarlo mediante un fenmeno de induccin enzimtica.
b) Algunos frmacos, como la adrenalina y la insulina, son destruidos en el tubo digestivo del nio, por lo que su presencia en la leche no es perjudicial. c) La exposicin de la madre a medicamentos por perodos breves, en general, no afecta al nio sometido ocasionalmente a la influencia del frmaco, ya que se reduce la posibilidad de acumulacin.

d) Como cualquier efecto farmacolgico, la acumulacin depende de la cantidad de medicamento ingerido, la sensibilidad del lactante y la cantidad de leche que reciba (con ms de 500ml/da se pueden alcanzar niveles txicos). e) Como los frmacos se vuelven a difundir en el plasma materno cuando sus concentraciones en este disminuyen, es aconsejable indicar a la madre que amamante al nio justo antes de tomar el medicamento y con el intervalo ms prolongado posible desde la dosis anterior.

Reglas de seguridad para el uso de frmacos durante la lactancia

Las siguientes situaciones se asocian con mayor riesgo:

Frmacos que no son de uso peditrico. Frmacos que se administran a nios, pero que plantean riesgos por dosis excesivas Antecedentes familiares de frecuente sensibilidad a frmacos. Medicacin durante el perodo neonatal o a madres de prematuros, por el menor poder detoxificante del hgado y la inmadurez renal del neonato. Uso de la medicacin durante semanas o meses. Uso de un frmaco de reciente aparicin en el comercio.

Clasificacin de riesgo:
1: Autorizado durante la lactancia (sin riesgos). 2: Autorizado durante la lactancia con control clnico del lactante (precaucin). 3: prohibido durante la lactancia (contraindicado). 4: No hay informacin sobre pasaje mamario (su uso queda supeditado al criterio clnico del pediatra).