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Introduccin.
Aproximadamente el 1% de la poblacin mundial padece de epilepsia. La epilepsia es el segundo trastorno neurolgico mas frecuente despus del AVC. La epilepsia es un trastorno crnico recurrente caracterizado por convulsiones. Las convulsiones son episodios finitos de disfuncin cerebral que se originan por los descargas anormales de neuronas cerebrales.
Historia.
Y veo hombres tornarse locos y dementes sin causa manifiesta, y al mismo tiempo haciendo cosas fuera de lugar, y he conocido a muchas personas que durante el sueo gimen y lloran, algunos en estado de sofocacin, algunos saltan y salen corriendo por la puerta y privados de la razn hasta que despiertan, y tiempo despus estn bien y tan racionales como antes, aunque se hallan plidos y dbiles y esto no ocurre una sola vez, sino frecuentemente. Hipcrates.
Historia.
En 1857, Sir Charles Locock inform del uso exitoso de bromuro de potasio en la epilepsia catamenial. En 1912 se utiliz por primera vez el fenobarbital para tratar la epilepsia. En los siguientes 26 aos se estudiaron 35 anlogos de este medicamento. En 1938 se descubri le fenitona. De 1935 a 1960 se lograron avances en el desarrollo de modelos experimentales. Durante este periodo se desarrollaron 13 nuevos frmacos.
Etiologa
Estado actual.
Durante un tiempo se pens que se podra desarrollar un frmaco para todos los tipos de convulsiones. Tampoco se encontr una especificidad etiolgica. Sin embargo si hay cierta especificidad de acuerdo al tipo de convulsin. Ej. etosuximida y trimetadiona.
Mtodos de evaluacin.
Prueba se supresin del fenilenetetrazol. Prueba de electrochoque mximo (ECM). Proceso de Kindling (episodios repetidos de estimulacin elctrica focal)
Estudios actuales.
Se estn buscando nuevos compuestos que acten a nivel de:
1. Aumento de la transmisin GABA. 2. Disminucin de la transmisin del cido glutamico (excitatoria). 3. Modificacin de conductos inicos.
Farmacologa bsica.
Hasta 1990 se dispona de 16 antiepilpticos de los cuales 13 se pueden clasificar en 5 grupos qumicos muy similares:
Barbitricos. (Fenobarbital) Hidantonas. (Fenitona) Oxazolidinedionas. Succinimidas. (Etosuximida). Acetilureas.
Fenitona.
Fenitona.
Es el anticonvulsivo no sedante ms antiguo. Sali al mercado en 1938. Por decenios se conoci como difenilhidatoina. Un precursor de la fenitona la fosfenitoina es mas soluble y se utiliza por va parenteral. Esta es convertida en el hgado en fenitoina.
Fenitona. Qumica.
Fenitona. Electrofisiologa.
Fenitona. Farmacocintica.
Tipo de cintica. Va de administracin Biodisponibilidad. Orden 0 5.9 mg/kg/da 4 mcg/kg/min Oral, IV. >95%.
t max Vd
Unin a protena Metabolismo. Metabolitos activos. t1/2 Cp Eliminacin renal
Fenitoina. Toxicidad.
Nistagmo. Ataxia. Diplopa. Sedacin. Hiperplasia gingival e hirsutismo. Neuropata perifrica (disminucin de reflejos) Fiebre dermatitis. Teratgeno: Labio y paladar hendido, cardiopata congnita, retraso mental.
Fenitona. Interacciones
Fenitoina Induce metabolismo. Susceptible inhibicin metabolismo. AUMENTO DEL METABOLISMO POR FENITOINA Corticoesteroides, Doxiciclina Metadona Mexiletina Quinidina Teofilina Verapamil.
DISMINUYEN EL METABOLISMO DE LA FENITOINA Amiodarona Cloranfenicol Felbamato Fluoruracilo Fluvoxamina Isoniacida Miconazol Ticlopidina
FARMACOS QUE AUMENTAN EL METABOLISMO DE FENITOINA Rifampicina
Fenitona. Dosis.
Dosis 5 mg/Kg/da cada 8 hrs. EPAMIN:
Capsulas de 100 mg. Suspensin 37.5 mg/5 ml. Dosis de carga 15 mg/kg Pasar en una hora.
Carbamazepina.
Introduccin.
Est relacionada con la imipramina. Es un compuesto tricclico desarrollado originalmente para el tratamiento de la depresin bipolar. Se comercializ inicialmente para el tratamiento de la neuralgia del trigmino pero tambin est probada su utilidad para la epilepsia.
Carbamazepina. Qumica.
Carbamacepina. Farmacocintica.
Tipo de cintica. Va de administracin Biodisponibilidad. t max Vd Unin a protena Metabolismo. Metabolitos activos. Tipo 1 13 ml/min/kg Oral. 75-85%. 4-12 hrs. 0.9-1.4 l/Kg. 75%. Oxidacin 95% Si.
t1/2
Cp Eliminacin renal
15 hrs.
4-8 mcg/ml 1%
Carbamacepina. Metabolismo.
Carbamacepina. Dosis.
Nios 15-25 mg/Kg/da. Adultos 1-2 g al da. Cp teraputicas de 4-8 mcg/ml.
Carbamacepina. Interacciones.
Carbamaze pina. Inductor de enzimas microsomales. Susceptible a inhibicin metablica por CYP3A4 Ciclosporina: Incremento de su metabolismo Cimetidina: Disminucin del metabolismo CZP Claritromicina: Disminucin metabolismo CZP Corticoesteroides: Aumento de metabolismo Danazol. Disminucin metabolismo CZP Diltiazem Disminucin metabolismo CZP Doxiciclina Aumento metabolismo. Eritromicina : Disminucin metabolismo CZP Estrogenos: Aumento de metabolismo. Fluvoxamina: Disminucin metabolismo CZP Haloperidol. Aumento de metabolismo. Isoniazida; Disminucin metabolismo CZP ISRS: Disminucin metabolismo CZP Nafazodona: Disminucin metabolismo CZP Propoxifeno: Disminucin metabolismo CZP Teofilina: Aumento de metabolismo. Verapamil: Disminucin metabolismo CZP
Carbamacepina. Toxicidad.
Diplopia. Ataxia. Somnolencia. Malestar gastrointestinal. Anemia aplsica (ancianos bajo tratamiento de neuralgia del trigmino). Leucopenia. Exantema eritematoso. Lesin heptica
Carbamazepina. Dosis.
Dosis de 10-20 mg/Kg/da cada 8 hrs. TEGRETOL.
Comprimidos de 200-400 mg. Suspensin de 100 mg/5 ml.
Fenobarbital.
Fenobarbital.
Es el ms antiguo de los antiepilpticos. Es uno de los antiepilpticos mas seguros. Desgraciadamente pos efecto sedante importante. Muchos autores consideran a los barbitricos como los frmacos de eleccin para las convulsiones del lactante. Los cuatro derivados de ac. barbitrico clnicamente importantes como antiepilpticos son el fenobarbital, mefobarbital, metabarbital y primidona.
Barbitricos. Qumica.
Fenobarbital. Farmacocintica.
Tipo de cintica. Va de administracin Biodisponibilidad. t max Vd Unin a protena Metabolismo. Metabolitos activos. Orden 1 0.062 ml/min/kg Oral, IV o IM. 95 %. 1-4 hrs. 0.6-1 l/Kg. 50 %. Oxidacin 40-70% + renal No.
t1/2
Cp Eliminacin renal
50-120 hrs.
15-25 mcg/ml 24%
Fenobarbital Interacciones
GRUPO Barbituricos MECANISMO Induccin de enzimas microsomicas. Depresin aditiva del SNC. INTERACCIN Acido valproico: Disminicin del metabolismo del fenobarbital. INCREMENTO DEL METABOLISMO Bloqueadores Ca++ Beta bloqueadores. Ciclosporinas. Corticoesteroides. Doxiciclina. Estrogenos Fenotiazinas Inhibidores de proteasa. Metadona. Quinidina Teofilina Anticoagulantes orales INTERACCION FARMACODINAMICA Depresores del SNC.
Fenobarbital. Dosis.
Dosis 5 mg/Kg/da en dos tomas. ALEPSAL
Comprimidos de 100 mg.
Primidona.
Primidona. Introduccin.
La primidona o 2-desoxifenobarbital, se introdujo al mercado en 1950. Posteriormente se descubri que la primidona se metabolizaba a fenobarbital y feniletilmalonamida. Estos tres compuestos son anticonvulsivos activos.
Primidona. Qumica.
Primidona. Farmacocintica
Tipo de cintica.
Va de administracin Biodisponibilidad. t max Vd
Orden 1
Oral. 100 %. 1-3 hrs. 0.6-1 l/Kg.
0.95 ml/min/kg
Unin a protena
Metabolismo. Metabolitos activos. t1/2 Cp Eliminacin renal
30 %.
Oxidacin 100% Si. 6-8 hrs. 8-12 mcg/ml 42%
Primidona. Toxicidad.
Somnolencia. Ataxia. Incapacidad para concentrarse. Trastornos cognitivos. Nio excitacin anciano confusin. Produce induccin enzimtica de etosuximida, carbamazepina, valproato y lamotrigina.
Primidona. Dosis.
De 10 a 25 mg por Kg por da cada 12 hrs. MYSOLINE
Tabletas de 250 mg. Suspensin 250 mg/5 ml.
cido Valproico
Valproato de sodio.
Va de administracin
Biodisponibilidad. t max Vd Unin a protena Metabolismo heptico
Metabolitos activos.
t1/2 Cp Eliminacin renal
No?.
6-18 hrs. 50-100 mcg/ml 1.8%
Etosuximida.
Etosuximida. Introduccin.
Es una succinimida. Es eficaz contra las convulsiones provocadas por pentilenetetrazol pero no frente a ECM. Su principal indicacin es contra ausencias tpicas y algunas mioclonas.
Etosuximida. Qumica.
Etosuximida -
Ca++
Etosuximida. Farmacocintica.
Tipo de cintica. Va de administracin Biodisponibilidad. t max Vd Unin a protena Metabolismo. Metabolitos activos. t1/2 Cp Eliminacin renal Orden 1 0.19 ml/min/kg Oral. 90 %. 1-4 hrs. 0.7 l/Kg. 5 %. 80% No. 30-60 hrs. 40-80 mcg/ml 25%
Etosuximida. Toxicidad.
Dolor abdominal, nauseas y vmitos. Letargo transitorio. Fatiga. Cefalea. Mareos. Hipo. Euforia. Exantemas cutneos, pancitopenia.
Etosuximida. Interacciones.
Disminucin de la depuracin de etosuximida en presencia de cido valproico. No se ha informado de otras interacciones.
Etosuximida Dosis.
Dosis de 10-20 mg/Kg/da repartido cada 8 hrs. FLUOZOID
Suspensin de 250 mg/5 ml
Vigabatrina.
Vigabatrina. Introduccin.
Las investigaciones actuales buscan frmacos que aumenten la accin del GABA o imiten sus efectos. La vigabatrina (vinil-GABA) es uno de estos medicamentos.
Vigabatrina. Farmacocintica.
Tipo de cintica. Va de administracin Biodisponibilidad. t max Vd Unin a protena Orden 1 Oral. 80 %. 1-2 hrs. 0.8 l/Kg. 0 %.
Metabolismo.
Metabolitos activos. t1/2 Cp
20% Renal
No. 5-8 hrs. 5-10 mcg/ml
Vigabatrina. Toxicidad.
Somnolencia. Agitacin e insomnio. Astenia. Mareo. Ataxia. Depresin. Reduccin de campo visual.
Vigabatrina. Dosis.
Dosis 15-40 mg/Kg/da. SABRIL.
Comprimidos de 500 mg.
Lamotrigina.
Lamotrigina. Introduccin.
La lamotrigina se desarroll cuando algunos investigadores pensaron que los efectos antifolatos de ciertos antiepilpticos (fenitona) podran contribuir a su eficacia. Se desarrollaron varias feniltiacinas, y aunque sus propiedades antifolato fueron dbiles, algunas resultaron activas como anticonvulsivos.
Lamotrigina. Qumica.
Lamotrigina. Farmacocintica.
Tipo de cintica. Va de administracin Biodisponibilidad. t max Vd Unin a protena Metabolismo. Orden 1 0.38 ml/min/kg Oral. 90 %. 1-3 hrs. 1.1 l/Kg. 55%. 90%. Glucuronidacin.
Metabolitos activos.
t1/2 Cp Eliminacin renal
No.
15-60 hrs. 3-10 mcg/ml 10%
Lamotrigina. Dosis.
Adulto iniciar con 25 mg al da una toma por dos semanas. Posteriormente aumentar a 50 mg al da una toma. Aumentar hasta conseguir la dosis optima. Nios 0.3-1 mg/Kg/da. LAMICTAL
Tab dispersables de 5-25-50-100 mg.
Gabapentina
Gabapentina. Introduccin.
La gabapentina es un aminocido, anlogo del GABA efectivo en las convulsiones parciales. Se planeo de manera original como espasmoltico y se encontr que es mas eficaz como antiepilptico.
Gabapentina. Qumica.
A pesar de su relacin estructural con el GABA, ste frmaco parece no actuar sobre receptor GABA. Sin embargo altera el metabolismo del GABA y su recaptura. Su mecanismo de accin es poco conocido y tal vez sea muy diferente al de los antiepilpticos conocidos.
Gabapentina -
Gabapentina. Farmacocintica
Tipo de cintica. Va de administracin Biodisponibilidad. t max Vd Unin a protena Metabolismo. Metabolitos activos. t1/2 Cp Eliminacin renal Ordenl 1 Oral. 35-60 %. 2-3 hrs. 0.7-1 l/Kg. 0%. 0%. Renal No. 5-9 hrs. 5-16 mcg/ml 65% 1.6 ml/min/kg
Gabapentina. Dosis.
Adulto 900-3600 mg al da cada 8 hrs. Nios no establecido. NEURONTIN
Capsulas de 300-400 mg.
Topiramato.
Topiramato.
El topiramato es un monosacarido sustituido que es diferente en estructura a los otros anticonvulsivos.
Topiramato. Farmacocintica.
Tipo de cintica. Va de administracin Biodisponibilidad. t max Vd Unin a protena Metabolismo. Metabolitos activos. t1/2 Cp Orden 1 Oral. 90 %. 1-4 hrs. 0.7 l/Kg. 17%. 20%. Oxidacin. No. 15-30 hrs. 2-5 mcg/ml
Topiramato. Dosis.
Dosis de 5-9 mg/Kg/da dividido en dos tomas. TOPAMAX
Tabletas de 25-100 mg. Capsulas de 15-25 mg.
Tiagabina.
Tiagabina. Introduccin.
La tiagabina es un derivado del cido nipectico y se dise de manera planeada como un inhibidor de la captura de GABA.
Tiagabina -
Tiagabina. Farmacocintica.
Tipo de cintica. Va de administracin Biodisponibilidad. t max Vd Unin a protena Metabolismo. Metabolitos activos. t1/2 Cp Eliminacin renal Tipo 1 2 ml/min/kg Oral. 90 %. 1-2 hrs. 1.4 l/Kg. 96%. 95%. Oxidacin. No. 2-8 hrs. 5-70 mcg/ml 2%
Tiagabina. Dosis.
Adulto 16-50 mg/Kg/da divididos en cuatro tomas.