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Anti-IgE

Malattie
Allergiche
Le Malattie Allergiche
IgE-mediate
•Le Malattie Allergiche sono
determinate da una risposta
immunologica inappropriata IgE-
mediata nei confronti di sostanze
normalmente innocue
•Gli agenti eziologici delle
malattie allergiche sono
proteine dette allergeni
•Gli allergeni più comuni sono i
Saliva e forfora di mammiferi Polline di alberi, fiori e erbe
(cani, gatti, conigli, cavalli) (Graminacee, Parietaria, Artemisia)

Acari della
polvere

Cibi (noccioline, latte e grano) Prodotti chimici industriali


•Le Malattie allergiche si
sviluppano dopo ripetuti contatti
con l’allergene
•Il termine “atopico” si riferisce
ad una possibile componente
genetica alla base dell’nsorgenza
della malattia
•Le malattie allergiche più
frequenti comprendono asma,
rinite e congiuntivite allergica e
•Gli allergeni possono essere
introdotti nell’organismo
attraverso le vie respiratorie, le
mucose gastrointestinali o
congiuntivali
•Possono venire a contatto con la
cute attraverso le puntura di un
insetto
•Possono derivare da una
How Allergen Induce and Mantain Allergy:
Sensitization and Memory

Allergen
B-cell epitope Allergen

IgE
Dendritic IgM
Cell Class B cell
B cell switching

MHC IL- 4 IgE


T-cell epitope IL-13
TCR
Naive Activation
TH2 TH2
T cell
Differentiation
TH2 TH2

Memory T cells
I recettori per le IgE ad alta e bassa affinità,
fattori-chiave nelle patologie su base
allergica
FcεRI FcεRII
α (CD23)

FcεRI FcεRII

γ γ
Fc ε Receptors
Esistono due recettori per le IgE

FcεR I (recettore ad alta affinità)


presente sui Basofili e sui Mastociti e
sulle APCs

FcεR II (CD23) (recettore a bassa affinità)


presente sui Linfociti B, eosinofili,
macrofagi alveolari
Legame delle IgE al recettore Fcε
RI
Sito di legame per l’allergene

VH Le IgE si legano alla


VL
catena α, mentre le
Fab catene β e γ sono
Cε1 CL IgE coinvolte nella
trasduzione del segnale
Cε2
Fc
Cε3 Cε 4
FcεRI α2 α1
Esterno

Membrana cellulare
Interno
α β γ γ
Holgate S. QJM 1998
Meccanismi di Attivazione delle
A Antigen
IgE
B Anti-IgE

IgE IgE

FcεRI FcεRI

D
IgG Anti-
C Anti-FcεRIα IgE Anti-IgG
IgE

FcεRI FcεRI
MECCANISMI INTRACELLULARI DI
ATTIVAZIONE
•Attivazione di un tirosyn-kinases pathway

•Attivazione della PLC ( canali Ca++ / Cai / della fluidità


della membrana)

•Attivazione metaboliti AA (assemblaggio microtubuli/


movimento cellulare)

•Fusione dei granuli citoplasmatici e rilascio dei


mediatori)
Ruolo delle IgE nell’infiammazione
Allergeni
IgE
FcεRI

Mediator release
Histamine
Leukotrienes Phisiological effects
Prostaglandins
Citokines

Early Response Late Response


Bronchospasm Airway inflammation
Edema Airflow obstruction
Airflow obstruction Airway hyperresponsiveness
Overview of the Role of IgE in
inflammation
Mast Cell
Plasma Second
Cell Allergen
B Cell Exposure

IgE
IgE Cross-
Cytokines linked by
IL-4, IL-13 Allergen

Asthma
T Cell Symptoms &
Antigen-
Presenting
Exacerbation
Cell
Histamine Mast Cell
Leukotriene Degranulation
First Prostaglandins
Allergen Cytokines
Exposure
Brownell J, Casale TB. Immonol Allergy Clin N Am 2004;24:551-8.
Rilascio spontaneo :
Istamina
Proteasi PRURITO
(subcutaneo)
TNF-α
Eparina

Broncocostriz
Rilascio alcuni mins : Attivazione Metaboliti
ione
Acido Arachidonico
Wheezing

Rilascio dopo 1 ora : IL-4 Mucoproduzione


IL-13
Chemiotassi degli
IL-5 Eosinofili
TNF-α Espressione
molecole di
Infiammazione e rimodellamento
delle vie aeree
Eosinofili
Cellule epiteliali

Mast cells Airway

Rimodellamento

Fibre nervose sensoriali


(Fibre C-type)
PREMESSA

Le malattie allergiche e la gravità di tali


manifestazioni è correlata ai livelli di IgE
sieriche. Pertanto il principale bersaglio
farmacologico è rappresentato dalle IgE.
Grazie alle nuove tecnologie è stato possibile
costruire un anticorpo/farmaco biologico diretto
contro le IgE (anti-IgE).
OMALIZUMAB
mouse

antige milza Siero


ne Convenzionale

fusione
IBRIDOMA
Cellule
tumora
li

Siero Monoclonal
Anticorpi
Pr epara zione dell’a nti- IgE (I)
•I topi erano immunizzati con IgE umane
•Fusione di linfociti B murini con cellule immortali derivanti da
mieloma (ibridoma)
•Ottenimento di una linea immortale che secerne IgE
composte al 50% dalla componente murine ed al 50 % dalla
componente umana
•Creazione di un primo Ab (MAE11)
•Rimozione del 45 % della IgG murina e splicing nella
corrispondente porzione IgG umana
•Formazione di un Ab (Xolair,rhuMab-E25) al 95% umanizzato
( i residui delle catene leggere specifici per il legame alle IgE
sono aggiunti ad una IgG1 umana)
•Il 5% CDR murini è necessario per il mantenimento della
stabilità del legame dell’Ab alle IgE
Omalizumab : Anticorpo
monoclonale umanizzato anti-IgE
5% residui murini

MAb murino Xolair® IgG


umanizzata
Pr epara zione dell’a nti- IgE (II)

•Un’altra chimera derivante dalla fusione mouse/human (Mab


CGP 51901) è formata dalle catene pesanti e leggere delle
regioni variabili di origine murina e dalle catene leggere e
pesanti delle regioni costanti umane degli isotipi κ e λ.

•E’ anch’esso in grado di legarsi alla regione CH3 delle IgE

•E’ in grado di ridurre il potenziale immunogenico nell’uomo


poiché il 90% della reattività all’Ab è diretta verso la regione
costante
Xolair Molecular Structure
Murine CDRs
(< 5% of molecule)
• Humanized mAb against IgE
• Binds circulating IgE regardless of
specificity
• Forms small, biologically inert
Xolair:IgE complexes
• Not interfere with cell-mediated, or IgG1 kappa
Human
immunization responses framework
• Does not activate complement (> 95% of molecule)
• Prevents IgE binding to high- and
low-affinity receptors
Fcε RI
Receptor
Binding Site

mAb=monoclonal antibody; IgE=immunoglobulin E; CDR=complementarity-determining region;


Ig1=immunoglobulin G1.
Boushey HA. J Allergy Clin Immunol. 2001;108:S77-S83.
Principali Caratteristiche
dell’OMALIZUMAB
•Downregola i recettori l’FcεRI sui basofili

•Blocca le degranulazione mastocitaria


conseguente a sensibilizzazione passiva in vitro
o la stimolazione con allergene in vivo

•Riduce l’eosinofilia polmonare conseguente


all’attivazione allergenica riducendo la sintesi
ed il rilascio di IL-5 dalle cellule Th2
Il punto di attacco ideale di un anti-
IgE specifico
IgE

Cε3
omalizumab

FCεRI
Principali Caratteristiche
dell’OMALIZUMAB
• Riconosce e lega le IgE sieriche nella regione
CH3 ma non le IgG o le IgA

•Inibisce il legame fra le IgE e l’FcεRI

•Non lega le IgE associate all’FcεRI, RII dei


mastociti e dei basofili e linfociti B
(meccanismo non anafilattico)

•Non è allergene specifico (si lega a tutte le IgE)


La reazione allergica è interrotta
da Omalizumab
Complessi
Omalizumab:IgE libere

IgE
FcεRI

Omalizumab Mastocita
Cellula B
Dall’IgE all’anti-IgE: riduzione eosinofili,
IgE, IL4
Basale Post-trattamento
Eosinofili

IgE

Recettore per IgE


ad alta affinità

IL4

colorazione immunoistochimica sottomucosa bronchiale (tot n=14), prima e dopo 16 sett di


trattamento Djukanovic et al Am J Respir Crit Care Med, 2004
Xolair Reduces Free IgE Within 7
Days
99% Reduction in Free IgE by Day 7
1000
Free IgE (ng/mL)

100

10

1
Pre Day 7 Day 70 Day 196

Beck LA, et al. J Allergy Clin Immunol. 2004;114:527-30.


N
H
2

-S-
Omalizumab
S-
-S
-S
N
-S
-
-S-S- H Milgrom et al. N. Engl. J. Med. 341 : 1966, 1999
-S 2
-
Kuehr et al. J. Allergy Clin. Immunol. 109 : 274,
CO
O 2002
H

Anti-a
IgE Total
IgE

Free
IgE
Effetti Immunologici dell’OMALIZUMAB

•Formazione di immunocomplessi (anti-IgE/IgEsieriche) di


1000 kDa non precipitanti e non attivanti il complemento

•Conseguente eliminazione urinaria degli immunocomplessi

•Riduzione delle concentrazione sieriche di IgE in maniera


dose dipendente
Xolair Forms a Complex With
IgE
Xolair
(≈ 150 kD)

IgE (≈ 190 kD)

Trimers Hexamer
(≈ 490 kD-530 kD) (≈ 1000 kD)

• Xolair:IgE complexes are either trimers or hexamers


• Complexes are small and biologically inert
• Clearence occurs in the RES via typical IgG pathway
FARMACODINAMICA, SICUREZZA
TOLLERABILITA’
Studi condotti in adulti con e senza malattie allergiche
hanno dimostrato che che l’anti IgE è sicuro e ben
tollerato

Diminuisce la concentrazione sierica di IgE entro 5’ dalla


somministarzione endovenosa e dopo 24 ore da quella
sottocutanea

La diminuzione dura dalle 4-6 settimane

Altri studi in fase II hanno dimostrato che non vi è alcuna


differenza farmacodinamica nelle due vie di
somministrazione
Nuovi approcci Terapeutici delle
MALATTIE ALLERGICHE
(Confronto con le terapie convenzionali)

•Omalizumab/anti-istaminici: cura delle basi


fisiopatologiche della malattia/cura dei sintomi

•Omalizumab/Immunoterapiaspecifica: rivolto verso gli


effetti di tutti gli allergeni coinvolti/legata ad uno o pochi
allergeni, all’età del paziente, rinite

•Omalizumab/Cortisoni inalatori:blocco del cross-linking e


del rilascio di mediatori dalle cellule attivate/efficaci ma
causa di molti effetti collaterali (soprattutto nei pz
pediatrici)
Obiettivi del Trattamento
nell’Asma
• Ottenere il controllo dei sintomi
• Prevenire le riacutizzazioni
• Mantenere la funzione respiratoria il più
possibile vicino alla norma
• Evitare i possibili effetti indesiderati
della terapia antiasmatica
• Prevenire l’evoluzione dell’ asma in
ostruzione irreversibile del flusso aereo
• Prevenire la mortalità per asma
STUDI CLINICI nell’ASMA
Due studi FASE I / II sulla inibizione della fase
precoce e tardiva della risposta allergica dopo
somministrazione e.v. dell’anti-IgE

Studio di FASE II sul punteggio sintomatologico


dell’asma in pz. affetti da asma severo e
moderato dopo somministrazione e.v. dell’anti-IgE

Tre studi di FASE III sulle riacerbazioni asmatiche


in pz. Adulti e pediatrici affetti da asma moderato
e grave
RINITE ALLERGICA

DEFINIZIONE DELL’ ALLERGIC RHINITIS AND


ITS IMPACT ON ASTHMA (A.R.I.A.)

La rinite allergica viene definita come un disturbo


sintomatico del naso, sostenuto da una
infiammazione IgE-mediata della mucosa nasale,
che fa seguito ad esposizione ad allergene
RINITE ALLERGICA
Classificazione: durata dei sintomi

INTERMITTENTE (stagionale, acuta, occasionale)


Sintomi occasionali
< 4 gg/settimana o
≤ 4 settimane

PERSISTENTE (perenne, cronica)


Sintomi cronici
> 4 gg/settimana e
> 4 settimane
STUDI CLINICI nella RINITE
ALLERGICA
Studo di FASE II nel trattamento della rinite
stagionale ad Artemisia in pz. adulti per la
valutazione della migliore somministrazione (e.v.
o s.c.)

Studo di FASE III sulla valutazione del punteggio


sintomatologico nel trattamento della rinite
stagionale ad Betulla in pz. adulti dopo
somministrazione s.c.

Studo di FASE III sulla valutazione del della


terapia combinata ITS-anti-IgE nel trattamento
della rinite stagionale moderata-grave a Betulla e
Graminacee in pz. adulti dopo somministrazione
SOMMARIO
•Asma e Rinite rappresentano
patologie molto più complesse

•Le malattie allergiche


risultano infatti multifattoriali
e poliedriche
Antistaminici
Allontanamento Antileucotrieni
dell’allergene
Istamina Sintomi
Mast cell Leucotrieni
Prostaglandine • Prurito, starnuti
Bradichinina, PAF • Rinorrea
• Congestione nasale
• Ostruzione nasale

Anti-IgE IgE

Allergene
B cell

IL-4

Steroidi VCAM-1
Sintomi

Immunoterapia IL-3, 5 • Ostruzione nasale


T cell Eosinofili • Iposmia
• Iperreattività nasale
GM-CSF
Nuove strategie terapeutiche

 Dirette contro le citochine Th2 (IL4, IL5)

 Dirette contro i fattori chemotattici associati


alle cellule Th2

 Blocco delle molecole di adesione

 Nuovi steroidi inalatori


NUOVE STRATEGIE TERAPEUTICHE

• Anticorpi monoclonali anti-citochine


Ab anti-IL4 (Pascolizumab)
Ab anti-IL5 (Mepolizumab, Reslizumab)

• Antagonista recettoriale di CCL5


Met-RANTES

• Blocco delle molecole di adesione


Ab anti-VLA-4

• Nuovi steroidi di sintesi


Ciclosenide (pro-farmaco attivato a livello del tessuto
bronchiale; attività anti-flogistica
paragonabile a quella della budesonide)
Terapeutic Cellular
effects effects
Eosinophilic Blood
inflamamtio eosinophils
n

Anti IL-5

AHR
Prevents
eosinophil
recruitment
Terapeutic Cellular
effects effects
Improves asthma Inhibits Th2
symptom cell activation
score/FEV1

Anti IL-4

AHR
Inhibits
IgE
synthesis