REGULAO DA GLICEMIA E A

INSULINA
Fisiologia e Clnica
Destinos da Glicose
Glicose
Outras funes especficas:
-Sintese de aminocidos
-Sntese de c. glicurnico
-Sntese de ribose
Armazenamento
de energia
Produo
de energia
Nveis Glicmicos
NVEIS
GLICMICOS
(mg/dL)
CONDIO
70
100
60
126
HIPOGLICEMIA
VALORES LIMITROFES
NORMAL
VALORES LIMITROFES
HIPERGLICEMIA
Regulao Glicemia Ps-Prandial
E Estratgias metablicas usadas na reduo da glicemia ps-
prandial (reduzir a glicemia):
Aumento da captao de glicose pelo fgado, msculo
esqueltico e adipcitos;
Armazenamento da glicose na forma de glicognio
(muscular e heptico) e lipdios (TG);
Inibio da produo de glicose endgena (inibio da
gliconeognese).
Captao e Armazenamento de Glicose
Mecanismos de Transporte da Glicose
A glicose se difunde
do meio mais
concentrado para o
menos concentrado.
Transportadores de Glicose GLUT

Tipo de GLUT Distribuio Caractersticas

GLUT-1 ampla expresso Transportador
(crebro, eritrcito e constitutivo
clulas endoteliais)

GLUT-2 rim, epitlio, fgado, Baixa afinidade por
cl. pncreas glicose

GLUT-3 Neurnios e placenta Alta afinidade por glic.

GLUT-4 Msc. esqueltico e No constitutivo
cardaco e adipcitos Insulino-dependente

GLUT-5 intestino, adipcitos Transporta frutose
rim, msculo, esperma + + afinidade por glic.
GLUT2 e GLUT4
Insulina e GLUT4
Regulao da Glicemia no Jejum
Jejum
Jejum
curto
Jejum
prolongado
Glicognio
heptico
Gliconeognese Gliconeognese
Regulao da Glicemia pelo Fgado
Caractersticas do Glicognio
Glicognio:
E Formado por glicose
E Armazenado no fgado e no
msculo
E Usado como fonte energtica
(msculo) e para regular
glicemia (heptico)
E Apresenta estrutura linear e
ramificada
E Seu metabolismo regulado
por hormnios (insulina,
glucagon e adrenalina)
Gliconeognese
Caractersticas:
-Ativada por glucagon
-Inibida por insulina
-Usa aminocidos,
lactato e piruvato
Aes Fisiolgicas da Insulina
+Aumenta a captao de glicose pelas clulas, tornando os
tecidos mais permeveis (aumenta mobilizao de GLUT 4)
+Aumenta a atividade da glicoquinase, estimulando a
gliclise.
+Ativa glicognio sintase e, consequentemente, a glicognese.
+Diminui a atividade da glicose-6-fosfatase e de formao de
glicose (inibe gliconeognese).
+Inibe o catabolismo de lipdios e ativa sua sntese.
+Possui ao anablica sobre o metabolismo de protenas.
+Inibe gliconeognese.
Aes Fisiolgicas do Glucagon
Atividade glicogenoltica
+Aumenta a atividade da adenilato ciclase (aumenta AMPc);
+Converte fosforilase b (inativa) em fosforilase a (ativa);
+Ativa glicogenlise (quebra do glicognio).

Estimula a gliconeognese
+Aumenta a converso de piruvato em fosfoenolpiruvato,
passando por oxaloacetato (ativa gliconeognese).
+Inibe a formao de frutose-2,6-bifosfato, inibindo a via
glicoltica e estimulando a gliconeognese.
+Estimula a lipase heptica, a degradao de lipdios e a
formao de glicerol.
Pncreas e Insulina
Processamento da Insulina
Mecanismo de Secreo da Insulina
mais glicose
mais ATP
inibe transporte
de K
+

despolariza
Secreta
insulina
Condies Para a Secreo de Insulina
Glicemia acima de 5 mmol/L
+Km GLUT2: 5 mmol/L
+Km glicoquinase: 5,5 mmol/L
Potencial de membrana deve ser
maior do que -40 mV para
permitir abertura dos canais de
Ca
2+

Secreo de Insulina por Aminocidos
Os aminocidos Ala, Gly e Arg
causam despolarizao da
clula beta por:
+ Ala e Gly so co-
transportados com Na
+

+ Arg apresenta carga + em
pH fisiolgico.
DIABETES MELLITUS
Tipos de Diabetes
E Diabetes tipo 1 (no usar o termo insulino-dependente)
E Diabetes tipo 2 (no usar o termo no-insulino-
dependente)
E Diabetes mellitus gestacional (intolerncia glicose na
gravidez)
E Outros tipos especficos
Tipos Especficos de Diabetes
E Defeitos genticos nas clulas (secreo deficiente de
insulina, sem defeito na ao)
E Defeitos genticos na ao da insulina (mutaes no
receptor de insulina)
E Doenas do pncreas excrino (doenas que danificam o
pncreas pancreatite, trauma, pancreatectomia)
E Endocrinopatias (produo elevada de hormnios que
antagonizam o efeito da insulina GH, cortisol, glucagon)
E Diabetes induzida por frmacos (no causam diabetes, mas
podem precipitar diabetes em indivduos com resistncia
insulina Tiazidas; destroem as clulas - pentamidina)
E Infeces (viroses associadas com destruio das clulas -
adenovrus, citomegalovrus)

Complicaes Agudas e Crnicas do DM
E Complicaes agudas:
- cetoacidose (caracterstico do tipo 1)
- sndrome hiperosmolar no-cettica (caracterstico do tipo 2)
E Complicaes crnicas:
- retinopatia (perda de viso)
- nefropatia (falncia renal)
- neuropatia perifrica (riscos de lcera nos ps, amputao)
- neuropatia autnoma (causa sintomas gastrointestinais,
geniturinrios e cardiovascular)

DIABETES MELLITUS TIPO 1
Caractersticas Gerais do DM1
E Doena auto-imune em 90% dos casos em 10% idioptica
E Frequentemente est associada a cetoacidose (formao
aumentada de corpos cetnicos)
E Ocorre predominantemente em jovens maior incidncia entre
10 14 anos
E Doena catablica ausncia de insulina e glucagon elevado
ESintomas: poliria, polifagia e polidipsia.
E Insulina exgena necessria para:
- Reduzir nveis de glicose e glucagon
- Reverter estado catablico
- Evitar cetoacidose
Complicaes do DM1
Aspectos Genticos do DM1
Principal gene associado predisposio o MHC no
cromossomo 6
+
Codifica molculas do sistema imunolgico com funo de
reconhecimento

Polimorfismos na regio do gene da insulina, localizado no
cromossomo 11 p15.5
+
Repeties em tandem (classe I)

Caractersiticas dos HLAs
E HLA um padro de protenas na superfcie celular que identifica
as clulas como prpria ou no prprias.
E Os HLAs podem ser separados em classe I (HLA-A, B e C) e classe
II (HLA-DR, DP e DQ).
E HLA ou MHC I: est presente na superfcie de clulas nucleadas,
associado com a beta-2 microglobulina; previne a atividade de
clulas T citotxicas e apresenta antgenos gerados no seu citosol
para as clulas T CD8
+
.
E HLA ou MHC II: presena restrita a clulas do sistema imunolgico
(macrfagos, clulas B e dendrticas); apresenta antgenos
extracelulares (bactrias) para clulas T CD4
+
.
Aspectos Imunolgicos do DM1
E DM1 causada por processos auto-imunes principais auto
antgenos: enzima cido glutmico descaboxilase (GAD),
insulina
E As clulas das ilhotas de Langerhans apresentam um infiltrado
inflamatrio crnico - isnsulitis
E A agresso s clulas pancreticas pode ser desencadeada por:
- Sistema Fas-ligante T CD4+ e T CD8+ expressam protena Fas
ligante e liberam citocinas, levando a apoptose
- Por meio de Porfirinas e Granzinas T CD8+ liberam Porfirinas
(formam poros nas clulas ) e Granzinas (induzem apoptose)
- Por meio da toxicidade dos macrfagos interferon dos T
CD4+ e T CD8+ torna os macrfagos txicos (liberao de
citocinas e radicais livres)
Fatores desencadeadores:
E Vrus (rubola, caxumba, coxsackievirus B)
E Produtos qumicos
E Leite de vaca
Hipteses:
E Causam infeces que destroem as clulas pancreticas
E Apresentam epitopos antignicos semelhantes aos anti-
antgenos da clula pancretica (GAD e insulina)
mimetismo molecular
Aspectos Ambientais Desencadeadores do DM1
Mimetismo Molecular
E Caractersticas do antgeno:
- Possui eptopos antignicos semelhantes aos auto-antgenos
da clula pancretica (GAD e insulina)
- Induzem resposta imune quando apresentados s clulas T
- Ocorre reao cruzada com estruturas da clula
pancretica
DIABETES MELLITUS TIPO 2
Caractersticas Gerais do DM2
E Muito comum em pessoas com mais de 40 anos
E Apresenta componente gentico importante
E A auto-imunidade no demonstrvel
E freqente sua associao com a obesidade e hiperlipidemia,
aterosclerose e hipertenso arterial
E Dificilmente apresenta cetoacidose coma hiperosmolar no
cettico mais freqente
E Dispes de insulina para contrapor o efeito do glucagon
E Aps a evoluo do quadro:
- A secreo da clula beta diminui
- Pode haver hipoinsulinemia absoluta ou relativa
- Pode haver necessidade posterior de tratamento insulnico
Provveis Etiopatologias do DM2
E Resistncia insulnica

E Pequenos defeitos na
primeira fase de secreo
insulnica das clulas beta-
pancreticas

E Estado paradoxal de
hiperinsulinemia e
hiperglicemia
Mecanismo de Ao da Insulina
Mecanismo de Ao da Insulina
E Ligao da insulina na subunidade do receptor Modificao
na subunidade Exposio da regio de ligao ao ATP
auto-fosforilao das subunidades (ativao)
E O receptor de insulina ativado fosforiala IRS-1 (intracelular)
E IRS-1 ativa vrias cascatas de sinalizao intracelular:
- PI3K translocao do GLUT4
- GRB2 SOS RAS GAP MAP-K expresso de protenas
envolvidas nas funes metablicas da insulina
E As respostas celulares da insulina envolvem vrias protenas
intracelulares

Mecanismos de Resistncia Insulina
E Qualquer mutao que afete uma das protenas intracelulares
envolvidas no mecanismo de ao da insulina
E Reduo na atividade tirosina-quinase do receptor
E Reduo do transporte de glicose estimulado pela insulina
E Alteraes (inibio) em PPAR est envolvido na regulao
de genes da adipognese e outros da ao da insulina
E Influncia de cidos graxos (lipotoxicidade) afetam a ao da
insulina nos tecidos-alvo
Defeitos Genticos da Clula
E Mutaes em genes que codificam:
- A enzima glicoltica glicoquinase (MODY 2)
- Cinco fatores de transcrio que regulam a expresso de
insulina:
HNF-4- (MODY-1)
HNF-1- (MODY-3)
HNF-1- (MODY-5)
IPF-1 (MODY-4)
Neuro-D1 (MODY-6)



Tipos de Hipoglicemiantes Orais
E Sensibilizadores da ao da insulina
(metformina e tiazolidinedionas)
E Inibidores da -glicosidase (acarbose)
E Secretagogos (sulfonilurias, repaglinidina,
nateglinidina)
E Drogas anti-obesidade



Mecanismo de Ao dos Hipoglicemiantes
E Metformina
Fgado: melhora ao da insulina inibe gliconeognese
Msculo: aumenta captao de glicose e estimula
glicognese
Adipcito: inibe a liplise

E Tiazolidinedionas (rosiglitasona e pioglitazona)
Aumenta a sensibilidade do fgado, msculos esquelticos
e adipcitos insulina



Mecanismo de Ao dos Hipoglicemiantes
E Acarbose, miglitol e voglibose
Inibidores competitivos da alfa-glicosidase; inibem a
digesto de carboidratos e, consequentemente, sua
absoro

E Sulfonilurias (clorpropamida, glibenclamida)
Inibidores do canal de K
+
na clula beta-pancretica


DIABETES GESTACIONAL
Conceitos Bsicos do DMG
E definida como uma intolerncia glicose que surge na
gravidez
E Geralmente ocorre entre a 24-28 semana
E Existe uma associao do DMG com elevada incidncia de
mortalidade neonatal
E A hiperglicemia materna leva o feto a secretar mais insulina,
resultando em macrossomia
E As complicaes crnicas incluem elevado grau de cesarianas
e hipertenso crnica
E Aps o parto, a me retorna glicemia normal
E Existe uma grande probabilidade de retorno ao diabetes
mellitus depois de alguns anos
E A gestao diabetognica por natureza
E resistncia insulina, associada ao aumento de hormnios
diabetognicos (estrognio, prolactina, hormnio lactognico
placentrio e somatomamotrofina carinica)
E No diagnstico, a paciente:
- No pode estar em jejum e ser submetida a uma carga
oral de 50 g de glicose
- Uma hora depois, se a glicemia estiver acima de 140
mg/dL, a paciente deve ser encaminhada para o TTOG
(ingerir 75g de glicose e medir a glicemia aps 3 horas)
Conceitos Bsicos do DMG
Fatores de Risco Para o DMG
E Histria familiar de diabetes mellitus
E Obesidade
E Idade avanada da gestante
E Problemas com morte neonatal e macrossomia em partos
anteriores
AVALIAES LABORATORIAIS
DO DIABETES MELLITUS
Categoria Jejum TTGO Casual
Normal < 100 < 140

Tolerncia diminuda 100-125 140-200

Diabetes Mellitus 126 200 200
(com sintomas)

Diabetes gestacional 85 (ponto 140
de corte-fazer
TTGO)

Diagnstico do Diabetes Mellitus
Determinao da Glicemia de Jejum
E Valores de referncia para glicemia de jejum (8 horas):
- 70 - 99 mg/dL = normal
- Entre 100 e 125 mg/dL = duvidoso (pr-diabtico)
- 126 mg/dL = diabtico
- Com o avanar da idade os VR aumentam
E O diagnstico de diabetes confirmado quando ocorrer
duas glicemias de jejum acima de 126 mg/dL em ocasies
diferentes
Teste de Tolerncia Oral Glicose
E Para indivduos com glicemia de jejum entre 100 e 126
mg/dL
E TTOG tambm indicado para pacientes com nefropatia,
retinopatia e neuropatia no explicadas e com glicemia
normal
E Cuidados prvios para realizao da TTOG:
- Interrupo de medicamentos que alteram a glicemia
(diurticos, anticoncepcionais, glicocorticides, fenitona)
- Atividade fsica e dieta normal trs dias antes do teste
- Ausncia de doena aguda

E Pr-requisitos para realizao do TTOG:
- Jejum de 8 a 10 horas
- Retirar uma alquota de sangue em jejum para avaliar a
glicemia
- Ingere uma soluo de 75 g de glicose dissolvidos em 300
mL de gua
- Duas horas depois, retirar outra alquota de sangue em
para avaliar a glicemia
- O tempo de duas horas o mais significativo para
determinar se o indivduo ou no diabtico

Teste de Tolerncia Oral Glicose
Interpretao de Valores do TTOG
E No jejum: idem glicemia em jejum
E Duas horas aps sobrecarga de glicose:
- Abaixo de 140 mg/mL = normal
- Entre 140 e 200 mg/dL = intolerncia a glicose
- Acima de 200 mg/dL = Diabetes mellitus
Dosagem de Glicose
POD
Hexoquinase (HK)
Glicose + ATP Glicose-6-fosfato + ADP


Glicose-6-fosfato + NAD 6-fosfogliconato + NADH
Glicose + O
2
+ H
2
O cido Glicnico + H
2
O
2


2 H
2
O
2
+ Aminoantipirina 4-Antipirilquinonimina + 4H
2
O
HK
G-6-PDH
GOD
Glicose oxidase (GOD)
Classificao do Tipo de Diabetes Mellitus
E Medida de auto-anticorpos
Anticorpos anti-ilhotas (ICA), anti-insulina (IAA) e anti-cido
glitmico desidrogenase (anti-GAD) e anti-insulinoma (IA2)
E Avaliao da reserva pancretica de insulina: se persistirem as
dvidas quanto ao tipo em indivduos com auto-anticorpos
presentes.
Medidas do peptdeo C
- Tipo 1: abaixo dos VR (<0,9 ng/mL no basal e <1,8 ng/mL aps
estmulo com 1 mg de glucagon )
- Tipo 2: acima dos VR (>0,9 ng/mL no basal e >1,8 ng/mL aps
estmulo com 1 mg de glucagon)
Classificao do Tipo de Diabetes Mellitus
Medida de insulina aps estmulo endovenoso
- Avalia a primeira fase da secreo da insulina
- Pr-tratamento: ingesto de pelo menos 150 g de glicose nos 3
dias que antecedem o teste e jejum de 10-16h
- Infuso de 0,5 g de glicose/Kg (mximo de 35g) em salina, em 3
minutos
- Colheita de amostras de sangue 10 e 5 minutos antes da infuso, 1
e 3 minutos aps a infuso
- Somados os valores de insulina aps a infuso, o resultado deve
ser maior do que 48 U/mL. Valores menores sugerem
insuficincia das clulas beta-pancreticas
Controle Glicmico do Diabetes Mellitus
OHemoglobina glicada
OFrutosamina
OAvaliao da glicemia
OMedida da glicose na urina
OMedida de corpos cetnicos na urina
E A glicao uma adio no-
enzimtica de um resduo de acar a
grupos amino de protena
E Fornece um ndice retrospectivo dos
valores integrados de glicose plasmtica
por um longo perodo de tempo
E til no monitoramento a longo prazo
de indivduos com diabetes mellitus
E Os valores de HbA1c no esto sujeitos a
flutuaes dirias nem a interferncias
da dieta ou exerccio fsico
Hemoglobina Glicada
Interferncia nos Resultados de HbA1c
E Nveis falsamente baixos:
- Paciente com anemia hemoltica ou hemorragia recente
- Certas hemoglobinopatias HbS, HbC

E Nveis falsamente elevados:
- Presena de Hb carbamilada (ligado com uria) ou
acetilada (altas dose de aspirina)
- Presena de HbF
E Medida de protenas plasmticas glicadas, principalmente albumina
E Reflete o controle glicmico de 1 2 semanas anteriores (T
1/2
da
albumina 14-21 dias)
E No tem papel preditivo para complicaes diabticas
E Indicada para pacientes portadores de hemoglobinopatias, nos quais
no possvel determinar HbA
1C

E Os valores podem variar em funo de mudanas na sntese de
protenas plasmticas (doena heptica ou sistmica aguda)
Frutosamina