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DISLIPEMIAS

EN

DIABETES
Lipoproteínas
• Complejos macromoleculares encargados del
transporte de lípidos.

• Particulas esféricas con lípidos hidrofóbicos en el


centro (colesterol esterificado y triglicéridos),
rodeados por capa externa de lípidos polares
(colesterol libre y fosfolípidos)

• Proteínas específicas en la superficie (apoproteínas)


Clasificación de lipoproteínas
• Quilomicrones
• VLDL (lipoproteínas de muy baja densidad)
• IDL (lipoproteínas de densidad intermedia)
• LDL (lipoproteínas de baja densidad)
• HDL (lipoproteínas de alta densidad)

De acuerdo al contenido de apoproteínas:


• LpB  LpA-I
• LpB:E  LpA-I:A-II
• LpB:CIII
Metabolismo de
lipoproteínas
• Lípidos exógenos: forman QM con apo B-48, apo
AI y apo CII. Sist. linfático→ plasma → hidrolisis
de TG por LPL (activadas por apo CII)→
remanentes de QM →hígado

• Lípidos endógenos: en hígado forman VLDL con


apo B-100, apo CII y apoE. Hidrólisis intravascular
por LPL→ remanentes de VLDL (IDL) →
captación hepática →formación de LDL por
acción de lipasa hepática.
• Formación de LDL: la LPL y la LH hidrolizan IDL a LDL
→ pérdida de TG y apoproteinas, excepto apo B-100.
Metabolismo de LDL
• Apo B-100: específica para unión a R y
captación celular → degradación lisosomal →
colesterol libre en citosol → down-regulation
de R de LDL.

• Falla en R de LDL: acumulación de LDL en


plasma → oxidación de LDL → unión a R
scavenger de macrófagos → activación de
proceso de aterosclerosis.
Metabolismo de Lipoproteínas

Hígado R gónadas
B48 R
col
QM R TG R suprarrenal
B100
AI CII B100
R mbs cel
intestino LDL
VLDL
E
CII E LPL oxidasa
LH
IDL
bilis
colesterol
LDLox
sales biliares
Vía Endógena del Metabolismo de Lipoproteínas

Hígado Acidos biliares


TG, CT
B-100, PL LPL
HTGL
B100 B100 RE
Remanentes
VLDL LDL
E CII E
IDL
CII Hígado
RB100
AGL B100
Adipocitos
músculo TG
y pulmón AposCE
PTEC
PL Apos
PL Mecanismos
CL independientes
Tejidos del receptor
HDL L-CAT periféricos
AI CE
Metabolismo de las HDL

HDL naciente HDL2

AII AIV L-CAT


AI
HDL Hígado
CE
L-CAT
PL Apos CL
CL CE PL PTEC
TG Ac. biliares
Tejidos
periféricos
Circulación
Lipoproteínas
Entero-hepática
ricas en
triglicéridos
HDL y Transporte Reverso del Colesterol
Bile
A-I
A-I
C CE
CE LCAT C
L CE CL
L ABC1
SR-BI Naciente
Maduro HDL Macrófago
Liver
HDL

ABC1 = ATP-binding cassette protein 1; A-I = apolipoprotein A-I; CE = cholesteryl


ester; FC = free cholesterol; LCAT = lecithin:cholesterol acyltransferase; SR-BI =
scavenger receptor class BI
• HDL Metabolism and Reverse Cholesterol Transport
• Cholesterol that is synthesized or deposited in peripheral tissues is
returned to the liver in a process referred to as reverse cholesterol
transport in which high-density lipoprotein (HDL) plays a central role.
HDL may be secreted by the liver or intestine in the form of nascent
particles consisting of phospholipid and apolipoprotein A-I (apoA-I).
Nascent HDL interacts with peripheral cells, such as macrophages, to
facilitate the removal of excess free cholesterol (FC), a process facilitated
by the ATP-binding cassette protein 1 (ABC1) gene. FC is generated in
part by the hydrolysis of intracellular cholesteryl ester (CE) stores. HDL
is then converted into mature CE–rich HDL as a result of the plasma
cholesterol-esterifying enzyme lecithin:cholesterol acyltransferase
(LCAT), which is activated by apoA-I. CE may be removed by several
different pathways, including selective uptake by the liver, ie, the removal
of lipid without the uptake of HDL proteins (shown in this slide).
Selective uptake appears to be mediated by the scavenger receptor class-B,
type I (SR-BI), which is expressed in the liver and has been shown to be a
receptor for HDL. CE derived from HDL contributes to the hepatic–
cholesterol pool used for bile acid synthesis. Cholesterol is eventually
excreted from the body either as bile acid or as free cholesterol in the bile.
Metabolismo de HDL

Hígado HDL intestino

VLDL
LDL
tejidos
CETP periféricos
bilis
colesterol LCAT
HDL
sales biliares
Definición de dislipidemias:
criterio clínico-epidemiológico
• Alteración en las concentraciones de lípidos
plasmáticos (colesterol y/o triglicéridos) que se
asocia a un riesgo para la salud.
• Aumentan el riesgo de aterosclerosis,
especialmente de cardiopatía isquémica.
• Riesgo exponencialmente asociado al aumento
del colesterol de LDL e inversamente
proporcional al nivel plasmático de colesterol
de HDL.
• TG pl. > 1000 mg/dl: riesgo de pancreatitis.
Dislipidemias y riesgo coronario
» Col. total: valor predictivo en < 50 años.

• Col. LDL: valor predictivo tb. en > 50 años


• Relación Col. total/col. HDL > 4.5.
• Col. HDL: cada mg/dl de ↓ ⇒ ↑ 2-3% riesgo
coronario.
• Triglicéridos: 10/18 estudios muestran
asociación univariada con riesgo coronario.

Asociación con HDL baja, intolerancia a


glucosa y LDL pequeña y densa (más
aterogénica).
Niveles plasmáticos de lípidos y
riesgo de aterosclerosis
Riesgo
deseable potencial alto
Col. total < 200 200-239 ≥ 240
Col. LDL < 130 130-159 ≥ 160
Col. HDL
mujeres > 50 40-45 < 40
hombres > 40 25-35 < 25
Triglicéridos < 150 ≥ 200 ≥ 200*

* si se acompaña de Col. HDL <35 mg/dl


Mecanismo patogénico
• Excesiva producción de lipoproteínas.
• Remoción inadecuada de lipoproteínas.
• Causas:
• Origen primario (genéticas)
• Secundarias: enfermedades, fármacos, dieta
inadecuada.
• Mixta
Clasificación patogénica de las dislipidemias

Primarias o genéticas: Secundarias:


• Hipercolesterolemia • Enfermedades:
familiar Diabetes, obesidad,
• Hipercolesterolemia hipotiroidismo, nefropatías,
poligénica colestasis, disglobulinemias.
• Hiperlipidemia familiar • Dieta inadecuada
combinada • Alcoholismo
• Hipertrigliceridemia • Tabaco
familiar • Fármacos: tiazidas,
• Hiperquilomicronemia β- bloqueadores,
familiar estrógenos, andrógenos,
• Déficit de HDL corticoides
Dislipidemias primarias
Hipercolesterolemia familiar:
- Receptor LDL hepático defectuoso

- Formas monocigota (col. >600 mg/dl)


o heterocigota (col.>300 mg/dl).

- Depositos de colesterol en tendones,


articulaciones, arterias.
Hiperlipidemias Primarias

Defecto Patología Lipoprot. alt. lípido alt

Lipoproteinlipasa HiperQM ↑QM ↑TG


Receptor B/E Hipercol. familiar ↑LDL colesterol
monocigota >600 mg/dl
heterocigota >300 mg/dl
Isoforma ApoE2 disbetalipo- ↑IDL col >300mg/dl
proteinemia TG >400mg/dl
Def. Apo C2 familiar ↑QM ↑TG
↓HDL ↓col. HDL
Poligénicas hipercol. poligénica ↑LDL ↑colesterol
hiperTG familiar ↑VLDL ↑TG
hiperlipidemia fam. ↑LDL,VLDL ↑col. y TG
Hiperlipidemias secundarias
Obesidad =↑ ↓ ↓
Diabetes 2 descomp. ↑ ↓
Hipotiroidismo ↑

Condición col. total TG col. HDL


Insuf. renal crónica =↑ ↑ ↓
S. nefrótico ↑ ↑ ↓

Fármacos:
Tiazidas ↑ ↑ =↓
β-bloqueadores ↑ ↓
Estrógenos ↑ ↑
Progesterona ↑ ↓ ↓
Lipoproteínas aterogénicas y
antiaterogénicas
Desde el De vuelta al
hígado
hígado “Transporte reverso
del colesterol”

TG TG
C C C C
apoB apoB apoB apoB C apo A-I

VLDL IDL large LDL


buoyant pequeña y
HDL
LDL densa
Aterogénico Anti-aterogénico
Future Forum
DEFINING GLOBAL STANDARDS IN VASCULAR DISEASE
El verdadero perfil
diabético
Evaluación del riesgo cardiovascular

X DIABETES: X 2,5
X
X3 X 7.5

XX
4.5 X 11.2 XX9 X 22.5

XX
16 X 40

XX
1.6 X4 XX6 X15 XX4 X 10

Tabaquismo
Dislipidemia

Hipertensión
Pronóstico de Pandemia Mundial
Diabetes Tipo 2.

350
Prevalencia de Diaetesb

300
Mundial (milliones)

300

250 221

200
150
150

100
2000 2010 2025

International Diabetes Federation Diabetes Atlas 2000;


Amos et al. Diabet Med 1997;14 (Suppl 5):S1-S85.
Proyecciones globales para la
epidemia diabética: 1995-2010
Estudio Framingham:
Diabetes y Mortalidad Coronaria
20 años de seguimiento
18
16 17 17 DBT
/1000 personas

14
12 No-DBT
Muertes Anuales

10
8
8
6
4
4
2
0
Hombres Mujeres
Kannel WB, McGee DL. JAMA 1979;241:2035-2038.
La enfermedad cardiovascular

• 80% del total de mortalidad en diabéticos

• 75% por Ateroesclerosis Coronaria

25% por Enfermedad Vascular Cerebral o


Periférica

>75% de todas las hospitalizaciones por


complicaciones diabéticas
National Diabetes Data Group. Diabetes in America. 2nd ed. NIH;1995.
La mitad de los sujetos con diagnóstico
reciente
de Diabetes Tipo 2

ya presentan alguna forma de enfermedad


macrovascular ateroesclerótica,
muchas veces subclínica,
al igual que una mayor morbimortalidad
luego de sufrir un evento coronario
o procedimientos de revascularización
Tolerancia Glucídica Anormal Aumenta la Mortalidad
por Enfermedad Coronaria

P <.001
Mortalidad EC (muertes/1000)

0
2-h Pos-glucosa Tolerancia 2-h Pos-glucosa ≥ Diabetes
<140 mg/dL Anormal 200 mg/dL Conocida
Glucosa (nuevo Dx diabetes)

Eschwege E et al. Horm Metab Res. 1985;15(suppl):41-46.


Pacientes con Diabetes tipo 2 tienen Riesgo similar a los
No-diabéticos con IM previo
100

80

60
Sobrevida
(%)
40
No diabéticos sin IM previo (n=1,304)
Diabéticos sin IM previo (n=890)
20 No diabéticos con IM previo (n=69)
Diabéticos con IM (n=169)
0
0 1 2 3 4 5 6 7 8
Años

Haffner SM et al. N Engl J Med. 1998;339:229-234.


La Diabetes es Ateroesclerosis

Diabetes

Otras
Complicaciones
Hiperglucemia Dislipidemia Hipertension Co-morbilidades
Microvasculares

Daño Macrovascular
Insulino-resistencia, Hipertensión y Riesgo CV

Factores Insulino-resistencia Factores


genéticos ambientales

Hiperinsulinemia

HTA TG HDL

Aumenta Decrece
actividad actividad
simpática médula adrenal

Aumenta riesgo CV

Reaven G et al. NEJM 334:374-381.1996


Prevalencia de Factores de Riesgo Cardiovascular en
Diabéticos en Relación con
No-Diabéticos
Factor de Riesgo Tipo 1 Tipo 2
Dislipidemia
Hipertrigliceridemia + ++
Bajo HDL – ++
LDL pequeña y densa – ++
Aumento apo B – ++
Hipertensión + ++
Hiperinsulinemia/insulino-resistencia – ++
Obesidad Central – ++
Historia Familiar de Aterosclerosis – +
Tabaquismo – –

Adaptado de Chait A, Bierman EL. en: Joslin’s Diabetes Mellitus.


Philadelphia: Lea & Febiger, 1994:648-664.
La relación de diabetes con el
desarrollo de la aterosclerosis
Disfunción endotelial
Disfunción plaquetaria
Procoagulación
Glicación

Dislipemia Diabética
Prevalencia de Dislipemia

Diabéticos tipo 2 No-diabéticos P-value


(n=359) (n=1064)

TG > 2.3 mmol/l 29.2% 13.1% <0.001


(>200 mg/dl)

HDL < 0.9 mmol/l 24.8% 11.7% < 0.001


(< 35 mg/dl)

LDL > 3.4 mmol/l 72.8% 84.4% <0.001


(> 130 mg/dl)

Mykkanen L et al. Atherosclerosis 1991;88: 153–161. Future Forum


DEFINING GLOBAL STANDARDS IN VASCULAR DISEASE
Resistencia a la insulina y metabolismo
de lípidos

AGLs, glicerol y
glucosa
 Disminuye la actividad
de LPL
Hiperproducción
 Aumenta la liberación de VLDLs
de AGL y glicerol,
triglicéridos

 Disminuye la captación
de glucosa
Perfil Lipídico Típico en Diabéticos
Comparado con no-Diabéticos
6 4
Women p<0.001

5,8 3,8
Men
Men Women
5,6 3,6

5,4 3,4

5,2 no no 3,2 no no
DM DM DM DM DM DM DM DM
5 3
Total cholesterol (mmol/L) LDL-cholesterol (mmol/L)

1,6 2 Men Women


Women
p<0.001 p<0.001
p<0.001 1,8

1,4 1,6
Men
1,4
1,2 p<0.001
1,2 no
no no DM
DM DM no DM DM
DM DM DM 1
1
HDL-cholesterol (mmol/L) Triglycerides (mmol/L)

Adaptado de UKPDS. Diabetes Care 1997;20:1683–1687


Fisiopatología de la Dislipemia
Diabética
Adipocitos Hígado
 AGL

IR X

Insulina
Fisiopatología de la Dislipemia Diabética
Adipocitos Hígado
 AGL

 TG VLDL
 Apo B
IR X  VLDL

Insulina
Fisiopatología de la Dislipemia Diabética

Adipocitos Hígado
 AGL CE
(lipasa
 TG  VLDL (CETP) HDL hepatica)
 Apo B
IR X  VLDL TG
Apo A-
1
Riñón
Insulina
Fisiopatología de la Dislipemia Diabética
Adipocitos Hígado
 AGL CE

 TG (lipasa
 (CETP) HDL hepatica)
 Apo B VLDL
IR X  VLDL TG
Apo A-
CE (CETP) TG 1
Riñón
Insulina LDL
LDL P&D
(lipoprotein o lipasa
hepática)
Formación de Partículas Densas
Apo A1
LH Pérdida
HDL
Renal
HDL Densa
↓ HDL
CE Tg
TP
CE
Tg
VLDL-Tg

VLDL-CE
CETP Receptor
LDL Basurero
LDL LH Densa
Tg
MACROFAGO
=

Receptor
LDL
Alteraciones en DM 1
• Con buen control no hay mayores
alteraciones.
• Con déficit importante de insulina:
↑ Τg → lipemia con xantomas eruptivos
↑ Τg por ↑Q y VLDL
↑ Q por ↓ LPL
↑ VLDL por > secreción y <
degradación
Diabetes tipo 2: Patrón Dislipémico

• Incremento de VLDL ↑ TG

Bordeline
• Acumulación de Remanentes (VLDL,
LDL - C
IDL - pequeñas y densas)

• LDL pequeñas y densas ↑Apo-B

• Apo A1 anormal en HDL2 ↓ HDL - C


Diabetes tipo 2:
Dislipemia y Aterogenicidad
LDL
• Concentración similar a no-diabéticos.
• Cambios cualitativos ( LDL patrón B, mayor
susceptibilidad a oxidación, glicocilación de LDL Apo B ).

TG y HDL
• Efectos directos ( IDL, VLDL p & d)
Influencia
• Distribución subclases LDL.
– Metabolismo HDL (Bajo nivel y partículas más pequeñas)
– Lipemia postprandial.
– Factores hemostáticos
Hipertrigliceridemia

↑ de Tg por ↑ de VLDL e IDL


↑ de VLDL
< captación periférica y > liberación de
NEFA

Insulinorresistencia
> secreción y < degradación de VLDL-
Tg
Lipemia postprandial
LIPOPROTEINAS ALTERADAS

• VLDL rica en triglicéridos


• VLDL rica en ésteres de colesterol
• LDL glicada
• LDL pequeña y densa
• LDL oxidada
• LDL carbamilada
• HDL pequeña y densa
Relación entre Enfermedad Coronaria y
HDL en el Framingham Heart Study

200

150
Tasa/1000

100

50
Mujeres
0 Hombres
< 25 25.1 34.6 43.8 54.2 63.4 >73.1
34.5 43.7 54.1 63.3 73.0
HDL-C mg/dl.)

Gordon, Castelli et al. Am J Med 1977;62:707–714.


Estados de Bajo HDL
• Síntesis Deficiente de Apolipoproteinas
• Deficiencia de ABCA-1
• Deficiencia de LCAT
• Hipertrigliceridemia
• Tabaquismo
• Nutricional
• Sobrepeso
• Sedentarismo
• SM/Pre-diabetes/Diabetes
DEFICIT DE c-HDL

• HDL pequeña y densa→ eliminación renal

• < produción por < degradación de partículas ricas


en triglicéridos
Aumentar el HDL-C reduce el riesgo
de EC
• 40% pacientes con Enfermedad Coronaria no
tienen niveles elevados de LDL-C – tienen
bajo HDL-C (+/- TG aumentados)
• AFCAPS/TexCAPS (Downs, et al. JAMA 1998)
– 5 mg/dl de descenso en el HDL-C se asocia con 14% de
aumento en el riesgo de un primer evento coronario agudo
mayor

• Lineamientos canadienses (Fodor, et al. CMAJ 2000)


– HDL-C es un factor a tener en consideración al iniciar una
terapia de reducción del riesgo
HDL:
an anti-atherogenic lipoprotein
HDL: Acciones Antiaterogénicas
Monocito HDL INHIBE EXPRESIÓN DE MOLÉCULAS DE ADHESIÓN
LDL Luz Vascular

Molécula Endotelio
adhesión MCP-1 LDL
HDL INHIBE
OXIDACIÓN DE LDL
Citoquinas
LDL MODIFICADA
Íntima

Macrófago Célula
HDL PROMUEVE EFLUJO
DE COLESTEROL Espumosa
Relación entre Cambios en los niveles de
LDL y HDL y el Riesgo Coronario

1% disminución
en LDL reduce 1% aumento
riesgo de EC en HDL reduce riesgo
1% de EC
3%

Third Report of the NCEP Expert Panel. NIH Publication No. 01-3670.
2001. http://hin.nhlbi.nih.gov/ncep_slds/menu.htm
Tratamiento de la Dislipemia del Diabético
• Bajar LDL-C
– Primera elección: inhibidores de la HMG-CoA reductasa (estatinas)
– Segunda elección: resinas o fibratos
– Combinaciones con ezetimibe)
• Elevar HDL-C
• Estilo de vida (bajar de peso,  actividad física, abandono del
cigarrillo)
– Niacina de liberación extendida ó Fibratos
– Control glucémico
• Bajar TG
– Primera prioridad: control glucémico y bajar de peso
– Niacina de liberación extendida ó Fibratos (gemfibrozil, fenofibrato)
•Estatinas (sólo moderadamente efectivas a altas dosis en pacientes con  TG
y
daptado de LDL-C)
Diabetes Care. 1999;22:S56-S59 . Diabetes Care 2003;26: 1309-1311
• Lovastatina
• Pravastatina
ESTATINAS • Sinvastatina
• Fluvastatina
• Atorvastatina
• Rosuvastatina

(-) HMG Coa ↓ Col. intracelular

LDL
(+)

(+)
Receptor BE
Efectos pleiotrópicos de estatinas
↓factor tisular
Ag. ↓ agregación plaq.
↓ rechazo trasplante
↑ NO sintetasa y NO
↓ endotelina
Card. Vasc. Tempranos
↓ viscosidad
↓ rigidez G.R.
Acc. Antiinflamat.
↓cel. Espumosas
Tardíos Antioxidante
↓PA
Estabilización placa
No Card. Vasc. Antiosteoporótico (↑ BMP2)
anticarcinogenética
4S: Reducción de Eventos Coronarios mayores
en Pacientes con Diabetes
1,00

0,90

0,80
32%
Proporción
sin eventos 0,70 Diabéticos, simvastatin
- P=0.002
Diabéticos, placebo 55%
0,60
No diabéticos, simvastatin
- P=0.0001
0,50 No diabéticoa, placebo

Años desde la randomización

Pyörälä K et al. Diabetes Care. 1997;20:614-620.


ESTATINAS
Más allá de los Lípidos

A nivel endotelial

↓ Factor tisular

↑ ON

↓ métaloproteasas

↓ adhesión molecular

Estabiliza la placa
Estudios con Estatinas
Subgrupo Diabéticos
Controles Diabéticos
Estudio Droga n
% %
Prev. Secundaria
4S S 202 32 55 (p= 0.002)
CARE P 586 23 25 (p= 0.05)
LIPID P 792 25 19
4S (extensión) S 483 32 42 (p= 0.001)
Prev. Primaria
AFCAPS/TexCAPS L 155 37 42
HPS: Eventos Vasculares Mayores en Pacientes con
Diabetes
30
Pacientes con Eventos (%)

25
Logrank Placebo
p<0.0000
20 1
15

10
Simvastatin
5

0
0 1 2 3 4 5 6
Años de Seguimiento

Heart Protection Study Collaborative Group. Lancet 2003;361:2005–2016.


Fármacos para tratar
hipercolesterolemias

• Resinas de intercambio aniónico.


Adsorbe sales biliares a nivel intestinal y aumenta
su excreción fecal.
- Colestiramina (Questran R).
- ↓ hasta 30% en col. LDL.
- No absorbible ⇒ indicada en niños y
adolescentes.
- Reacciones adversas intestinales: meteorismo,
flatulencia.
Terapia con Drogas

Secuestrantes de Acidos Biliares

• Acciones Mayores
– Reducir LDL-C 15–30%
– Elevar HDL-C 3–5%
– Pueden incrementar Triglicéridos
• Efectos Colaterales
– Disconfort Gastrointestinal y/o constipación
– Disminuye absorción de otras drogas
• Contraindicaciones
– Disbetalipoproteinemia
– TG elevados (especialmente >400 mg/dL)
Terapia con Drogas

Inhibidores de la Absorción Intestinal de Colesterol:


• Ezetimibe
• La acción la ejerce en las microvellosidades
intestinales.
• Inhibe absorción de colesterol de la dieta y de las
sales biliares.
• No afecta absorción de Tg, ni Vitaminas.
• Reduce principalmente Colesterol de LDL.
Ezetimibe inhibe la absorción de colesterol
en un nuevo punto

LUZ INTESTINAL TRACTO BILIAR


Formación
Resinas Bilis EC de placa
X
Sintesis

X Colesterol libre Remanentes

DIETA Estatinas
Colesterol

Borde en

CIRCULACION
cepillo

ENTEROCITO SANGUINEA

Biosintesis colesterol libre


Esteroles/
Estanoles Colesterol Ester de
libre Colesterol (EC) EC
Micelas ACAT

X Quilomicrones
LINFA
Inhibidores de la
Tomado de Shepherd J. The role of the exogenous pathway in
absorción de colesterol hypercholesterolaemia. Eur Heart J Suppl 2001;3:(suppl E):E2-E5.4
ezetimibe
Fundamento para el enfoque de la inhibición
dual en la reducción de lípidos

• El metabolismo del colesterol es un proceso complejo


que involucra múltiples vías
• Dos fuentes principales de colesterol: producción en
el hígado y absorción en el intestino delgado
• Modular el metabolismo del colesterol en dos frentes
– Producción de colesterol en el hígado
– Absorción de colesterol en el intestino delgado

Adapted from Shepherd J Eur J Cardiol Suppl 2001;3(suppl E):E2–E5.


• Punto clave
• El fundamento para el enfoque de la inhibición dual del colesterol en
la terapia hipolipemiante se basa en el hecho de que los niveles
circulantes de colesterol dependen tanto de la producción como de la
absorción.
• Información adicional de respaldo
• El metabolismo del colesterol es un proceso complejo:
– La síntesis del colesterol endógeno en el hígado involucra un paso clave
mediado por la enzima, 3-hidroxi-3-metilglutaril coenzima A (HMG-CoA)
reductasa.2 Luego de la síntesis, el colesterol es secretado en la bilis como
colesterol biliar, el cual se libera hacia el intestino. El colesterol también se
incorpora en lipoproteínas, tales como la lipoproteína de muy baja densidad
(VLDL), la cual es liberada desde el hígado hacia el torrente sanguíneo.1
– El colesterol dietético y biliar se absorbe del intestino y se incorpora en
quilomicrones para distribución al hígado.2 El colesterol de las vías exógenas se
mezcla con el colesterol endógeno para formar ácidos biliares que son, ya sea
excretados en la bilis o incorporado en VLDL.2

– La inhibición simultánea de ambas fuentes de colesterol proveería una terapia


más eficaz, con mayores reducciones del C-LDL comparado con la terapia a
base de la inhibición de solo la producción (estatinas) o solo la absorción
(inhibidor de la absorción del colesterol).1
El colesterol plasmático proviene continuamente,
tanto de la producción como de la absorción

(simvastatin)

IDL=lipoproteína de densidad intermedia; TG=triglicéricos


– Alcance reducciones sustanciales de C-LDL a
través de la inhibición dual
• Inhibir la producción del colesterol con
estatinas (simvastatina)
– Aumentar la depuración del C-LDL de la
sangre vía la sobre regulación de los receptores
de LDL
• Punto clave
• Existen dos fuentes de colesterol: la producción de colesterol
endógeno y la absorción intestinal de colesterol.
• Información adicional de respaldo
• El colesterol intestinal deriva de la bilis (∼75%) y la dieta (∼
25%).1
• Aproximadamente el 50% del colesterol se absorbe en el
plasma.2
• Luego de que el colesterol es absorbido, este se esterifica y se
almacena en quilomicrones que circulan en la sangre,
alcanzando finalmente el hígado.1,3
• Los cambios en la absorción del colesterol intestinal afectan el
metabolismo y los niveles de colesterol en la sangre.1
• Alterar la absorción del colesterol provee otra diana clave para
la terapia hipolipemiante.1
• El intestino delgado también es un sitio de absorción para
vitaminas importantes.
Aumentos del C-HDL sobre 24 semanas

VYTORIN 10/10 mg dosis inicial** (n=262)


14 Atorvastatina 10 mg dosis inicial*** (n=263)
12%*
12
Cambio % promedio

11%*
Desde el inicio

10
9%
8 8%* 8%
7% 6.5%
6
5%
4
2
0
Período 1 Período 2 Período 3 Período 4

*p<0.05 vs. atorvastatina en el período especificado. **Dosis inicial titulada a 10/20, 10/40, y 10/80 a través de los
períodos 1–4. ***Dosis inicial titulada a to 20, 40, y 80 mg a través de los períodos 1–4
Adaptado de Ballantyne CM et al Am J Cardiol 2004;93:1487–1494.
VYTORIN® (ezetimiba/simvastatina) es una marca registrada de MSP Singapore Company, LLC.
• VYTORIN® 10/10–10/80 mg logró significativamente más
aumentos del C-HDL que la atorvastatina 10–80 mg
(p=0.002) promediado a través de cuatro períodos de
tratamiento. Para el período 4, el aumento promedio en el
grupo de VYTORIN era casi dos veces aquel del grupo
tratado con atorvastatina (12% vs. 6.5%).1
• Consistente con los efectos en el C-LDL y el C-HDL,
VYTORIN produjo significativamente mayor mejora que
la atorvastatina en otros parámetros lipídicos, incluyendo
la apolipoproteína A-I,–C- noHDL, y la relación de C-
LDL:C-HDL en cada punto de tiempo (p<0.05 para todas
las comparaciones). Los niveles de triglicéridos
disminuyeron de manera similar (~35% de reducción) en
ambos trupos de tratamiento al final del estudio.1,2
FIBRATES
• Bezafibrate
• Gemfibrozil
• Fenofibrate
• Fenofibrate micronizado
• Ciprofibrate
FIBRATES

• Efectos terapéuticos demostrados


↓ Eventos coronarios mayores
↓ Progresión de lesiones coronarias
• Efectos indeseables
Dispepsia
Transaminasas
Miopatía
• Contraindicaciones
Insuficiencia hepática
Insuficiencia renal
ABORDAJE DE PACIENTES CON
BAJO HDL
CAMBIOS DEL ESTILO DE VIDA
• Mantener el peso ideal.
• Actividad física programada.
• No fumar.
• Limitar bebidas alcohólicas.
• Indicación alimentaria
Niacina de Liberación Extendida
• Aumenta HDL 26%
• Disminuye LDL 17%
• Disminuye TGs 35%
• Disminuye Lp(a) 27%
DAIS: Resultados Finales en Pacientes con Diabetes
tipo 2
Enfermedad Coronaria
• Tratamiento con fenofibrato redujo 40% la tasa de progresión de
lesiones coronarias vs placebo
• 23% reducción en eventos coronarios combinados (P=NS)
Lípidos
• Reducciones promedio con fenofibrato: CT, 10%; LDL-C, 6%;
TG, 29%; aumento de HDL-C: 6%
Seguridad
• Muy pocos Eventos Adversos Serios

teiner G. XIIth International Symposium on Atherosclerosis;


une 27, 2000; Stockholm, Sweden.
CAMBIOS TERAPEUTICOS
DEL ESTILO DE VIDA
• Grasas saturadas • < 7%
• Grasas polinsaturadas • Hasta 10%
• Grasas monoinsaturadas • Hasta 20%
• Grasa Total • 25-35%
• H de C • 50-55%
• Proteínas • 10-15%
• Fibras • 20-30 gr/día
• Colesterol • <200 mg/día
• Calorías Totales • Mantener el peso ideal,
prevenir aumentos

ATP III – JAMA - 2001


UKPDS: Selección de F.R. de acuerdo al tiempo al primer
evento (2693 individuos - enfermedad coronaria: n= 280)

Posición Variable Valor de P

Primero LDL < 0.0001

Segundo HDL 0.0001

Tercero Hemoglobina A1C 0.0022

Cuarto PAS 0.0065

Quinto Tabaquismo 0.056

Turner RC. BMJ 1998; 316: 823


UKPDS: Control Intensivo vs. Convencional de
Glucemia y Eventos
Evento Intensivo Convencional P %
1000 ptes. año 1000 ptes. año

Cualquier evento* 4.9 6 0.029 12

IM 14.7 17.4 0.052 16

Stroke 5.6 5.0 0.52 -

EVP 1.1 1.6 0.15 -

Microvascular 8.6 11.4 0.0099 25

* Microvascular y macrovascular combinados

UKPDS. Lancet 1998; 352: 837


Grasas en la dieta normal

Acidos grasos esenciales Recomendación:

• ácido linoleico (18:2n6) • 30% o menos de las


• ácido linolénico calorías totales
(18:3n3) • 10% ácidos grasos poli-
• requerimiento de ácido insaturados
linoleico: 2-7 g/día (1- • 10% mono-insaturados
3% de calorías totales) • 10% saturados
Alimentos según contenido
preferente de ácidos grasos
 ác. grasos poli-insaturados
n-3 ➙ pescados grasos, ac. raps, canola, soya
n-6 ➙ aceites de maravilla, maíz, soya, pepa uva
 ácidos grasos mono-insaturados (ac. oleico)
n-9 ➙ ac. oliva, canola, palta, aceitunas, pistacho
almendras, avellana
 ácidos grasos saturados:
carnes rojas y blancas altas en grasas, cecinas y
embutidos, manteca, pastelería y confites, lácteos
altos en grasa, cremas.
Conclusiones I
• Datos epidemiológicos indican que el riesgo coronario en
DBT 2 es equivalente al de pacientes con Enfermedad
Coronaria establecida.
• Aunque la hiperglucemia se asocia a EC, la magnitud de
esta relación no explica todo el exceso de riesgo.

• Las modestas alteraciones que constituyen la dislipemia


del diabético encierran marcadas anormalidades.
Conclusiones II

• La mayoría de los diabéticos tipo 2 pueden requerir


hipolipemiantes

• Los cambios de Estilo de Vida son muy importantes


con implicancias en la prevención de la Diabetes Tipo
2

• Debe tratarse firme y sostenidamente todos los


Factores de Riesgo Cardiovascular