ANTIBIOTICE I CHIMIOTERAPICE ANTIMICROBIENE

Antibioticele sunt substane organice solubile, produse de unele microorganisme animale i vegetale, care au capacitatea de a distruge anumii microbi sau de a le opri dezvoltarea, fapt pentru care se utilizeaz n tratamentul bolilor infecioase.

CLASIFICARE
Clasificarea antibioticelor i chimioterapicelor antimicrobiene, funcie de structura chimic Antibiotice AB betalactamine a. Dibactami - Penami (peniciline) - Peniciline naturale - Peniciline antistafilococice - Aminopeniciline - Carboxipeniciline - Ureidopeniciline - Amidinopeniciline - Penemi Carbapenemi - Cefeme (cefalosporine) - Carbacefeme b. Monobactami

 AB aminoglicozide streptomicina, kanamicina, gentamicina, spectinomicina, neomicina, tobramicina, amikacina, netilmicina. AB macrolide - eritromicina,oleandomicina, spiramicina, roxitromicina, diritromicina, claritromicina, fluritromicina, azitromicina, sinergistine. AB lincomocine (lincosamide) lincomicina, clindamicina AB glicopeptidice vancomicina, teicoplanina, daptomicina AB cu spectru larg tetracicline, amfenicoli Grupul rifampicinei AB polipeptidice polimixine i bacitracina

Chimioterapice antimicrobiene
Chinolone i fluorochinolone, Sulfamide antibacteriene, Diaminopirimidine, trimetoprim Derivai de nitrofuran Derivai de chinolin Derivai de imidazol Derivai de formaldehid Alte structuri, acid mandelic, dapsona, mesalazina Alte antimicrobiene, linezolid, spectinomicin, fosfomicin, acid fusidic.

SPECTRUL ANTIMICROBIAN
Totalitatea microorganismelor sensibile la un antibiotic sau chimioterapic reprezint spectrul antimicrobian al acestuia. Din punct de vedere al spectrului antimicrobian, antibioticele i chimioterapicele antimicrobiene pot fi clasificate n - AB i CT cu spectru ngust de tip benzilpenicilin, active pe coci gram-pozitiv, coci gram-negativ, bacilii gram-pozitiv. n aceast grup se ncadreaz i penicilinele antistafilococice, antipseudomonas, macrolidele de tip eritromicina, lincosamide, vancomicina, clindamicina.

 - AB i CT cu spectrul ngust de tip streptomicin (streptomicina, gentamicina, amikacina, polimixinele, etc.), active pe coci gram pozitiv, coci gram negativ, bacili gram negativ. - AB i CT cu spectru larg, de tip tetraciclin (tetracicline, cloranfenicol),aminopeniciline, cefalosporine.Spectrul antimicrobian cuprinde coci i bacili gram pozitiv i gram negativ, spirochete, micoplasme rikettsii, chlamidii.

 Spectrul antimicrobian iniial al antibioticelor i chimioterapicelor s-a ngustat n timp prin dezvoltarea rezistenei diferitelor bacterii.Astfel n prezent 80% din tulpinile de stafilococ auriu sunt rezistente la bezilpenicilin, majoritatea tulpinilor de bacili gram negativ i unele tulpini de bacil tuberculos sunt rezisteni la streptomicin.

MOD DE ACIUNE
Antibioticele i chimioterapicele antimicrobiene pot aciona asupra microorganismelor patogene, bactericid sau bacteriostatic. Aciunea bactericid const n intoxicarea ireversibil a germenilor microbieni la concentraiile minime inhibitorii (sau ceva mai mari) de ctre chimioterapice. Aciunea bactericid poate fi: bactericid absolut- afecteaz germenii att n stare de repaus ct i n faza de multiplicare:polimixinele; bactericid degenerativ- afecteaz germenii numai n faza de multiplicare : peniciline, cefalosporine, aminoglicozide.

 Aciunea bacteriostatic const n inhibarea multiplicrii germenilor. Germenii pot fi omori in vivo ca urmare a interveniei mecanismelor de aprare ale organismului. Au mecanism de aciune bacteriostatic: sulfamidele, tetraciclinele, cloranfenicolul, macrolidele, lincosamidele. Aminoglicozidele i fluorochinolonele poz avea i un efect postantibiotic antimicrobian,caracterizat prin meninerea efectului la concentraii minime subinhibitorii (acest efect este datorat mpiedicrii sintezei proteinelor bacteriene i permite administrarea acestor substane la intervale de timp mai mari dect cele determinate de concentraia plasmatic eficace).

Mecanismele de aciune la nivelul celulei bacteriene sunt urmtoarele

aciune asupra peretelui celular (inhibarea sintezei peptoglicanului care intr n constituia peretelui bacterian): betalactamine, vancomicin; aciune asupra membranei citoplasmatice (modific bariera osmotic a membranei bacteriilor gram-negativ, care pierd constitueni citoplasmatici i mor) polimixinele; inhibarea sintezei proteice ribozomale prin legarea de subunitile: - 30S : tetracicline; - 50S : cloranfenicol, macrolide, lincosamide; - interferena dintre subunitile 30S i 50S: aminoglicozide

 d) aciune la nivelul aparatului nuclear prin : - inhibarea ARN polimerazei ADN-dependent i blocarea sintezei ARN-mesager urmat de scderea sintezei proteinelor ribozomale: rifampicina; - inhibarea ADN-girazei bacteriene, enzim care supraspiralizeaz ADN, blocnd astfel diviziunea celular: acidul nalidixic i fluorochinolonele; - aciune competitiv cu metaboliii omologi: cotrimoxazol; - efect toxic asupra ADN: metronidazol.

FARMACOTOXICOLOGIE
Reaciile adverse produse de AB i CT se pot clasifica dup mecanismul de producere n reacii adverse toxice, alergice i bacteriologice. Reaciile adverse toxice sunt datorate substanei active ca atare sau produilor rezultai prin biotransformare i apar mai ales n condiii de supradozare absolut sau relativ.n aceast categorie de reacii adverse se ncadreaz: efecte ototoxice produse de AB aminoglicozidice i vancomicin: leziuni renale date de AB aminoglicozidice, vancomicin, polimixine, cefaloridin; efecte neurotoxice (cu convulsii) care apar la administrarea unor doze mari de benzilpenicilin; icter produs de sulfamide, rifampicin, eritromicin estolat; toxicitate hepatic dat de tetracicline;

 Reaciile alergice sunt produse frecvent

de peniciline, cefalosporine, clindamicin i sulfamide antibacteriene i sunt favorizate de aplicarea local pe piele i mucoase i de terenul individual atopic. Alergia se poate manifesta prin erupii cutanate, inflamaii ale mucoaselor, febr, eozinofilie, oc anafilactic.

 Reaciile adverse bacteriologice apar datorit perturbrii echilibrului florei bacteriene normale de ctre AB i CT, i constau n : dismicrobism intestinal, care apare dup administrarea AB cu spectru larg (tetracicline, cloramfenicol) i const n distrugerea florei saprofite intestinale i selecionarea de germeni rezisteni.Se manifest prin enterit stafilococic, candidoze; colita pseudomembranoas cauzat de colonizarea intestinului cu Clostridium difficile i care apare dup tratamentul cu clindamicin, lincomicin, aminopeniciline, cefalosporine; n aceste situaii apare i hipovitaminoz B i K.

 bacterioliza masiv care apare n cazul utilizrii dozelor mari de AB la nceputul unui tratament i poate duce la oc, colaps. De exemplu, n tratamentul sifilisului cu doze mari de peniciline apare reacia Herxheimer, datorit endotoxinelor eliberate prin liza treponemelor. AB i CT antibacteriene pot diminua rspunsul imun, datorit eradicrii rapide a infeciei.

FARMACOTERAPIE
Administrarea AB i CT antimicrobiene trebuie s in cont de urmtoarele aspecte: Alegerea medicamentelor se face n funcie de tipul i gravitatea infeciei : - n infecii acute sau cronice este necesar identificarea agentului patogen pe baza antibiogramei; -n urgene (meningite, septicemii), antibioterapia se instituie naintea rezultatelor de laborator pe baza indicaiilor date de semnele clinice, cunotinele privind sensibilitatea agenilor patogeni ntlnii n mediul unde a aprut infecia, date privind frecvena localizrii infeciilor acute produse de diveri ageni patogeni.

De regul pentru tratarea unei infecii exist AB sau CT de prim alegere (de elecie) i de alternativ dac medicamentul de elecie nu este suportat de bolnav (exemplu: n macrolide sau tetracicline). Se pot folosi AB i CT bactericide sau bacteriostatice.Bactericidele sunt indicate n: - infecii grave cu localizri greu accesibile; - la persoane imunodeprimate ca urmare a unor boli (HIV), sau ca urmare a unor tratamente(corticosteroizi, antitumorale, radioterapie); - la bolnavi cu organism debilitat(btrni, nounscui, prematuri); - infecii cu evoluie subacut.

 Bacteriostaticele se utilizeaz n: infeciile uoare i medii; la persoanele cu sistem imun competent.

 Dozele se aleg n funcie de localizarea infeciei,agentul microbian i sensibilitatea lui la AB i CT, reaciile adverse ale medicamentului, particularitiile bolnavului(insuficiena renal, hepatic, etc);

Se urmrete realizarea unei concentraii optime de AB sau CT la nivelul focarului infecios, innd cont de sistemul imun al organismului tratat(competent sau deficitar) i de localizarea infeciei.Atenie deosebit se acord n cazul organismelor imunodeprimate la care este necesar realizarea unei concentraii mari de AB sau CT i infeciilor cu localizare meningeal i n esuturi cu vascularizaie redus (ochi, prostat).De exemplu, n meningite bacteriene, cloramfenicolul traverseaz bariera hematoencefalic, penicilinele antistafilococice, clindamicina i lincomicina difuzeaz la nivelul oaselor i sunt utile n osteomielite stafilococice

 pH-ul optim la locul infeciei este influenat de proprietile fizicochimice ale unei substane.De exemplu penicilinele, acidul nalidixic, nitrofurantoina, sunt eficace la pH uor acid 5,0-6,5; aminoglicozidele, macrolidele i lincosamidele sunt eficace la pH alcalin 7,5-8,5.

Calea de administrare i forma farmaceutic sunt condiionate de localizarea i gravitatea infeciei, de particularitile farmacocinetice ale substanei, de starea fiziologic sau patologic a bolnavului.Calea de administrare oral este cea mai comod i este utilizat n cazul infeciilor uoare i medii. n acest caz sunt preferate AB i CT cu biodisponibilitate oral bun cum ar fi : aminopeniciline, macrolide, tetracicline din generaia a doua, fluorochinolone etc. n infecii severe (septicemii,endocardite, abcese cerebrale) administrarea se face injectabil. De asemenea AB i CT cu biodisponibilitate oral mic: aminoglicozide, vancomicin, cefalosporine din generaia II i III, imipenem, aztreonam se administreaz parenteral. n cazul administrrii parenterale se ine cont de incompatibilitile care pot aprea la asocierea in vitro a dou substane medicamentoase.

 Durata tratamentului este influenat de situaia clinic. De exemplu n gonoree necomplicat se poate administra o singur doz de spectinomicin, 2g i.m. n osteomielite stafilococice durata tratamentului este de 6 sptmni.

Utilizarea AB i CT n sarcin se face cu pruden, deoarece multe substane traverseaz bariera placentar realiznd concentraii mari n lichidul fetal.Este contraindicat administrarea de : - Aminoglicozide (sreptomicina i kanamicina), datorit potenialului nefrotoxic i ototoxic; - tetracicline, deoarece se acumuleaz n oase i mugurii dentari, producnd tulburri de cretere i colorarea dinilor; pentru mam sunt hapatotoxice;

 - amfenicoli, deoarece pot produce leucopenie reversibil, aplazie medular ireversibil la ft i sindrom gri la nou-nscut; - fluorochinolonele, deoarece n studiile efectuate pe animale de laborator s-a dovedit acumularea lor n cartilajele de cretere, ceea ce antreneaz artropatii ireversibile; - sulfamidele antimicrobiene, n primul trimestru de sarcin s-au dovedit a fi teratogene la animale de laborator, iar n ultimul trimestru pot produce hiperbilirubinemie cu icter nuclear i hemoliz la nou-nscui cu deficit n glucozo 6 fosfat dehidrogenaz.

 Utilizarea AB i CT local (topic) este util n infecii cutanate i dermatoze infecioase, arsuri infectate, infecii bacteriene ale cilor aeriene superioare (sub form de aerosoli), instilaii locale.Pentru a putea fi utilizat topic, un AB sau CT trebuie s ndeplineasc anumite condiii: - s nu fie iritant pentru esuturi; - s nu prezinte capacitate alergizant mare; - rezistena s se instaleze rar; - spectrul antimicrobian s fie ct mai larg; - s nu se absoarb sistemic dup aplicarea local pe piele sau pe mucoase.