Farmacología de la

Neurotrasmisión
Dopaminérgica
Dr. Gonzalo Javier Gómez Arévalo
IIda Cátedra de Farmacología. Ftad de
Medicina.UBA
Sección Enfermedades Extrapiramidales
Centro Neurológico-Hospital Francés
Buenos Aires-ARGENTINA
Objetivos:
Definir conceptos básicos de neurotrasmisión dopaminérgica
(distribución de vías dopaminérgicas, síntesis, almacenamiento, liberación y
eliminación de la dopamina. Clasificación de receptores dopaminérgicos)

Definir la fisiopatología y blancos farmacológicos en la EP

Levodopa: vida, obra y milagros
Inhibidores Enzimáticos: carbidopa y benserazida. Inhibidores de la
MAO: selegilina y rasagilina. Inhibidores de la COMT

Agonistas dopaminérgicos: características generales comunes, ventajas y

desventajas. Características diferenciales.

Amantadina: rol como agente antidiskinético

Anticolinérgicos: drogas por suerte superadas
Perspectivas futuras para los proximos 10 años
 Receptores D1

• Es el más abundante en en SNC

• El del D1, que carece de intrones, codifica una proteína de 446 amino
acidos.
• El gen se localiza en el cromosoma 5
• El receptor D1 estimula la AC y genera IP3 y DAG (diacilglicerol) via
la activación de la fosfolipasa.
• El receptor D1 se encuentra distribuído ampliamente en los GB
seguido por la corteza cerebral, hipotálamo y tálamo.
• En las neuronas estriatales el ARNm del receptor D1 se colocaliza el
ARNm de la DARPP-32 (una fosfoproteína regulada por DA y AMP-
ciclico de 32 kD), lo cual sugiere que esta última pueda contribuir en las
acciones del receptor D1.
 Receptores D5

• El gen del receptor D5 (que también carece de intron) codifica una proteína
de 477 amino acidos
• Esta proteína posee una homología del 50% con el receptor D1 y un 80% si
sólo se consideran los siete segmentos transmenbrana
• El gen se localiza en el brazo corto del cromosoma 4, en la misma región
donde se localizó al gen de la enfermedad de Huntington
• La expresión de ARNm del D5 se limita sólo al nucleo parafasicular dell
tálamo y al hipocampo
• Este nucleo talámico involucrado en la percepción del dolor, sugiere que el
receptor D5 estaría involucrado en el procesamiento talámico del estímulo
doloroso.
• Al igual que el D1, el receptor D5 interactúa con proteínas G regulatorias y
pueden estimular la AC.
 Receptor D2
• Fue el primer receptor DA clonado
• El gen D2 codifica una proteína de 415 amino acidos
• Al igual que otros receptores acoplados a proteína G, posee 7 segmentos
trasmembrana, pero a diferencia del D1 el tercer dominio citoplasmático es
largo y el terminal carboxilo es corto
• A diferencia del gen D!, el D2 posee 7 intrones
• El gen se localiza en la porción q22-q23 del cromosoma 11.
• El receptor D2 está involucrado en varias cascadas de trasducción de
señales:
•Inhibición de la síntesis de AMPc,
•Inhibición del turover de fosfoinositol
•Activación de canales de potasio
•Potenciación de la liberación de ácido araquidónica
• El receptor D2 se expresa ampliamente en los GB, n. accumbens y ATV
• Molecularmente existe en dos isoformas derivadas del mismo gen por slicing
alternativo del ARNm
• Ambas isoformas poseen perfiles farmacológicos similares en términos de
afinidad por agentes selectivos D2.
• Sin embargo poseen una respuesta regulatoria opuesta al estimulo DA: DA
induce up regulation de D2L y down-regulation of D2S
 D3 receptors
The D3 receptor gene contains five introns and encodes a 446 amino acid
protein.34 The gene encoding this receptor resides on chromosome 3 [Table
1].35 The D3 receptors bear close structural and pharmacological similarities
to the D2R and, like the genes for D2 receptor variants, D3 mRNA also occurs
in longer and shorter spliced forms generated from the same gene.36
Distribution of D3 mRNA indicated that these receptors are mainly expressed
in subcortical limbic regions including islands of Calleja, nucleus accumbens
septi and olfactory tubercle, with low levels of expression in the basal ganglia
[Table 1].31 Surprisingly, D3R mRNA has also been found in neurons of the
cerebellum, which may regulate eye-movements.37 The status of the D3
molecular entity as a functional receptor remains uncertain since it neither
couples to G-proteins nor consistently transduces an effector
mechanism.34,38 However, the structural similarity with D2 receptor raises
the possibility that D3 receptor may also inhibit adenylyl cyclase activity in its
normal cellular setting. More recent studies reported that D3 receptors might
mediate positive regulatory influences of DA on production of the peptide
neurotensin.39
 D4 receptors
The human D4 receptor gene contains four introns and encodes a 387 amino
acid protein.40 The overall homology of the D4 receptor to the D2 and D3
receptors is about 41% and 39% respectively, but this homology increases to
56% for both receptors when only the transmembrane spanning segments are
considered. The gene encoding the human D4 protein is located at the tip of the
short arm of chromosome 11.41 Histoprobes for its mRNA localized this gene
product in non-extrapyramidal regions of human brain including hippocampus
and frontal cerebral cortex.42 Like the D2 receptors, stimulation of the D4
receptors can inhibit adenylyl cyclase activity and activate release of -
arachidonic acid in brain neurons [Table 1].43
Human, but not primate or rodent, D4 receptors are known to occur in several
genomic polymorphic variants that contain from two to eleven repeats of a 48
base-pair segment expressed in the third cytoplasmic domain.44 Two, four and
seven repeats (designated as D4.2, D4.4 and D4.7) are the most common D4
alleles. These variants may contribute to the pathophysiology of certain
neuropsychiatric disorders or their improved treatment.
Enfermedad de Parkinson
Aspectos farmacológicos

Dr. Gonzalo Javier Gómez Arévalo

IIda Cátedra de Farmacología. Ftad de Medicina.UBA
Sección Enfermedades Extrapiramidales
Centro Neurológico-Hospital Francés
Buenos Aires-ARGENTINA
“. . . The
senses
and
intellect
s being
uninjure
d.”
 Enfermedad de Parkinson
• Descripta en 1817 por el médico inglés James
Parkinson.
• Es una de las afecciones neurológicas más frecuentes
entre los ancianos
• afecta a las zonas del cerebro encargadas del control y
la coordinación del movimiento y la postura.
• un 10% de los casos aparece antes de los 40 años.
• se manifiesta en todas las razas y en ambos sexos.
• En Argentina existen alrededor de 40.000 afectados.
• Hoy existen fármacos que alivian los síntomas de la
enfermedad y permiten a los pacientes continuar
haciendo sus actividades cotidianas.
QUE ES LA ENFERMEDAD
DE PARKINSON?
• Es una enfermedad del sistema
nervioso que afecta a las estructuras
encargadas del movimiento, la
coordinación, el equilibrio, el
mantenimiento del tono muscular y la
postura.
• Una de estas estructuras es la
sustancia negra, que contiene
dopamina, un neurotransmisor
esencial para la regulación del
movimiento.
• A medida que la sustancia negra se
va despigmentando, disminuye la
cantidad de dopamina presente en el
cerebro.
 Síntomas Característicos

• Temblor
– No necesariamente se presenta en todos los
pacientes.
– Es más evidente cuando se está en reposo y
disminuye cuando se hace un movimiento
voluntario.
– Es lento y rítmico.
 Síntomas Característicos
• Rigidez muscular
– Resistencia a mover pasivamente las
extremidades
• Lentitud del movimiento (bradicinesia)
– Falta de expresión en la cara.
– Escritura lenta y con trazos pequeños.
– Se da tanto en los movimientos automáticos
(deglutir, parpadear, balancear los brazos al
andar) como en los voluntarios.
 Síntomas Característicos

• Anomalías posturales
– Inclinación de la cabeza y el tronco hacia
adelante.
– Tendencia a mantener las rodillas y los codos
encogidos.
– Aumento brusco del ritmo de la marcha.
• Trastornos de equilibrio
– Se pueden manifestar en un estadio avanzado
de la enfermedad.
 Síntomas Característicos

• Anomalías al andar
– Marcha lenta, levantando poco los pies del
suelo.
– Pulsiones: pasos cortos y rápidos; sólo se
puede frenar agarrándose a un objeto o a una
persona (propulsión). También se pueden
producir hacia atrás (retropulsión).
– Episodios de bloqueo (parece que los pies
están pegados al suelo).
Otros trastornos asociados a la
Enfermedad de parkinson:
• Cambios en los hábitos intestinales
– Es habitual la constipación debido a la falta de
actividad física, a la alimentación e ingesta de
agua insuficientes y a causa de algunos
fármacos.
– se puede resolver si adoptan varias medidas:
- Beber dos o tres litros de agua cada día.
- Añadir salvado a la dieta, y también fruta y vegetales.
- Mantener una actividad física regular.
- Sentarse cómodamente para ir de vientre, con las
rodillas encogidas para favorecer la contracción de los
músculos abdominales.
- Evitar al máximo los laxantes, o bien utilizar laxantes
suaves como la leche de magnesio.
- Los supositorios de glicerina o los pequeños enemas
que se comercializan pueden ser de gran ayuda.
Otros trastornos asociados a la Enfermedad
de parkinson:
• Sudoración
• Trastornos respiratorios
– sensación de falta de aire debida a la rigidez o
bradicinesia de los músculos del pecho a la
ingestión de medicamentos como la levodopa.
• Trastornos oculares
– sensación de irritación en los ojos: se alivia utilizando
algún tipo de colirio como lágrimas artificiales.
– dificultades para leer debido a un trastorno de la
coordinación de los músculos oculares: se alivia con
levodopaterapia
– visión doble: unos prismas especiales pueden ser de
utilidad.
La Enfermedad de Parkinson:
• responde favorablemente al tratamiento con levodopa
• tiene un curso progresivo
• no necesariamente todas las personas que la sufren
evolucionan hasta los últimos niveles
• Hoehn y Yahr establecieron los cinco niveles de
afectación siguientes:
– Estadio 0 Ausencia de signos patológicos
– Estadio 1 Los síntomas afectan sólo a una mitad del cuerpo.
– Estadio 2 Los síntomas afectan a las dos mitades del cuerpo, pero no
presentan trastornos del equilibrio.
– Estadio 3 Alteración bilateral leve o moderada con una cierta inestabilidad
postural. El paciente es físicamente independiente.
– Estadio 4 Incapacidad grave; el paciente aún es capaz de andar o de estar de
pie sin ayuda.
– Estadio 5 Necesita ayuda para todo. Pasa la mayor parte del tiempo en la
cama o sentado.
Agentes antiparkinsonianos disponibles y drogas
empleadas para el manejo de complicaciones
asociadas a la enfermedad
Tratamiento de la Enfermedad de
Parkinson:Medicación
• Levodopa
– Sigue siendo el medicamento más efectivo
– Es un precursor de la dopamina y corrige el déficit de
esta sustancia en el cerebro de las personas enfermas
de Parkinson.
– Mejora casi todos los síntomas de la enfermedad
– Se comienza a notar una respuesta positiva al cabo de
3-5 días de haber sido administrada.
– El efecto máximo se obtiene al cabo de dos o tres meses
de medicación continuada.
 Medicación
• Levodopa
– Con el tiempo aparecen las denominadas fases
ON-OFF, que son variaciones del estado del
paciente durante el día.
Fases ON: la persona enferma no presenta
síntomas.
Fases OFF: los síntomas reaparecen.
– Por otra parte, se manifiestan las denominadas
discinesias, que son movimientos involuntarios
y gestos exagerados, que suelen tener relación
con la administración de medicamentos.
 Levodopa
Ventajas

1. Es la droga antiparkinsoniana más

efectiva
2. Todos los pacientes responden
3.Reduce la incapacidad, mejorando las
actividades de la vida diaria
4. Reduce la tasa de mortalidad
 Levodopa
Desventajas

1. La mayoría de los pacientes desarrollan los

siguientes efectos adversos:
disquinesias
fluctuaciones motoras
trastornos psiquiátricos
2.No mejora síntomas como freezing, inestabilidad
postural, disfunción autonómica y demencia
3. No detiene la progresión
4. Es neurotóxica?
 Diskinesias Inducidas por Agentes
Dopaminergicos
• La l-dopa es la droga neurologica que por lejos mas genera diskinesias (en
pocos años aparecen en 30 al 80% de los pacientes con EP)
• Los agonistas DA pueden reproducir las DILD
• Las condiciones necesarias para su desarrollo son:
1. L-dopa exogena
2. Denervacion DAergica estriatal
3. Una vez cebados los Ganglios Basales, las DILD no desaparecen
4. Los mecanismos fisiopatologicos difieren de las fluctuaciones motoras
5. La vida media corta de la l-dopa, el estimulo pulsatil y su accion en
diversas subpoblaciones de receptores DA
• Si bien las DILD se asocian con una marcada reduccion de la frecuencia de
disparo del GPi, este fenomeno tambien se asocia con el efecto
antiparkinsoniano dado por el estimulo DA, y probablemente un cambio
en el patron de disparo seria el responsable de las DILD.
 Mecanismos moleculares de las DILD
CAMBIOS EN EL BINDING DE LOS RECEPTORES D1 Y D2.
Los cambios de D3 estarian involucrados en procesos cognitivos
PERDIDA DE DOPAMINA ESTRIATAL
CAMBIOS EN EL ARNm DE D2

CAMBIOS EN EL ACOPLAMIENTO: ↑ DE LAS PROTEINAS GS

ALTERACION DEL INPUT GLUTAMATERGICO

DISKINESIAS
INDUCCION DE ∆FosB FORMACION DEL COMPLEJO p AP-1

AUMENTO DEL BINDING DE GABA-A EN EL GPi

INDUCCION DE JunD

↑ DE PREPROENK

UNION A SITIOS AP-1 YCRE EN LOS GENES

TRATAMIENTO NMDA-RI Y NMDA-R2B
ENKEPHALIN Y DYNORPHIN
DOPAMINERGICO
PULSATIL
 Nuevas Formulaciones Farmaceuticas de
Levodopa

• Levodopa/Carbidopa/Entacapone (Stalevo, Novartis,

lanzado en EE.UU. en noviembre 2003)
• Levodopaetilester (TV 1203, Teva Pharmaceuticals
en fase III, y CHF 1301, Chiesi lanzada en Italia)
• Levodopametilester (discontinuada)
• Duodopa (sistema de infusión intraduodenal, Gentiva
fase III)
• Zandopa (HP 200, Zandu. Levodopa naural del
mucuma pruriens, lanzada en la India)
 Amantadina
• Su absorción es lenta y variable.
• No se metaboliza, excretándose intacta en la orina por
filtración glomerular y secreción tubular con una
cinética de eliminación de primer orden.
• En ancianos la vida media depende del clearence renal
y es del doble que en jóvenes (28 hs. Vs. 14 hs.).
• El volumen de distribución también es menor en
ancianos, siendo las concentraciones plasmáticas en la
meseta unas 3.5 veces mayores.
• Debe ajustarse la dosis en la IR.
•
 Anticolinérgicos
• El efecto antiparkinsoniano fue descubierto
accidentalmente por Ordenstein en 1867 al intentar
tratar la sialorrea de los pacientes.
• En nuestro medio se comercializan el biperideno y el
trihexifenidilo.
• Hoy en día han sido desplazados por las drogas
dopaminérgicas, continuando como drogas de
primera elección en el tratamiento de la Distonía.
• Pueden brindar utilidad en pacientes jóvenes con
formas a predominio de temblor, o sialorrea intensa.
• Rara vez son bien tolerados en los ancianos.
• Producen dependencia, debiéndolos retirar muy
gradualmente
 Amantadina
• Es un agente antiviral que por casualidad se le
encontró propiedades antiparkinsonianas.
• Su mecanismo de acción no se conoce bien (posee
efectos anticolinérgicos, incrementa la liberación de
DA, inhibe la recaptación de DA y de NA, modula el
receptor AMPA, bloquea los NMDA).
• Su efecto sintomático es débil, pero posee un
importante efecto antidiskinético.
• Es una droga útil para el manejo del parkinsonismo
farmacológico.
• Su tolerancia es buena, pero puede ocasionar efectos
atropínicos, trastornos en la concentración, confusión,
alucinaciones, lívedo reticulares y edema
Inhibidores Enzimáticos en la
Enfermedad de Parkinson

Dr. Gonzalo Javier Gómez Arévalo

IIda Cátedra de Farmacología. Ftad de Medicina.UBA
Sección Enfermedades Extrapiramidales
Centro Neurológico-Hospital Francés
Buenos Aires-ARGENTINA
Por qué el empleo de
inhibidores enzimáticos?
• El 70 % de la levodopa se metaboliza en el hígado y mucosa
intestinal vía la DAA llegando sólo un 1 % de la droga al SNC
• Con el empleo de inhibidores de la DAA se incrementa
significativamente la biodisponibilidad y la tolerancia pero sólo
entre un 5 y 10 % llega al SNC, debido a la activación de otras
vías metabólicas, en especial la de la COMT
• La COMT metaboliza a la levodopa en 3-OMD que presenta
una V ½ de 15 hs (en comparación de 1 h de la levodopa) que
metabolito que compite con la misma en el pasaje por la BHE
• Las MAOs son enzimas intracelulares que catabolizan aminas.
El 80 % de la MAO cerebral corresponde al isoenzima B y su
inhibición prolonga la vida ½ de la dopamina.
Inhibidores de la COMT

tolcapone
 Tolcapone Entacapone

68 % 30-46 %
Biodisponibilidad

2.0 0.7-1.2
Tmax

99.9 % 98 %
Unión a Proteinas
Glucuronidación;
CYP 3A4, 2A6
Metabolismo Acetilación; Glucuronidación
metilación por
COMT
Vida media (hr)
2.1 +/- 0.6 3.4 +/- 2.7

Duración de la
16-24 4-8
inhibición de la COMT
(hr)
Inhibicion Maxima de
80-90% 60%
COMT con dosis de 200-
mg
Incremento del ABC de 100% 30-45%
la levodopa
Incremento de la vida
75% 60-75%
media de la levodopa
Con cada
Dosificación TID, con intervalo
administración de
de 6 hs
levodopa
Inhibidores de la COMT:
Tolerancia y Seguridad
• Pueden incrementar los EA dopaminérgicos en los pacientes
que reciben levodopa:
• Diskinesias
• Náuseas
• Alucinaciones
• Diarrea y dolor abdominal, más frecuente con tolcapone que
con entacapone
• Coloración de la orina
• Con tolcapone se ha observado un incremento de la GOT y
GPT en un 3% de los pacientes. Desde 1998 hubieron 3 muertes
por hepatitis fulminante. Por tal motivo de realizarse monitoreo
hepático cada 14 días durante un año, cada 28 días por 6 meses
más y luego cada 2 meses
Cuándo un inhibidor de la COMT?

• En el manejo de las fluctuaciones motoras,

especialmente en pacientes ancianos o con
deterioro cognitivo quienes presentan bajo
riesgo de diskinesias severas y alto riesgo de
complicaciones neuroconductuales y/o
autonómicas con otras terapias adyuvantes
(agonistas, selegilina, amantadina)
Entacapone/levodopa/carbidopa
combination tablet
(ELC 200, Stalevo®®, Stavelo®®) Originator Companies: Orion
Licensee Companies: Novartis;
Orion
Last Update: 2004-06-08
Propiedades: Highest Development Phase:
Launched
Mecanismo de Acción: inhibidor de la COMT;
agonista Dopaminérgico
Vía de eliminación: no especificada
Vía de administración: PO

Indicación | Fase | País

Parkinson | Lanzado | United Kingdom
Parkinson | Lanzado | USA
Parkinson | Registrado | European Union
BIA 3202
(COMT inhibitors - BIAL)

Originator Companies: Bial

Last Update: 2004-03-26
Highest Development Phase: Phase-I
Indication: Parkinson's disease
Propiedades: Country: Portugal

Mecanismo de Acción: inhibidor de la COMT de acción prolongada

Características Farmacocinéticas :
tmax (h): 0.5 - 2.5
t½β (h): 1.5 - 5.0
Vïa de eliminación: no especificada

BIA 3202 incrementa significativamente la biodisponibilidad de la levodopa y

reduce la formación de su metabolito 3-O-methyl-levodopa (3-OMD) cuando es
administrada con levodopa/benserazide de formulación standard
 Selegilina
Es un inhibidor irreversible (suicida)
relativamente selectivo de la MAO B
A través de este mismo mecanismo reduciría la generación de
radicales libres al reducir la capacidad oxidativa de la MAO
Tendría además efectos de inhibición de la recaptura de
dopamina y bloqueo de receptores presinápticos dopaminérgicos
Los metabolitos metanfetamina y levoanfetamina promoverían
la liberación de dopamina, si bien la concentración de los mismos
El metabolito desmetilselegilina (DES) posee un débil efecto
inhibidor de la MAO B pero ha demostrado presentar in vitro y
en modelos experimentales animales efectos neuroprotectores
antiapotóticos estimulando a Bcl 2 e inhibiendo a BAX
 Selegilina
Es muy liposoluble absorbiéndose
rápidamente en el intestino
La biodisponibilidad oral es de 10% por un intenso efecto de
primer paso hepático
Se metaboliza por el sistema microsomal CYP450 a DES y l-
metanfetamina, que a su vez se metaboliza a l-anfetamina
Todos estos compuestos se conjugan con ácido glucorónico
Unión a proteínas del 94%
Tmax: 30 a 120 minutos y la V ½ de 2 hs
Entre las 2 y 4 hs luego de una dosis de 5 mg se inhibe un 86%
la actividad de la MAO, y a las 24 hs de una dosis de 10 mg se
logra una inhibición del 98%
 Selegilina
ventajas
1. En tratamiento combinado con levodopa
reduce las fluctuaciones motoras y
aumenta el tiempo on
2. Efecto ahorrador de levodopa
3. Neuroprotector en modelos animales
4. Puede ser neuroprotector en EP
 Selegilina
desventajas
1. Efecto antiparkinsoniano débil
2. No se ha establecido un efecto neuroprotector
definitivo en EP
3. No detiene la progresión
4. Un estudio informó un incremento de la
mortalidad en pacientes tratados con esta
droga, resultado que no pudo ser confirmado
en estudios posteriores prospectivos ni en el
meta análisis de estudios anteriores
 Nuevos Inhibidores de la MAO-B
• Selegilina sublingual (Zelapar, Elan Pharm. & Amarin, en
tramite de aprobación. Mejor biodiponibilidad con menor
produccion de metabolito anfetaminico. Neuroprotector? )
• Desmetilselegilina (Somerset Pharm., fase I)
• SL-251131 (inhibidor reversible de Sanofi-Synthelabo en fase
0, discontinuado por problemas de seguridad)
• Lazabemide (Tempium, Hoffman La Roche. Discontinuado
por arritmias en la mayoria de los paises)
• Safinamide (Newron Pharm., fase II)
• CHF-3381 (chiesi Pharm, fase II)
• NW-1048 (Newron Pharm., fase 0)
• Rasagilina (Teva Pharm. Fase III)
Selegiline - Elan
Orally dissolving selegiline - Elan,
(

Zelapar, Xilopar®®)
Indicación | Fase | País Originator Companies: RP Scherer
Parkinson | Lanzada | Alemania Licensee Companies: Draxis Health; Elan
Parkinson | Lanzada | Reino Unido Corporation
Parkinson | Preregistro | Canada Last Update: 2004-06-14
Parkinson | Preregistro | USA Highest Development Phase: Launched

Propiedades:

Mecanismo de Acción: inhibidor de la MAO B

Vía de eliminación: no especifcada
Vía de administración: SL, se disuelve en segundos (sistema Zydis) en la
boca lugar desde donde se absorbe
Beneficio: mejora la biodisponibilidad al evitar el primer paso hepático y
de este modo se reduce la formación de metabolitos con potencialidad
tóxica como la anfetamina
Selegilina-transdérmica
Somerset (Emsam)

Originator Companies: Somerset Pharmaceuticals

Indicación | Fase | País Other Companies: Mylan Laboratories; Watson
Depresión | Preregistro | USA Pharmaceuticals
Alzheimer | Fase-III | USA Last Update: 2004-02-03
Parkinson | Fase-III | USA Highest Development Phase: Preregistration
ADHD | Fase-I | USA

Propiedades:

Mecanismo de Acción: inhibidor de MAO B

Vía de administración: Transdérmica
Beneficio: evita el primer paso hepático, incrementando la
biodisponibilidad logrando concentraciones plasmáticas estables
durante el día y de este modo minimizando la formación de
metabolitos
 Nuevos Inhibidores de la MAO-B
• Selegilina sublingual (Zelapar, Elan Pharm. & Amarin, en
tramite de aprobación. Mejor biodiponibilidad con menor
produccion de metabolito anfetaminico. Neuroprotector? )
• Desmetilselegilina (Somerset Pharm., fase I)
• Rasagilina (Teva Pharm. Fase III)
• Lazabemide (Tempium, Hoffman La Roche. Discontinuado
por arritmias en la mayoria de los paises)
• Safinamide (Newron Pharm., fase II)
• SL-251131 (inhibidor reversible de Sanofi-Synthelabo en fase
0, discontinuado por problemas de seguridad)
• CHF-3381 (chiesi Pharm, fase II)
• NW-1048 (Newron Pharm., fase 0)
 Rasagilina (AGN 1135, Rasagiline mesylate,
TVP 101, TVP 1012, Agilect®®)

Indicación | Fase | País

Originator Companies:
Parkinson | Preregistro | Canada Technion - Israel
Parkinson | Preregistro | Europa Institute of Technology
Parkinson | Preregistro | Israel Licensee Companies:
  Parkinson | Preregistro | USA Eisai; Lundbeck A/S;
Alzheimer | Phase-II | Israel Teva Pharmaceutical
Industries
Last Update: 2004-07-07
Highest Development
Phase: Preregistration
Rasagilina
• Es un potente inhibidor selectivo de la MAO-B de tipo
suicida (irreversible)
• Eficacia antiparkinsoniana demostrada en modelos
experimentales y en 8 estudios de fase II y en 2 de fase III
(finalizaron en el 2003 dos estudios fase III)
• Su principal metabolito es el aminoindan que posee
actividad farmacologica pero sin actividad inhibitoria de la
MAO
• Se metaboliza por el CYP 1A2 sin producir metabolitos
anfetaminicos.
• Tanto la rasagilina como el aminoindan han presentado
efectos neuroprotectores asi como efectos mejoradores de la
cognición
Rasagilina
• Parametros PK
RASAGILINA AI
Cmax Tmax T1/2 Cmax Tmax T1/2
5.9± 3.5 0.6± 0.4 0.8± 0.2 2.4± 1.0 2.1± 0.1 14.1± 4.3

• A dosis de hasta 2 mg/d la incidencia y tipo de

EA no fueron distinguibles de los reportados en
los pacientes tratados con placebo
 Lazabemide   
(RO 196327, Pakio®, Tempium®)

Propiedades:
Mecanismo de Acción: Antioxidante; Originator Companies: Roche
inhibidor de Monoamine oxidase B Last Update: 1999-09-24
Highest Development Phase:
Características Farmacocinéticas: Discontinued-preregistration
tmax (h): 1 - 3
t½β (h): 1.9 - 4.0
Ruta de eliminación: no especificada
Ruta de administración: PO
Eventos Adversos : Diskinesia, cefalea, Insomnio, alteraciones hepáticas, Nausea
Discontinuado por posible riesgo de hepatotoxicidad severa

Indication | Fase | País

Parkinson | Discontinuado-preregistro | Japón
Alzheimer | Discontinuado-III | Europa
Alzheimer | Discontinuado-III | Japón
Parkinson | Discontinuado-III | USA
Parkinson | Discontinuado-I | Nueva Zelanda
Safinamide (FCE 26743,
NW 1015, PNU 151774, PNU 151774E)

Propiedades: Originator Companies: Pfizer

Licensee Companies: Newron
Mecanismo de Acción: antagonista de Pharmaceuticals
Last Update: 2004-05-18
canales de Calcio; inhibidor de Highest Development Phase: Phase-III
Monoamine oxidase B; antagonista de
canales de Sodio Indicación | Fase | País
Parkinson | Fase-III | Europa
V ½ : 21-23 hs Parkinson | Fase-III | Alemania
Epilepsia | Fase-II | Italia
Tmax: 2 hs
Ruta de eliminación: no especificada
Ruta de administración: PO
BN 82451
Indicación | Fase | País
ELA | Fase-I | Francia Originator Companies: Ipsen
Huntington | Preclinical | Francia Last Update: 2004-07-09
Parkinson | Preclinical | Francia Highest Development Phase: Phase-I
Drug Development Phase
Propiedades:

Mecanismo de Acción: inhibidor de la peroxidación lipídica; inhibidor

de la MAO B
Farmacodinamia:
efectos neuroprotectores contra las lesiones inducidas por malonate
en ratas
efectos neuroprotectores en un model de enfermedad de Huntington
en el ratón incrementando la sobrevida en un 15%
reduce la pérdida de dopamina inducida por MPTP en el ratón.
Es 300 veces más potente que el riluzole sobre los canales de sodio e
inhibe la lipoperoxidación y la COX-1 y COX-2
Agonistas Dopaminergicos en Desarrollo para el
tratamiento de la Enfermedad de Parkinson

Dr. Gonzalo Javier Gómez Arévalo

IIda Cátedra de Farmacología. Ftad de Medicina.UBA
Sección Enfermedades Extrapiramidales
Centro Neurológico-Hospital Francés
Buenos Aires-ARGENTINA
Tratamiento de la Enfermedad de
Parkinson:Medicación
• Agonistas dopaminérgicos
– Son una opción de tratamiento inicial (sobretodo
en pacientes jóvenes)
– Su beneficio es similar al de la levodopa.
– Sus efectos secundarios consisten en una
disminución de la tensión arterial, náuseas,
vómitos, estreñimiento y trastornos psíquicos
(alucinaciones y confusiones).
– Los agonistas utilizables son la bromocriptina, la
pergolida, la apomorfina, la lisurida, la
cabergolina, el ropinirole y el pramipexole,
algunos de los cuales todavía no están
disponibles para la práctica diaria en nuestro país.
 Agonistas dopaminérgicos

Agonista D1 D2 D3 D4 D5 5HT1/2 alfa1/2

Bromocriptina - ++ ++ + + ++ ++

Cabergolina 0 +++ ? ? ? 0 0

Lisuride + ++ ? ? ? 0 0

Pergolide ++ +++ ++++ + + ++ ++

Pramepixole 0 ++ ++++ ++ ? 0 +

Ropirinole 0 ++ ++++ + 0 0 0

Apomorfina +++ +++ +++ - - - -

 Agonistas dopaminérgicos
Agonista Biodisponibilidad Tmax Unión proteica T1/2(h)
Oral (%) (min) (%)

Bromocriptina 8 70 a 100 90 a 96 3a8

Cabergolina 50 a 80 120 a 240 40 a 42 63 a 105

Pergolide 20 60 a 120 90 27

Pramepixole 90 60 a 180 20 8 a 12

Ropirinole 55 90 40 6

Apomorfina 0 3 95 0.5
 Agonistas dopaminérgicos
Ventajas
1. Efecto antiparkinsoniano definido
2. Reducción de la incidencia de efectos colaterales
relacionados a la levodopa
3. Estimulación selectiva de subtipos de receptores
4. No generan metabolitos oxidativos
5. Efecto ahorrador de levodopa
6. Potencial efecto neuroprotector
7. No precisa de vías metabólicas
8. No compite con los aa. de la dieta para su absorción
intestinal o pasaje por la BHE
 Agonistas dopaminérgicos
Desventajas

1. Eficacia antiparkinsoniana limitada

2. Efectos adversos específicos, sobre todo en
pacientes ancianos
3. No evitan el desarrollo de los efectos colaterales
motores de la levodopa
4. No mejoran todos los síntomas de EP
5. No detienen la progresión
Nuevas vías de administración de
Apomorfina
• Es el agonista dopaminérgico más potente
• Es el único que estimula efectivamente ambos
receptores D1 y D2 pudiendo lograr un efecto
antiparkinsoniano significativo en ausencia de
levodopa en pacientes avanzados.
• Posee una vida media de eliminacion muy corta (unos
30 minutos) y por ende una duracion de efecto breve
• Baja biodisponibilidad por via oral con
concentraciones plasmaticas erraticas
• elevada intolerancia
• costo elevado
 Nuevas vías de administración de
Apomorfina
• Se están ensayando los siguientes sistemas de
administración:
– Iontoforesis transdérmica (suspendido)
– disolución sublingual (Zydis) (Scherer, Fase III)
– depósito subcutáneo de etilenovinilacetato que
forma una matriz con la droga que permiten niveles
plasmáticos estables durante 6 meses. (Proneura,
Fase II)
– intranasal (formulación de liberación sostenida en
un pulverizado de carboximetilcelulosa. Vectura,
inhalent delivery, Fase II)
 Nuevas formulaciones farmaceuticas
de ropinirol (ReQuip CR)

SkyePharma inició en junio de 2003 estudios en fase III

de una formulacion Geomatrix de liberacion
controlada (ReQuip CR®) de una sóla toma diaria
 Nuevos Agonistas Dopaminérgicos
• Talipexol (Boehringer Ing., agonista mixto α 2 y D2
lanzado en Japón, fase III en Alemania y II en USA )
• Adrogolide (ABT-431, agonista D1 discontinuada en fase
II por sus limitaciones farmacocinéticas)
• BP 897 (Bioproject, agonista D3 en fase II como
antidiskinético)
• S 32504 (Servier, agonista D3, no desarrolló fase clínica)
• A-86929 (Abbott, agonista D1 fase II)
• A-68930 (Abbott, agonista D1, no desarrollada la fase
clínica)
• dihydrexidine (Interneuron Pharmaceuticals Inc.
Agonista D1 discontinuado en fase I)
 Nuevos Agonistas Dopaminérgicos
• SPD-451 (Shire Pharmaceuticals Group, agonista
dopaminergico D1 en fase II)
• Dinapsoline (DarPharma: agonista dopaminérgico D1 en
fase preclínica)
• SKF-82958 y 81297 (GSK, agonistas D1 discontinuados)
• Uridina (POL-255, Polifarma, agonista D2 en fase II en
Italia)
• U 86170 (Pharmacia, agonista del receptor
Dopaminérgico D2; agonista del receptor Serotoninérgico
1A, no desarrollada la etapa clínica)
• BAM-1110 (Maruko Seiyaku: agonista D1 y D2 )
Nuevos Agonistas Dopaminérgicos

• OSU 6162 (Carlsson/Pfizer, agonista D1-

antagonista D2 en fase 0)
• WRC 0012 (Whitby Pharmaceuticals, agonista D2 ,
no desarrollada la etapa clínica)
• SKF-82958 (Glaxo Smith Klein, agonista D1)
• Sumanirole (Pfizer, PNU-95666, discontinuado en
fase III)
• Rotigotine (Schwarz Pharma SPM-962, Discovery
Therapeutics N 0923, agonista D2 en fase III)
Rotigotine
( Schwartz Pharma SPM-962
Discovery Therapeuticals N-0923)
• Es un agonista selectivo D3 >D2
> D1
• Es muy liposoluble
posibilitando su administración
transdérmica.
• Provee niveles plasmaticos
estables durante 24 hs.
• Los valores del AUC y el Cmax
son lineares siguiendo una
cinetica de orden 0 con parches
de 4.5 a 18 mg.
  
Originator Companies: Aderis Pharmaceuticals; Lohmann Therapie-
Systeme
Licensee Companies: Otsuka Pharmaceutical; Schwarz Pharma
Last Update: 2004-07-01
Highest Development Phase: Phase-III
Drug Development Phase
Indication | Phase | Country
Parkinson's disease       |   Phase-III  |     Europe
Parkinson's disease       |   Phase-III  |      USA
Restless legs syndrome |   Phase-II   |    Germany
Restless legs syndrome |   Phase-II   |   Unknown
Parkinson's disease       |   Phase-I    |    Europe
Parkinson's disease     |   Phase-I    |    
   USA
Rotigotine

• Estudio multicentrico doble ciego controlado con

placebo realizado en Canada y EE.UU. (Hutton et al.,
2001).
– Estudio 4 dosis (4.5, 9, 18 y 36 mg) en 21 dias de tratamiento
– 82 pacientes que tomaban al menos 300 mg/d de levodopa
– el objetivo fue saber evaluar la posible reduccion de levodopa
– redujo la dosis de levodopa en un 30%
– no modifico el UPDRS
– aumento el tiempo ON
Rotigotine
• Estudio colaborativo Europeo-Sud Africano
multicentrico, randomizado, controlado con placebo,
de 4 grupos paralelos de Rotigotine como terapia
adyuvante a la levodopa en pacientes con EP avanzada.
(Quinn et al., 2000)
– 383 pacientes entre 7 y 8 anos de evolucion con un tiempo
OFF de 6 a 6.5 hs
– 2 semanas run-in y randomizacion a placebo, 9 mg, 18 mg o
27 mg de rotigotine
– mejoro el UPDRS II y III
– redujo el tiempo OFF
Rotigotine
• Estudio controlado con placebo a doble ciego,
randomizado en grupos paralelos para evaluar la
eficacia del rotigotine como monoterapia durante 11
semanas en pacientes con enfermedad de Parkinson
temprana (Bianchine et al., 2002)
– 400 pacientes enrolados
– comparo 4 dosis (4.5, 9, 13.5 y 18 mg) con placebo
– mejoro el UPDRS II y III
– buen perfil de seguridad (los principales EA fueron irritacion
de la piel y nauseas)
 Nuevos Agonistas Dopaminérgicos
Sumanirole
• Es un agonista muy liposoluble con mayor selectividad D2
• Demostró eficacia antiparkinsoniana en estudios pre clínicos de
modelos experimentales con 6-HOdopamina y MPTP y en 3
estudios de fase II y dos de fase III
• Los estudios clínicos fueron discontinuados por el laboratorio
por no haber demostrado ser superior en eficacia a otras
terapias actualmente disponibles.
• Los parámetros PK en 11 estudios de fase I fueron:
– tmax 1 h
– t1/2 3,7 hs
– Clearence corporal 38 l/h
– VD: 200 l
– metabolismo microsomal hepático por hidroxilación, desmetilación y
glucuronización a través de varios enzimas del c-P450(CYP) pero sin haber
demostrado inducción o inhibición, con una excreíón urinaria como droga
intacta del 40 al 60%
 Inhibidores de la Recaptura de Dopamina
• Vanorexine (Gist-Brocades;
Novo Nordisk)
• Brasofensine (NeuroSearch, en
febrero de 2004 discontinuó la
fase II por falta de apoyo
económico <BMS retiró el apoyo
en 1999>)
• NS-2330 (NeuroSearch, fase II)
• SPD-473 (BTS-74398, Knoll,
discontinuó fase II)
• BLS 0605 y O-1369 (Boston Life
Sciences, fase 0)
• PR 000001 y PR 000608 (POLA
Japan Corp, fase 0)
 Modulación de Sistemas No Dopaminérgicos
• Agonistas nicotínicos:
– altinicline (SIB-1508Y, SIBIA Neuroscience y Merck & Co, finalizó fase
II)
– SIB 1765F (no desarrolló fase clínica)
– RJR-1781/TC-1781 (Targacep Inc./Aventis Fase 0)
– RJR-1782/TC-1782 (Targacep Inc./Aventis Fase 0)
• Agonista α 1:
– Modafinil (Cephalon, en fase II)
• Antagonistas del receptor α 2 adrenérgico:
– Idasoxan (Reckitt Benckiser, Pierre Fabre discontinuada la fase III)
– Altipazol (Orion, discontinuado)
– SKF 83959 (GSK, fase 0)
– Fipamizole (Juvantia Pharma, fase II)
 Modulación de Sistemas No
Dopaminérgicos
• Antagonistas AMPA
– Talampanel (Ivax fase II como antidiskinético)
– E 2007 (Eisai, fase II
• Antagonistas del receptor adenosínico A2
• Antagonistas del receptor NMDA
 Antagonistas del receptor adenosínico A2
• Existen al menos 4 subtipos de receptores A1, A2A, A2B, A3.
• El receptor A2A se encuentra distribuido ampliamente casi en
forma exclusiva en las neuronas intrinsecas estriatales tanto
colinergicas como GABAergicas de proyeccion
• De este modo permitiria realizar una modulacion
farmacologica selectiva del via estriatopalidal indirecta que se
encuentra hiperactiva en la EP
• Se colocaliza con los receptores dopaminergicos D2.
• Su estimulacion facilita la liberacion de Ach, Glutamato y
GABA
• Su activacion activa la expresion de c-fos y reduce la afinidad
de los receptores D2 para los agonistas a traves de cambios
estructurales de la proteina G y del acople a los sitios D2
 Antagonistas del receptor adenosínico A2

• La cafeina y la teofilina, si bien son antagonistas

inespecificos, estimulan la actividad motora y los agonistas la
inhiben
• Los antagonistas selectivos A2A
– revierten la catalepsia inducida por haloperidol
– potencian la rotacion inducida poa agonistas DA en ratas
lesionadas unilateralmente con 6-OHDA
– incrementan la funcion motora en monos tratados con MPTP
– presentan efectos neuroprotectores y anti apoptoticos en
modelos experimentales
– podrian reducir la vasodilatacion coronaria inducida por
adenosina o bloquear la modulacion mediada por adenosina de
la liberacion de citokinas linfocitarias y la adhesion de las
celulas T
 Antagonistas del receptor adenosínico A2A

• CSC (clorostyrilcafeina)
• Istradefilina (KW-6002, Kyowa Hakko Kogyo, finalizó fase
II)
• KF-17837 (Kyowa Hakko Kogyo, fase 1, Roche compró la
licencia fuera de Japón)
• SCH-58261 (Schering-Plough, entró a fase II en nov 2003)
• VER-11135 (Vernalis, fase 0)
• V 2006 (Vernalis, fase I)
• JP-1730 (Juvantia Pharma, fase I)
• ST 1535 (Sigma Tau, fase 0)
 Istradefylline (KW 6002)

Indication | Phase | Country

Parkinson | Phase-II | Canada
Originator Companies: Kyowa Hakko
Parkinson | Phase-II | United Kingdom
Licensee Companies: Roche
Parkinson | Phase-II | USA
Last Update: 2004-06-08
Parkinson | Phase-I | Japan
Highest Development Phase: Phase-II
Depression | Discontinued-II | USA

Propiedades:

Mecanismo de Acción: Antagonista del receptor Adenosínico A2

 
Vía de administración: PO
Eventos Adversos
El evento adverso más común asociado con istradefyllina en 54
pacientes con enfermedad de Parkinson fue nausea.
 Antagonistas del receptor NMDA
• Levetiracetam (UCB Pharma, fase II para diskinesias)
• Besonprodil (Pfizer, fase 0)
• Eliprodil
• Ifenprodil
• Remacemide (AstraZeneca R&D Charnwood, discontinuado
en fase II en julio/2002)
• Amantadine
• Memantine
• Piperidine maleate
• Bupidina (Altana Pharma/Lundbeck, lanzada en Alemania
en 1997, en etapa de registro en UE)
• L-701252
• LY-274614 (Eli Lilly, no desarrollado)
• WIN-644802
Antagonistas del receptor NMDA

• ARL-15896AR
• Rilutek (riluzole)
• MPEP (Novartis)
• CNS-1102
• CNS-1237
• CNS-5065
• PD-188669
• PD-196860
• Conantokins/ conodynes
 Agentes Neuroprotectores
• Antioxidantes (tocoferol)
• Inhibidores de la MAO-B
• Agonistas dopaminérgicos
• Antagonistas NMDA (amantadina, remacemida/
memantina/L-701252; LY-235959; WIN-
644802,etc)
• Riluzole (inhibidor de canales de Na+)
• AINES (celecoxib/rofecoxib)
• CPI-1189 (acetamidobenzamide free radical
scavanger, Centaur Pharm., fase II b)
• Ubidecarenona (Eisai, lanzado en Japón y UE
• Antagonistas de receptor A2A
• dexanabinol compuesto cannabinoide sintetico
(Pharmos Corp.,fase II)
 Neurorescate y Neurorestauración

• UniGraft-PD (neurons porcine modificadas por ingeniería

genética)
• NeuroCell-PD (implante de células neurales porcinas)
• Stem Cell (ReNeuron, ARIAD Pharm., BresaGen Ltd.,
Encapsulated Cell Technology, Neurotech)
• Spheramine: células de epitelio pigmentario de la retina (Titan,
fase II)
• CEP-1347 (Kyowa Hakko, Cephalon & Lundbeck; c-Jun K
inhibitor, Fase I)
• inhibidores de la c-Jun Kinasa (SPC-0009766)
• inhibidores de la PARP (poli ADP-ribosa polimerasa)
(Guilford/Alnylam)
• Pharm)
 Neurorescate y Neurorestauración

• inhibidores de las capasas (VX 779, Vertex/Serono/Taisho,

fase 0)
• bloqueadores del receptor del óxido nítrico (minociclina)
• Inhibidores de la óxido nítrico sintetasa (Astra Zeneca, fase 0)
• Inhibidores de la GAPDH (glicerol-aldehido-3-P-
deshidrogenasa) (Novartis fase II)
• SOD miméticos
• TCH-346 (Novartis, agente antiapoptótico)
• inhibidores de la oligomerización de la α -synucleína (PAN-408
y PAN-527 Lewy bodies formation inhibitor, Panacea Pharm.)
 Factores Neurotróficos de crecimiento

• liatermin (Glial derived neurotrophic factor /Amgen,

estudio de administración intraventricular en fase II en
USA)
• neurturin GDNF homologue (Genetech, no desarrollada la
fase clínica)
• neublastin neurotrophic factor / nerve regeneration
• GDF-1 growth factor / nerve regeneration
• OP-1-based therapy growth factor / nerve regeneration
• ProGlia (ONO 2506, agente modulador astrocitario, ONO
Pharm.)
 Neuroinmunofilinas
• Inducen genes de defensa de (bcl-2) e inhiben genes
promotores de apoptosis (bax)
• Son ligandos similares a la ciclosporina pero carecen
de efectos sobre el sistema inmune, siendo activos por
vía oral
• GPI-1216 neuroimmunophilin (Guilford, fase I)
• GPI-1234 neuroimmunophilin(Guilford, fase 0)
• GPI-1485 neuroimmunophilin (Guilford, fase II)
• V-10367 neuroimmunophilin (Vertex, fase 0, discontinuada)
• NIL-A/GPI-1046 /AMG-474-00 neuroimmunophilin (Amgen
Inc., fase II)
 Terapia Génica

• AV201 ( gen de DAA en vector asociado a adenovirus -Avigen-)

• NeuroVEX (Biovex)
• AAV gene delivery system gene therapy (Ceregene Inc)
• ProSavin gene therapy (genes de DAA, TH y GPT-
ciclohidrolasa, asociado a un lentivirus de la anemia infecciosa
equina. Oxford Biomédica)
• Lenti-GDNF (Rush-Presbiterian-St. Luke’s Medical Center)
Tratamiento de la Enfermedad de
Parkinson:Cirugía
Las intervenciones quirúrgicas
sólo están indicadas en algunos
casos muy determinados

El elemento clave para el éxito

de estas intervenciones es la
selección de las personas
candidatas.
Se está avanzando bastante en las
técnicas siguientes:

Talamotomía para tratar Palidotomía para tratar los síntomas

esencialmente el temblor parkinsonianos y las discinesias

Estimulación cerebral profunda: Estimulación

talámica, palidal o subtalámica mediante la
implantación de un electrodo; de efectos similares
a las anteriores, pero que no implica lesión
cerebral.

Injertos cerebrales: De células de glándula

suprarrenal (actualmente prácticamente en
desuso) o de células de sustancia negra de
embriones humanos (en fase de desarrollo).

Subtalamotomía: Para tratar los síntomas

parkinsonianos (técnica actualmente en desarrollo).
BREAK!!
 Enfermedad de Parkinson

TRATAMIENTO FARMACOLOGICO TRATAMIENTO NO FARMACOLOGICO

NEUROPRTECCIÓN: EDUCACIÓN
SELEGILINA? AMANTADINA? AGONISTAS?
GRUPOS DE AUTO AYUDA

DETERIORO FUNCIONAL
EJERCICIOS
NO SI
NUTRICION

AGONISTA LEVODOPA
S

AGONISTAS + LEVODOPA

AGREGAR I NHIBIDORES DE LA COMT

 Complicaciones de la terapéutica
Problema Estrategia
“Wearing-off - acortar los intervalos interdosis
(deterioro - incrementar la frecuencia de la
de fin de dosis) levodopa
- agregar agonistas
dopaminérgicos
- agregar selegilina
- agregar preparaciones de
liberación controlada de levodopa
- agregar inhibidores de la COMT
 Complicaciones de la terapéutica
Problema Estrategia
Aquinesia nocturna - agregar una preparación de
o liberación controlada de levodopa
matinal a la última hora de la noche
- utilizar una preparación soluble
de levodopa a primera hora de la
mañana

Latencia prolongada - administrar levodopa con el

al “ON” estómago vacío
- reducir las proteínas durante el día
- usar preparaciones solubles de
levodopa
 Complicaciones de la terapéutica
Problema Estrategia
Períodos “OFF” - administrar levodopa con el
resistentes estómago vacío
(fallas aisladas - reducir las proteínas durante el día
de efecto) - usar preparaciones solubles de
levodopa
- pulsos de apomorfina subcutáneos

Diskinesias de - reducir cada dosis de levodopa o

pico de dosis fraccionar las dosis
- agregar agonistas dopaminérgicos
- agregar amantadina
 Complicaciones de la terapéutica
Problema Estrategia
Diskinesias - agregar agonistas dopaminérgicos
bifásicas - usar preparaciones solubles de
levodopa

Distonía “OFF” - reducir el intervalo interdosis

- agregar agonistas dopaminérgicos
- administrar la primera dosis de
levodopa antes de levantarse de la
cama por la mañana (soluble)
- clonazepam, baclofen
- toxina botulínica
 Complicaciones de la terapéutica
Problema Estrategia
Mioclonías nocturnas - agregar clonazepam por la noche

Freezing - agregar inhibidores de la

recaptación de NA (desipramina,
reboxetina?)
- L-threo-Dops ? (precursor de NA)

Depresión - antidepresivos tricíclicos

- tianeptino?, bupropión?,
reboxetina?

Crisis de sudación - propranolol

Sialorrea - anticolinérgicos, toxina botulínica
 Complicaciones de la terapéutica
Problema Estrategia
Hipotensión - reducir agonistas dopaminérgicos
ortostática o suspenderlos
- reducir levodopa de ser posible
- incrementar la ingesta hidrosalina
- elevar cabecera de la cama
- usar medias elásticas
- nalondrona IM
- fludrocortisona
- midodrine

Náuseas o vómitos - domperidona

 Complicaciones de la terapéutica
Problema Estrategia
Constipación - dieta rica en fibras
- domperidona
- laxantes de superficie o fibras
- macrogol

Confusión - reducir o suspender anticolinérgicos

Alucinaciones - reducir o suspender los agonistas
Delirio y/o selegilina o amantadina
Psicosis - reducir levodopa de ser posible
- donepecilo?
- si no, agregar clozapina
Tratamiento de la Enfermedad de
Parkinson:Otras estrategias

• Fisioterapia y Rehabilitación
– El objetivo fundamental es la recuperación de la función
deficitaria y el desarrollo de estrategias que ayuden al
paciente a llevar una vida activa e independiente.
– La rehabilitación física es esencial para que las personas
afectadas por la enfermedad de Parkinson mantengan su
autonomía.
– Los ejercicios más indicados son aquéllos que mejoran el
equilibrio, los que trabajan la coordinación de movimientos
y los ejercicios respiratorios.
• Terapia ocupacional
Trata de conseguir que el paciente tenga la máxima
independencia funcional en el desarrollo de las actividades
de la vida diaria permitiendo una mejor adaptación e
integración social.
• Fonoaudiología
Contribuye a conseguir una mayor inteligibilidad del habla,
mejora la calidad de la dicción y la caligrafía, facilitando la
adaptación de la persona enferma al medio y, por lo tanto,
mejora su calidad de vida.
• Atención psicológica
Tanto los pacientes como sus familiares a menudo se ven
afectados por estados de depresión o ansiedad, o bien
presentan dificultades para adaptarse a la enfermedad. La
atención psicológica es fundamental para prevenir estos
trastornos y para evitar el aislamiento social a que pueden
dar lugar.
ESTRATEGIAS PARA SUPERAR ALGUNAS
DIFICULTADES
• El temblor
– Apretar el codo de la extremidad afectada
contra el costado para estabilizar la parte
superior del brazo.
– Efectuar los movimientos con la mano lo más
rápidamente posible.
– Se pueden engrosar con espuma los mangos
de útiles como los bolígrafos o los cubiertos
para facilitar su sujeción.
ESTRATEGIAS PARA SUPERAR
ALGUNAS DIFICULTADES
• La movilidad:Problemas y Soluciones
– Bloqueo de los pies al andar Detenerse y afirmar
los talones en el suelo. Comenzar a andar
balanceándose sin moverse hasta encontrarse
predispuesto para iniciar la marcha.
– Pasos cortos y rápidos Detenerse. Afirmar los
talones en el suelo y separar un pie del otro unos
centímetros. Al dar un paso, afirmar primero el talón
en el suelo y después los dedos.
– Para girar No hay que girar nunca sobre un único pie
ni cruzar las piernas. Hay que andar describiendo un
semicírculo, con los pies ligeramente separados uno de
otro.
– Dificultad para levantarse de la cama :
• 1. Tenderse boca arriba y colocar los brazos al lado
del cuerpo,
• 2. Levantar la cabeza de la almohada dirigiendo la
barbilla hacia el pecho y seguir apoyándose sobre los
codos.
– Dificultad para meterse en la cama :
• 1. Sentarse al borde de la cama cerca de la almohada.
• 2. Tenderse de manera que la cabeza quede sobre la
almohada en posición correcta.
• 3. Levantar las piernas por encima de la cama.
– Dificultad para levantarse en caso de caída:
• 1. Esperar unos minutos en el suelo para recuperar la
calma.
• 2. Si uno no puede levantarse sin ayuda, buscar por la
habitación un punto en el que apoyarse (cama, silla,
etc).
 ESTRATEGIAS PARA SUPERAR ALGUNAS
DIFICULTADES
• A la hora de comer
• dificultades para llevar a cabo los actos manuales
necesarios para la alimentación :
– Utilizar vasos y platos que no se rompan, con un diseño que
permita sostenerlos firmemente.
– Procurar que los cubiertos pesen poco, porque así son más fáciles
de usar.

• dificultades para para comer y deglutir:

– los alimentos que tienen consistencia de papilla o de puré son más
fáciles de deglutir que los alimentos cortados finos o picados.
– Sentarse correctamente.
– un sorbo de agua bien fría ayuda a deglutir mejor, ya que estimula
el reflejo de la deglución.
ESTRATEGIAS PARA SUPERAR ALGUNAS
DIFICULTADES
• A la hora de vestirse
– Reservar el tiempo adecuado para vestirse y desnudarse.
– Estar cómodo; si uno no se siente lo bastante seguro de pie,
es mejor sentarse.
– Ayudarse de un soporte firme para ponerse de pie.
– Colocarse la prenda delante e introducir los brazos por las
mangas; levantar los dos brazos y pasar la cabeza por el
cuello de la camisa o del pulover.
– Vestirse cuando la primera dosis del día haya hecho efecto.
– Utilizar prendas de cuello abierto y sin botones, faldas
abiertas o con cintura elástica, zapatos sin cordones, etc.
– El velcro puede sustituir a otros sistemas de ajustar la
ropa.
ESTRATEGIAS PARA SUPERAR ALGUNAS
DIFICULTADES
• La comunicacion verbal
– Hablar con claridad requiere una atención y un
esfuerzo deliberados.
– Respirar antes de empezar a hablar y hacer una pausa
entre cada palabra o cada frase.
– Exagerar la pronunciación de las palabras y
comportarse como si el interlocutor fuera sordo y
tuviera que leerle los labios ayudará a los demás a
comprenderle.
– Remarcar la consonante final de la palabra anterior al
empezar a decir la palabra siguiente.
ESTRATEGIAS PARA SUPERAR ALGUNAS
DIFICULTADES
• La comunicación verbal
– Debe procurar expresarse de forma
clara, empleando frases concisas.
– Es útil tomarse el tiempo necesario
para organizar los pensamientos y
planear lo que se quiere decir.
– Mirar al interlocutor: la
comunicación será mucho más fácil
para los dos.
– Recordar a menudo a los familiares
y amigos que le animen a hablar
alto.
ESTRATEGIAS PARA SUPERAR ALGUNAS
DIFICULTADES
• Los familiares y amigos
– Prestar al paciente la atención más completa.
– Decirle que hable frase por frase y palabra por
palabra, y repetir cada palabra o frase después de él.
– Decirle que exagere la pronunciación de las
palabras.
– Hacerle señales afirmativas, como por ejemplo
hacer que sí con la cabeza, para indicarle que se
entiende lo que está diciendo.
– Animarlo a utilizar frases cortas, incluso de tipo
telegráfico.
ESTRATEGIAS PARA SUPERAR ALGUNAS
DIFICULTADES
• Los familiares y amigos
– Prestar al paciente la atención más completa.
– Decirle que hable frase por frase y palabra por
palabra, y repetir cada palabra o frase después de él.
– Decirle que exagere la pronunciación de las
palabras.
– Hacerle señales afirmativas, como por ejemplo
hacer que sí con la cabeza, para indicarle que se
entiende lo que está diciendo.
– Animarlo a utilizar frases cortas, incluso de tipo
telegráfico.
ESTRATEGIAS PARA SUPERAR ALGUNAS
DIFICULTADES

• Familiares y amigos
– Si la persona con enfermedad de Parkinson tiene
problemas para empezar a hablar, hay que darle
tiempo para que comience y no interrumpir su
concentración.
– Situarse siempre enfrente de él.
– Incitarle a hablar en voz alta. Decirle que se imagine
que la persona con la que habla está en otra
habitación y que debe gritar para que le oiga.
CÓMO ORGANIZAR EL ESPACIO EN EL
HOGAR
• La casa
– evitar los suelos pulidos o las alfombras no fijadas
– Los muebles deben estar dispuestos de modo que no
sean un obstáculo.
– Si hay escaleras, puede ser útil colocar un pasamano.
– Si tienen dificultades para levantarse de un sofá
convencional, es recomendable utilizar una silla con
el respaldo alto. Si aun así supone un problema, se
puede utilizar una silla expulsora.
– En algunos casos puede ser útil disponer de un
teléfono de teclas para marcar los números y con
amplificadores.
CÓMO ORGANIZAR EL ESPACIO EN EL
HOGAR

• El dormitorio

– la cama debe tener una altura adecuada para que la

persona enferma de Parkinson pueda acceder
fácilmente a ella: si la cama es demasiado alta se le
pueden cortar las patas unos centímetros; si es muy
baja, le añadiremos algún suplemento para levantarla.
– Si tienen dificultades para girar dentro de la cama, es
recomendable usar soportes con los que afianzarse y
poder girar mejor. También mejoran la movilidad
dentro de la cama las sábanas y pijamas de satén, y la
utilización de un acolchado ligero en vez de una
manta.
CÓMO ORGANIZAR EL ESPACIO EN EL
HOGAR
• El baño
– instalar un pasamano cerca del inodoro y en la bañera para
que sea más fácil sentarse y levantarse.
– instalar una banqueta dentro de la bañera que permita
sentarse y facilitar el baño.
– La bañera debe tener una superficie antideslizante.
– evitar las alfombras, ya que pueden causar tropiezos.
– Para afeitarse es mejor utilizar una máquina eléctrica.
– Para lavarse los dientes, en caso de temblor, se puede
utilizar un cepillo con el mango cubierto de espuma.
– Si el grado de inmovilidad es elevado, se deberá hacer la
higiene del paciente teniendo en cuenta especialmente las
nalgas, los codos, los talones y la cabeza.
• La enfermedad de Parkinson no es contagiosa
• La enfermedad de Parkinson no produce demencia o
envejecimiento
• La enfermedad de Parkinson es frecuente, sin embargo,
hay muchas personas aún no diagnosticadas
• La mayoría de las personas que sufren esta afección
pueden llevar una vida plena y productiva.
• Hay muchos medicamentos eficaces para mejorar los
síntomas, además de otras vías como el tratamiento
quirúrgico.
• La evolución de la enfermedad de Parkinson es muy
variada y variable
• No todas las personas con temblores sufren la
enfermedad de Parkinson
• Las asociaciones de enfermos de Parkinson
– Compartir información y dudas con otras personas con
enfermedad de Parkinson para conocer la enfermedad y
mejorar la calidad de vida.
– Están integradas por pacientes, familiares, amigos y
profesionales interesados en esta dolencia.
– Estas asociaciones sin ánimo de lucro tienen como objetivos:
• Mejorar la calidad de vida de los pacientes y sus familiares.
• Proporcionar información relacionada con la enfermedad, y asesorar
en cuestiones médicas, psicológicas, jurídico-legales y prestaciones
sociales.
• Facilitar la conexión entre afectados. Promover una atención integral
e interdisciplinaria.
• Concienciar de la necesidad de un diagnóstico correcto desde el
principio.
• Representar los intereses de los enfermos de Parkinson y sus
familias.
• Estimular la investigación científica con becas y premios.
Preguntas?
MUCHAS
GRACIAS!