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Anatomia e fisiologia corteccia

surrenale
Capsula

Z. glomerulare

Z. fascicolata

Z. reticolare

A B
Congresso 22 ottobre : Cagliari In Forma
Sala conferenze Tola Sulis Multisala
Fiera di Cagliari

Partecipazione gratuita- Richiesta ECM per Medici e Infermieri professionali e operatori sanitari

Programma 1° parte
09.00 registrazione partecipanti e presentazione
09.30 prof. Andrea Loviselli: l’Obesità ed i suoi metabolismi: miti contraddizioni ed evidenze
10.00 dott. Luciano Carboni: Il diabete oggi
10.30 Discussione e pausa
11.00 Marcella Fiorina: l’Infermiere tra assistenza e prevenzione
11.30 dott.ssa Carmela Mossa: Il metabolismo, l’obesità, il diabete ed il cardiologo
12.00 Discussione

Programma 2° parte
14.00 Registrazione e presentazione
14.30 Aldo Ledda: sport, movimento ed attività fisica
15.00 dott. Paolo Pintus: Il metabolismo: miti contraddizioni ed evidenze
15.30 dott. Stanislao Lostia: Il diabete e la glicemia
16.00 dott. Giampaolo Sorcu Il metabolismo, l’obesità, il diabete ed il cardiologo
16.30 Discussione e pausa
17.10 dott. Carlo Lai: sport movimento attività fisica: quasi un farmaco? Perché?
17.30 dott. Guido Almerighi: sport movimento attività fisica: quasi un farmaco? modalità di assunzione
17.50 prof. Andrea Del Pin: può aiutarci la scuola
18.10 prof. Gianfranco Fara: può aiutarci lo sport agonistico?
10.30 Laide Marci: può aiutarci lo sport non istituzionale?
18.50 dott. Paolo Putzu:Gli anziani fra problema ed esempio
19.10 Dalle idee alla realtà: i problemi: gli organizzatori del convegno
19.30 Dalla realtà al futuro: il Sindaco di Cagliari

Il giorno successivo dalle ore 10.00 alle 13.00 riunione della popolazione al Palazzetto dello sport a Monte Mixi per manifestazioni sportive volte alla
promozione dell’attività fisica
Kassiopea Group via Mameli 65 tel 070651242
ASSE Ipotalamo-ipofisi-surrene
SNC Ritmo
Serotonina +
Istamina + NEUROMODULATORI

Ipotalamo CRH +
- Ach +
GABA -
AVP +
-
∀↑ Lipolisi
+ ∀↑ Rilascio a. acidi
Ipofisi POMC - ∀↑
∀↓
Neoglucogenesi
Captaz. glucosio (muscolo)
N-term ACTH β-LPH
1-131 1-39 1-91 ∀↓ Sintesi proteica
ACTH ∀↑ Catabolismo proteico
∀↓ Calcemia
α-MSH CLIP γ-LPH β-End

β-MSH Met-Enk +
Cortico- Periferia
Cortisolo
surrene
Steroidosintesi surrenalica
21
20
18
12 17
11 13 16
19 C D
14 15
1 9
2 10 8
A B
3 5 7
4 6
∆-4 ∆-5

3-5 3β-idrossideidrogensi, ∆5-isomerasi (3-β HSD)


17 17α-idrossilasi, CYP 17
21 21-idrossilasi, CYP 21A2
11 11β-idrossilasi, CYP 11B1
18 18-idrossilasi, CYP 11B2
SINDROME DI CUSHING.
DEFINIZIONE
• Con il termine sindrome di Cushing si intende:
– Complesso di segni clinici e sintomi, espressione
degli effetti metabolici di un eccesso di ormoni
glucocorticoidi
– Le manifestazioni cliniche interessano molteplici
organi, sistemi e processi biochimici
– La sindrome fu descritta per la prima volta da
H.W. Cushing nel 1912
Malattia di Cushing: storia
Minnie di New York: la prima paziente
di H. W. Cushing, vista la prima volta nel
1912. Lo stesso autore pubblicò nel 1932
uno studio fondamentale che dimostrava
legame tra adenoma basofilo ipofisario e
ipercorticosurrenalismo
Classificazione patogenetica della sindrome
di Cushing
• IATROGENA (causa più frequente!!)
• SPONTANEA % app.
– ACTH-dipendente (80%) F/M Età aa
• Adenoma ipofisario (60%) 8/1 20-40
(Malattia di Cushing)
• S. ACTH/CRH ectopico (20%) 1/3 40-60
– ACTH-indipendente (20%)
• Adenoma surrenalico (10%)
• F>M 30-50
Carcinoma surrenalico (8%)
• Iperplasia micronodulare (1%)
• Iperplasia macronodulare (<1%)
– Pseudo-Cushing
• Psicosi depressiva (1%)
• Alcolismo (<1%)
Malattia di Cushing: iperplasia della
corteccia surrenalica

Iperplasia
zona
fascicolata

Cushing Normale
S. di Cushing: segni e sintomi legati a
iperproduzione di cortisolo - 1
• Metabolismo glicidico
↑ gluconeogenesi •Resistenza all’insulina
↓ captazione glucosio •Iperglicemia
• Metabolismo lipidico
↑ Lipolisi
↑ FFA
•Ridistribuzione grasso corporeo
• Metabolismo proteico
↑ Catabolismo muscolare •Atrofia muscolare (prossimale)
↓ Fibroblasti e collagenosintesi •Difficile cicatrizzazione
• Introito calorico •Friabilità tessuti connettivi (strie rubre,
ecchimosi)
↑ Appetito
•Obesità (centrale)
S. di Cushing: segni e sintomi legati a
iperproduzione di cortisolo - 2
• Calcio/Fosforo e osso
↓ osteoblasti, sint. collageno •Osteoporosi rachialgie
↓ neoformazione ossea •Ipercalciuria, calcolosi renale
↑ osteoclasti, riassorbimento osseo
• Sistema immunitario ed emopoietico
↓ Linfociti T/B, Eos, Mono
↓ Funzione T linf., attivazione B linf •Suscettibilità infezioni
↓ produzione citochine •Lieve policitemia
↑ neutrofili (marginalizzazione)
↓ Fagocitosi, ↑ apopatosi
• Sistema nervoso centrale
•Perdita memoria, insonnia, dist. psichici.
– Regolazione neuroni/glia Psicosi (Depressione, Mania);
< triptofano pirrolasi: < serotonina
S. di Cushing: segni e sintomi legati a
iperproduzione di cortisolo - 3
• Sistema cardiovascolare
– azione su arteriole e endotelio
•Ipertensione arteriosa
– Riduzione peptidi vasodiltatori ∀↑reattività vasale
• Elettroliti
– modulazione sistema renina angiotensina Scompenso cardiaco

↑ FG •Ipopotassiemia
↑ escrezione renale K •Alcalosi
•Iperpotassiuria
↑ ANP
•Edemi
•Poliuria/polidipsia
S. di Cushing: segni e sintomi legati a
iperproduzione di androgeni e mineralcorticoidi
• Androgeni
– Nella donna
• Amenorrea
• Irsutismo, acne, alopecia androgenica
– Nell’uomo
• Infertilità (blocco spermatogenesi),  libido, deficit erettile
• Acne, caduta capelli
• Mineralcorticodi
– Ipertensione arteriosa
– Ipopotassiemia, ipernatriemia
– Edemi
S. di Cushing: quadri clinici

Strie rubre
obesità facies
“luna piena”
S. di Cushing infantile
S. di Cushing paraneoplastica
Quadro clinico:
Mancano molte
caratteristiche
cushingoidi.
Notare iperpig-
mentazione da
valori molto
elevati di ACTH

Tumore timico producente ACTH


ectopico (DX: immunofl. per ACTH)
Anomalie endocrine nella s. di Cushing di
qualsiasi etiologia
• Aumentata produzione di cortisolo
• Aumentata escrezione urinaria di cortisolo
(“Cortisolo Libero Urinario”, CLU)
• Perdita del normale ritmo nictemerale
dell’ACTH e cortisolo (cortisolo alle ore 24:00
>7-8 µg/dl)
• Resistenza relativa o assoluta al feed-back
negativo operato dai glucocorticoidi
Classificazione patogenetica della sindrome
di Cushing-2
• SPONTANEA .
– ACTH-dipendente
• Iperproduzione di ACTH dall'ipofisi o da tumori
extraipofisari
(Malattia di Cushing)

: elevati valori di Cortisolo e ACTH

ACTH-indipendente
• Iper produzione di cortisolo dal surrene:
Elevati valori di cortisolo, bassi valori di ACTH
Problematica Diagnostica nella
Sindrome di Cushing:

Primo Problema:
stabilire se c'è;

Secondo Problema 2:
stabilire dov'è
Sindrome di Cushing: diagnosi di presenza
in base al sospetto clinico:
Stabilire se c'è
• Ipercortisolemia
• Aumentata escrezione urinaria di cortisolo
(“Cortisolo Libero Urinario”, CLU) e suoi metaboliti
(17-OH CS)
• Perdita del normale ritmo nictemerale dell’ACTH e
cortisolo (cortisolo alle ore 24:00 >7-8 µg/dl
• Resistenza relativa o assoluta al feed-back negativo
operato dai glucocorticoidi (test di inibizione con
desametazone)
Conferma dela presenza di sindrome di
Cushing vs. soggetti normali e
“pseudocushing”
• Ritmo del cortisolo: cortisolemia h 24:00
– > 7,5 µg/dl: Cushing
– < 5 µg/dl: Cushing no
• Cortisolo libero urinario (CLU) elevato
• Mancata soppressione del cortisolo con basse dosi
Desametazone (1 mg ore 24:00: Cortisolemia 8:00 dopo test < 1,8
µg/dl (97-100% specificità)
Diagnosi di sede
Dove è: ipofisi ectopico surrene?

• Cortisolo elevato con ACTH basale basso < 5 pg/ml:


tumori surrenalici
• Cortisolo elevato ACTH basale elevato: tumore
ipofisario; tumore ectopico
Test soppressione alte dosi DX (8 mg ore 24:00; 2 mg/6h per 2
gg):
– Soppressione : m. Cushing ipofisaria (sensibilità al feedback)
• CLU < 90% valori basali
• Cortisolo ore 8:00 < 50% valori basali
– Non soppressione: S. da ACTH ectopico;
-Casi dubbi: cateterismo venoso seno petroso inferiore (dopo
stimolo con CRH)
Il tumore Ipofisario ACTH-secernente mantiene una
parziale sensibilità al feedback inibitorio esercitato da
alte dosi glucocorticoidi

Il tumore Ectopico ACTH-secernente


non è sensibile alla inibizione dei
glucocorticoidi
Diagnosi essenziale di laboratorio
• ACTH elevato+ Cortisolo elevato:tumore
ipofisario o tumore ectopico

• ACTH basso + Cortisolo Elevato: tumore


surrenalico
Diagnosi di laboratorio s. di Cushing:
cortisolo e ACTH plasmatici

Cortisolo 25 ACTH 5000


µg/dl (pg/ml)
2000
20 1000
500
15
200
10 100
50
5
20

0 10
malattia s. ACTH
8:00 16:00 24:00 di Cushing ectopico
Ore
CRH TEST

ACTH CRH (1 µg/Kg ev)


pg/ml180 s. ACTH ectopico
160
140
120
100 m. di Cushing ipof.
80
60 normale
40
20
tumore surr.
0
0 10 20 30 60 90 120 180 240 min
Fisiopatologia dell’asse ipotalamo-ipofisi-surrene
nei soggetti normali

CRH CRH -
DX:
+ -bassa dose
-alta dose:
- - inibizione

ACTH ACTH ↓↓
+
Cortisolo Cortisolo ↓↓
Fisiopatologia della m. di Cushing da adenoma
Ipofisario ACTH-secernente - 1

↑ CRH, ? ↑ CRH, ?
DX:
-bassa dose:
no effetto
ACTH ↑ + + ACTH ↑ + +
(-) (-)

++ ++
Cortisolo ↑ ↑ Cortisolo ↑ ↑
Fisiopatologia della m. di Cushing da adenoma
Ipofisario ACTH-secernente - 2

↑ CRH, ? ↑ CRH, ? DX:


-alta dose:
inibizione

ACTH ↑
+
(-) ACTH

++
Cortisolo ↑ ↑ Cortisolo ↓
Fisiopatologia della S. di Cushing da produzione
ectopica di ACTH

CRF ↓ CRF ↓ DX:


-bassa dose
-alta dose:
No effetto

ACTH ↓ ↓ ACTH ↓ ↓
- -
Cortisolo ↑ ↑ Cortisolo ↑ ↑
++ ++
ACTH ect. ACTH ect.
↑↑ ↑↑
Fisiopatologia della S. di Cushing da produzione
ectopica di CRH
DX:
-bassa dose:
CRF ↓ CRF ↓ no effetto
-alta dose:
No effetto
(talora inibizione)

ACTH ↑ ↑ ACTH (↑) ↑


- -
Cortisolo ↑ ↑ Cortisolo ↑ ↑
++ +
CRH ect. CRH ect.
↑↑ ↑↑
Fisiopatologia dells S. di Cushing ACTH-indipendente
(Tumore surrenalico)

CRF CRF DX:


-bassa dose
-alta dose:
No effetto

ACTH ↓↓ ACTH ↓↓
- -
Cortisolo↑↑ Cortisolo↑↑
DIAGNOSTICA STRUMENTALE
NELLA S. DI CUSHING
• Rx cranio (sella): poco utile
• TAC
• RNM
• Ecografia surrenalica
• TAC/RNM surreni
• Cateterismo venoso seni petrosi inferiori
• Scintigrafia surrenalica
TAC surreni nella D.D. della S. di
Cushing

f
f
m
m

Mal. di Cushing ipofisaria Adenoma surrene sinistro


v: vena cava inferiore; k: rene sinistro: m: milza
Malattia di Cushing ipofisaria

TAC RNM
Reperto normale Microadenoma di 6 mm (frecce)
Campionamento simultaneo
bilaterale del seno petroso
inferiore e di una vena periferica
per dosaggio di ACTH:

-Basale
-Dopo CRH
Malattia di Cushing: Terapia
Chirurgia transfenoidale

80 % inizialmente curati
30-50% non curati
10-30% recidive
Rx ipofisi
40% curati 60% non curati

Mitotane

80% curati 20% non curati

Surrenectomia bil. inibit. steroidogenesi

Cura definitiva S. Cushing controllata


(rischi s. Nelson)
Situazioni ipotetiche conseguenti alla chirurgia trans-
fenoidale per malattia di Cushing
Sindrome di Nelson

ACTH 5000
plasma
(pg/ml) 2000
1000
500

200
100
50

20
10
malattia s. ACTH sindrome
di Cushing ectopico di Nelson Progressivo ingrandimento
della sella dopo surrenec-
tomia
S. di Cushing ACTH-indipendente
(tumori surrenalici): Terapia
Resezione chirurgica del tumore
(via laparoscopica)

Adenomi: cura definitiva Carcinomi non curati

Mitotane a vita

alcuni in remissione Maggioranza: progressione

Inibitori steroidositensi

Cushing controllato
ma spesso progressione tumore
S. di Cushing paraneoplastica: Terapia

Resezione chirurgica del tumore

Benigni (<10%): cura definitiva Maligni (>90%): Cushing non curato

Inibitori steroidosintesi

S. di Cushing controllata Tumori primitivi indolenti

Surrenectomia bilaterale

S. di Cushing curata
Insufficienza surrenalica
• Primitiva acquisita (m. di Addison: morbo bronzino):
50/1.000.000/anno
– Idiopatica (autoimmune)
– TBC
– AIDS
– Altre cause (rare)
• Amiloidosi
• Emocromatosi, Emosiderosi
• Metastasi tumorali, linfomi
• Interventi chirurgici
• Micosi
• Traumi (emorragie)
• Infarto
• Sepsi meningococcica (s. Waterhouse-Friederichsen)
• Farmaci: mitotane, aminoglutetimide, ketoconazolo
Insufficienza surrenalica - 2
• Primitiva congenita
– Adrenoleucodistrofia
– Ipoplasia surrenale congenita
– Deficit familiare glucocorticoidi
• Secondaria (Addison Bianco)
– Malattie ipotalamo-ipofisarie
– Iatrogena (sospensione cortisonici dopo terapia
prolungata)
AUTOIMMUNITA’ E M. DI ADDISON
IDIOPATICO
• AutoAb organo-specifici
nel m. di Addison
– Anti-surrene 60-70%
– Anti-tiroide 50%
– PCA 30%
– IFAb 10%
– AntiPT 20%
– ICA 10%
Autoanticorpi anti-surrene
– Anti-ovaio 25%
(IF, glomerulare surrene umano)
– Anti-testicolo 5% Principale AutoAg: 21-OH
Poliendocrinopatie autoimmuni (PGA):
PGA -I
• Quadri clinici frequenti
– Insufficienza surrenalica
– Ipoparatiroidismo
– Candidiasi muco-cutanea
– Deficit immunità cellulare
• Altri quadri clinici associati F/M: 4/1
– Alopecia, vitiligine
– Ipogonadismo
– IDDM (raro)
– Ipotiroidismo (raro)
• Esordio: infantile
Poliendocrinopatie autoimmuni (PGA):
PGA-II
• Quadri clinici frequenti
– Insufficienza surrenalica
– Ipotiroidismo/ipertiroidismo autoimmuni
– Gastrite autoimmune
– Alopecia, vitiligine
• Altri quadri clinici associati F/M: 10/1
– m. celiaco
– Mistenia grave
– ipogonadismo (menopausa precoce)
– Insuff. ipofisaria (moto rara)
• Esordio: giovanile-adulto
Poliendocrinopatie autoimmuni (PGA):
classificazione estesa

AD: Addison’s disease


Poliendocrinopatie autoimmuni (PGA):
genetica
• PGA I
– Prima malattia autoimmune dovuta ad eredità monogenica
– Modalità di trasmissione: autosomica recessiva
– Gene responsabile: AIRE (“autoimmune-related”)
– Posizione: 21q22.3
– Nessun rapporto con HLA !
• PGA II
– Associazioni HLA (DR3/B8), DQ etc
– Eredità quasi sicuramente poligenica
– Modalità di trasmissione nelle famiglie: autosomica dominante
Insufficienza surrenalica primitiva: segni e
sintomi - 1
• Insufficienza cronica
– Astenia, adinamia 100%
– Perdita di peso 100%
– Anoressia 100%
– Iperpigmentazione cute 92%
– Ipotensione 88%
– S. gastro-intestinali 56%
• Nausea, Vomito
• Addome acuto
– Appetito smodato per il sale 19%
– Ipotensione posturale sintomatica 12%
Insufficienza surrenalica primitiva: segni e
sintomi - 2
• Insufficienza acuta (crisi surrenalica)
– S. Gastrointestinali
– Disidratazione, ipotensione, febbre, coma
– Scatenata da eventi intercorrenti quali:
• Traumi
• Interventi chirurgici
• Infezioni
• Altri eventi stressanti
– I pazienti con diagnosi nota dovrebbero portare targhetta
di riconoscimento!
Insufficienza surrenalica primitiva:
diagnosi di laboratorio e strumentale

• Esami non endocrinologici


– Iperpotassiemia (V.N. K+ 3,5 – 4,5 mEq/L)
– Iposodiemia (V.N. Na+ 130 - 150 mEq/L)
– Linfocitosi, eosinofilia
– Ipoglicemia (lieve)
– Calcificazioni surrenaliche (TBC)
Insufficienza surrenalica primitiva:
diagnosi di laboratorio e strumentale
• Quadro ormonale
– Forme conclamate
• Cortisolo P, CLU, aldosterone P, I7-OHCS urinari: ↓ ↓
• ACTH: ↑↑
• Anticopi anti-surrene + (forme idiopatiche, non trattate)
– Forme subcliniche
• Cortisolo, CLU, aldosterone, ACTH ancora nei limiti
• Ridotta risposta alla somministrazione di ACTH esogeno
– Risp. Norm: picco >16 µg/dl (o >150% valore basale)
• Anticorpi anti surrene + (altamente predittivi di sviluppo di
insufficienza surrenalica conclamata, specie in PGA)
M. di Addison: iperpigmentazione cutanea
ed effetto della terapia
iperpigmentazione
pliche palmari

Pre-terapia In terapia sost.


Pre-terapia In terapia sost.
Vitiligine e m. di Addison
INSUFFICIENZA SURRENALICA
SECONDARIA: QUADRO CLINICO
• Simile alla forma primitiva con l’eccezione di:
– Assenza iperpigmentazione
– Modiche o assenti alterazioni elettrolitiche
(secrezione di aldosterone conservata)
– Spesso presenti altri sintomi di ipopituitarismo
• Quadro ormonale
– Cortisolo, CLU: ↓↓; Aldosterone: N
– ACTH: “inappropriatamente basso”
INSUFFICIENZA SURRENALICA
TERAPIA
• Terapia sostitutiva
– Cronica
• Glucocorticoidi (insuff. primitiva e secondaria)
– Idrocortisone: 20 mg h 8:00, 10 mg h 16:00
– Cortisone (Cortone acetato): 25 mg h 8:00, 12,5 mg h 16:00
• Mineralcorticoidi (insuff. primitiva)
– 9α-fluoroidrocortisone (Florinef): 0,05 mg/gg alterni  0,2
mg/die
• Raddoppiare dose glucocorticoidi in caso di stress o
malattie febbrili intercorrenti
INSUFFICIENZA SURRENALICA
TERAPIA

• Terapia sostitutiva
– Acuta (crisi surrenalica)
• Idrocortisone 100 mg e.v. in salina + glucosio 5% ogni 6
ore per 4-5 gg
– Passare a 50 mg/ 6 ore successivamente
– Ridurre progressivamente la dose e passare alla
somministrazione orale
• Idratare, trattare malattie intercorrenti (spesso causa
della crisi)