CIVD - FISIOPATOLOGIA

•Síndrome patológica onde o excesso de formação de trombina é o grande

responsável pela maioria das manifestações;

•TROMBINA: Catalisa a ativação e subseqüente consumo de certas

proteínas coagulantes e a produção de trombo de fibrina; Induz a liberação
de ativador do plasminogênio tecidual (tPA) endotelial, convertendo em
plasmina na presença do monômero de fibrina;

CONSEQÜÊNCIA: fibrinólise secundária e a geração de

produtos de degradação de fibrina (PDF);
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•Vários mecanismos de disparo: Injúria endotelial, ativação monocitária,

placenta prévia, lesão tecidual, administração de complexos protrombínicos,
ativação direta da coagulação por venenos;

Exposição ao fator tecidual (TF) Inicia “cascata”

Lesão endotelial

Exposição ao colágeno
Aderência e
agregação
plaquetária
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Fator tecidual (TF) – glicoproteína transmembrana de cadeia simples;

•Liga-se aos fatores VII e VIIa, e este complexo se torna um melhor

substrato tanto para a autoativação como para ativação de outras
proteases como IXa e Xa;

IL1 TNFα estimula

Célula endotelial Induz RNAm TF

(normalmente não
expressa TF)
Estimula
NKβa
biossíntese
VIIa Complexo TF - VIIa
TF
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•Complexo TF ---- VIIa: estimula NKβa, que por sua vez estimula a
transcrição do TNFα (feedback positivo);

•TNFα – sua secreção é seguida pela liberação de outras citocinas, como

IL-1B e IL-6, que por sua vez estimulam a produção de proteínas de fase
aguda como PCR e fibrinogênio;

•IL-1 e TNFα também estimulam a produção do inibidor do ativador do

plasminogênio-1 (PAI-1) e diminuem a expressão de trombomodulina no
endotélio, induzindo um estado pró-trombótico;

•Niemetz: Demonstrou que os monócitos apresentam atividade coagulante

após exposição a endotoxinas, ativando fator X na presença do fator VII;

•Uma evidência do papel do TF na CIVD é a diminuição do consumo de

fibrinogênio quando se usa um anticorpo contra TF ou fator VIIa, embora
outras manifestações da doença, como hipotensão, não são evitados;
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•O tratamento com inibidor da via patológica do TF recombinante

(TFPI) resulta em importante decréscimo da intensidade da CIVD e sua
mortalidade;

•Embora a ativação do fator VII não seja o gatilho da CIVD, ele contribui
para as conseqüências patológicas como vasodilatação e hipotensão
através da ativação do sistema calicreína-cinina;

•Na LMA-M3, as células malignas apresentam TF e as mesmas liberam tal

fator após incubação com endotoxinas;

•Os monócitos circulantes de pacientes com carcinoma expressam mais TF

em comparação com as pessoas saudáveis, e níveis plasmáticos elevados
de TF são encontrados em pacientes com leucemia monocítica aguda;
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•Tumores sólidos podem expressar moléculas pró-coagulantes, incluíndo TF,

cisteína protease, pró-coagulante tumoral próprio com propriedade de ativação
do fator X;

•Novas evidências reforçam a hipótese de que o TF – tanto em vesículas

citoplasmáticas como expressado na superfície celular – é a maior causa de
hipercoagulabilidade e CIVD em pacientes com tumores sólidos;

•O “veneno” de cobra é o exemplo de como substâncias coagulantes podem

iniciar diretamente o quadro de consumo após penetrarem na circulação;
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cobra Ação da peconha

Echis carinatus Hidroliza protrombina em trombina

Crotalus adamanteus Agrega o fibrinogênio diretamente, sem

ativação plaquetária

Crotalus horridus horridus Proteína que agrega fibrinogênio e outra

proteína que ativa plaquetas

Estimula a liberação do ativador do

Crotalus atrox
plasminogênio vascular (liberado pelo
endotélio e musculos lisos) que ativa o
plasminogênio, resultando em um estado
fibrinolítico primário
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•Injúria plaquetária e de eritrócitos podem acelerar o processo consuntivo

devido à exposição dos fosfolípides ácidos no interior da membrana
plasmática. No entanto, estudos em animais trombocitopênicos, mas não
leucopênicos, mostram que estes podem desenvolver o processo de
consumo endotoxina induzido, sugerindo que a injúria plaquetária é mais
conseqüência do que causa do consumo; por outro lado, a neutropenia
induzida por mostarda nitrogenada em animais inibe totalmente o processo
de consumo;

•Já com os eritrócitos, uma hemólise imunomediada é associada com

importante hipofibrinogenemia e sangramento, embora acredite-se que tal
consumo se deva mais ao complexo antígeno anticorpo formado do que a
própria hemólise. Isso é demonstrado em processos hemolíticos não
imunomediados (fava beans), que falham em produzir consumo;
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•A ativação do sistema complemento pode modificar o processo consuntivo;

•A queda de C3 seguida da queda de C4, evidencia a ativação da via

clássica;

•Em pacientes com malária demonstra-se que a queda de C3 confere piora

da trombocitopenia;

•Em coelhos: complexo antígeno----Ac ativação via clássica CIVD C3

•MAS O CONSUMO DE C3 E C4 NÃO É NECESSÁRIO PARA INDUZIR
CIVD! *

•Queda da fibronectina da CIVD:

- ligação com a fibrina**
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PAPEL DA TROMBINA: processos consuntivos refletem as múltiplas ações da

trombina:

substrato Ação da trombina

Fibrinogênio Cliva fibrinopeptídeos, iniciando assim a formação
da fibrina e reduzindo a concentração plasmática de
fibrinogênio
Protrombina (fator II) Ativação em trombina – feedback positivo

Aumenta a atividade coagulante mas leva a um

Fatores V e VIII
composto instável com subseqüente redução na
atividade

Fator XIII Converte o zimogênio em enzima ativa na presença

de cálcio, levando a uma eventual depleção de
mecanismo não elucidado
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substrato Ação da trombina

Plaquetas Inicia alteração no formato e na agregação,
levando a redução de plaquetas circulantes; libera
os grânulos densos alfa e lisossomal, resultando
em deficiência do pool plaquetário adquirida;
contribui para atividade coagulante das plaquetas,
incluíndo o fator plaquetário 3

Inibidor fibrinolítico Ativa TAFI em TAFIa, que cliva os sítios de ligação

trombina ativável – TAFI do plasminogênio na fibrina, aumentando assim a
resistência dos coágulos à fibrinólise plasmina
induzida

Receptor da protease Liga e cliva, iniciando a sinalização

ativada transmembrana, induz a produção de citocinas e o
processo inflamatório
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PAPEL DOS INIBIDORES DA COAGULAÇÃO E FIBRINÓLISE

•A falência dos mecanismos inibitórios naturais (anticoagulantes) – plasmina, proteínas C e

S e antitrombina (AT) – predispõe ou agrava os estados de hipercoagulabilidade,
permitindo a plena expressão da atividade da trombina. Sendo assim, quantidades
adequadas desses agentes são fundamentais para modular a atividade pró-coagulante;

NEUTRALIZAÇÃO DA TROMBINA – 2 sítios inibitórios:

1. AT + cofator II heparina (a heparina otimiza as taxas de neutralização)

Facilita
Neutralização lenta por inativação Va e Prot S -
formação de VIIIa
imunocomplexos cofator

Neutraliza IXa e Xa Inativa trombina

Prot C ativada
2. Sistema inibidor relacionado à (APC) pelo
proteína C complexo
(depende de reações orientadas de trombomodulina-
superfície – endotélio) trombina
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•Os dois processos explicam o motivo da queda variável de proteína C e AT

na CIVD;

•A deficiência de proteína C pode estar associada com consumo intravascular

e necrose de pele associados à terapia com varfarina ou ainda com purpura
fulminans no neonato;

•A necrose de pele associada ao uso de varfarina também tem sido relatada

em pacientes com deficiência de proteína S ou AT;

•A eficácia do inibidor do fator tecicual (TFPI) na prevenção da CIVD tem sido

comprovada experimentalmente (coelhos);
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PAPEL DA PLASMINA (ANTAGONIZAR EFEITO DA TROMBINA):

•A plasmina é uma enzima proteolítica potente capaz de digerir fibrina e

fibrinogênio, bem como outras proteínas da coagulação, incluindo os fatores Va
e VIIIa;

trombina

tPA
plasminogênio plasmina

Inibem polimerização da fibrina e Degrada fibrina em

degradam V e VIII produtos solúveis (PDF)

•Assim, a plasmina tende a minimizar os efeitos obstrutivos do consumo na

microcirculação, bem como proteger contra trombose macrovascular
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trombina plasmina

clínica

trombose sangramento
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Assim:
Ação da plasmina

fibrinogênio Degrada V e VIII

PDF

Inibe polimerização da fibrina

•Se níveis plasmáticos baixos de fibrina, fator V e VIII, a clínica predominante é

sangramento, sacou!

•Se alta atividade do PAI-1, ocorre inibição da fibrinólise e a clínica

predominante é trombose – ex processos inflamatórios.
VALEU!