GENETICA I

Giampiero Valè
Trasmissione dei caratteri

Eredità mendeliana: segregazione e assortimento

indipendente dei caratteri

Alleli multipli

Elaborazione statistica della segregazione

mendeliana

Analisi dell’eredità mendeliana nell’uomo: alberi

genealogici

Gruppi sanguigni
padre Gregor Johann Mendel, Brno (Repubblica Ceca), 1865
Breve ripasso della terminologia genetica
Breve ripasso della terminologia genetica_2: geni, loci, alleli
Breve ripasso della terminologia genetica_3: genotipo e
fenotipo
A) Principio della dominanza: il
carattere che si manifesta in F1 è
dominante, quello che ricompare in
F2 recessivo
Al locus R: gene SBE
I
Il risultato nella F1 non cambia negli incroci reciproci
Incroci di piante F1 e B) principio della segregazione: negli
eterozigoti alla formazione dei gameti si ha separazione degli
alleli

Zigoti diploidi con genotipo:

-Omozigote dominante (AA)
-Omozigote recessivo (aa)
-Eterozigote (Aa)
Segregazione nella generazione F3 prodotta mediante
autofecondazione delle piante F2 ed aumento di omozigosi da
autofecondazione

Da 5474 + 1850 diapo 7

Reincrocio o test-cross (per un singolo carattere): mi
consente di capire se un fenotipo dominante è omo o
eterozigote
C) Principio dell’assortimento
indipendente: coppie di caratteri si
assortiscono in modo indipendente al
momento della formazione dei gameti

RRGG
X
rrgg

Fenotipi
non
parentali

NB: Se n è il numero dei geni, il numero dei genotipi UNICI sarà 3n e il numero
dei fenotipi sarà 2n
Relazione tra principio dell’assortimento indipendente e la
meiosi
NB: Questa è una F1
di un diibrido
Con 2 coppie di omologhi, ci
sono 4 possibili disposizioni
alla metafase I, che risultano
in 4 possibili separazioni alla
anafase I.

possibili combinazioni
nei gameti: 2n, dove
n= numero coppie di
omologhi; qdi 22=4
diversi gameti)
Il Reincrocio o test-cross (per due caratteri): produce 4 classi
fenotipiche con la stessa frequenza
Risultati dell’incrocio con 3 o più caratteri:
es incrocio RR GG PP x rr gg pp triibrido RrGgPp
gameti 1/2P 1/8RGP

1/2G
1/2p 1/8RGp
1/2R
1/2P 1/8RgP
1/2g

1/2p 1/8Rgp

1/2P 1/8rGP
1/2G

1/2r 1/2p 1/8rGp

1/2P 1/8rgP
1/2g

1/2p 1/8rgp
TEST DEL CHI-QUADRO E CONCETTI
DI PROBABILITA’
 Test del chi-quadrato
Valuta probabilità che lo scarto tra
risultati osservati e attesi sulla base
dell’ipotesi si sia verificata per solo effetto
del caso

GL (gradi di libertà): numero

di classi indipendenti in un
campione; nel nostro caso, 2
classi fenotipiche, GL=1

H0: i rapporti corrispondono a una segregazione 3:1 e gli scostamenti sono dovuti
solo al caso (non sono significativi)
 Probabilità
Quando due genitori eterozigoti per l’albinismo si accoppiano (Aa × Aa), la probabilità di
generare un figlio affetto da albinismo (aa) è 1/4, mentre la probabilità di avere un figlio con
pigmentazione normale è (AA o Aa) è 3/4. Supponiamo di voler conoscere la probabilità per
questa coppia di avere tre figli affetti da albinismo. In questo caso c’è solo un modo perché ciò
avvenga: che il loro primo figlio sia albino e il loro secondo figlio sia albino e anche il terzo lo
sia. Qui applichiamo semplicemente la regola del prodotto: 1/4 × 1/4 × 1/4 = 1/64.

Immaginiamo ora di chiederci quale sia la probabilità di questa coppia di avere tre figli, uno
albino e due con normale pigmentazione. Questa situazione è più complessa.
A)Il primo figlio potrebbe essere albino mentre il secondo e il terzo dovrebbero non esserlo;
la probabilità di questa sequenza di eventi è 1/4 × 3/4 × 3/4 = 9/64.
B) In alternativa, il primo e il terzo figlio potrebbero avere una pigmentazione normale e il
secondo essere albino; la probabilità di questa sequenza di eventi è 3/4 × 1/4 × 3/4 = 9/64.
C)Infine, i primi due figli potrebbero avere la pigmentazione normale e il terzo essere
albino; la probabilità di questa sequenza è 3/4 × 3/4 × 1/4 = 9/64.
Poiché la prima sequenza oppure la seconda oppure la terza producono un figlio albino e due
con normale pigmentazione applichiamo la regola della somma e addizioniamo tutte le
probabilità: 9/64 + 9/64 + 9/64 = 27/64.
 Distribuzione binomiale
Se vogliamo conoscere la probabilità di questa coppia di avere cinque figli, due albini e tre con
pigmentazione normale, prendendo in considerazione tutte le combinazioni di figli e le relative
probabilità, allora il conteggio diventa più difficile. In questo caso si può facilitare il compito applicando la
distribuzione binomiale. La binomiale si presenta nella forma (p + q)n
dove p rappresenta la probabilità di un evento, q la probabilità dell’evento alternativo e n il numero di
volte in cui l’evento si verifica.

Per calcolare le probabilità di due figli albini su cinque:

p = probabilità di avere un figlio albino (1/4)
q = probabilità di avere un figlio con pigmentazione normale (3/4)

La binomiale di questa situazione è (p + q)5 poiché ci sono cinque figli nella famiglia (n =

5) Lo sviluppo è (p + q)5 = p5 + 5p4q + 10p3 q2 + 10p2 q3+ 5pq4 + q5

Ogni termine della distribuzione fornisce la probabilità relativa a una particolare
combinazione dei
caratteri dei figli. Il primo termine (p5) corrisponde alla P di avere 5 figli tutti albini; il secondo termine
(5p4q) è la P di avere 4 figli albini e uno con normale pigmentazione, il terzo termine (10p3q2) corrisponde
alla probabilità di avere di avere tre figli albini e due con pigmentazione normale e così via.

Per conoscere la probabilità di ogni combinazione di eventi inseriamo i valori di p e q; così alla fine
la probabilità di avere due figli albini su cinque è
10p2q3 = 10 (1/4)2 (3/4)3 = 270/1024 = 0,26

Potremmo facilmente determinare la probabilità di qualsiasi altra combinazione di albinismo e

pigmentazione normale per cinque figli, usando gli altri termini di questa distribuzione.
ESTENSIONE DEI PRINCIPI DELL’EREDITARIETA’
Dominanza incompleta: eterozigote mostra fenotipo intermedio rispetto a
quello dei due omozigoti; nessun allele è dominante o recessivo, quindi i diversi alleli
si distinguono usando la sigla del gene con codici alfa-numerici
Esempio sul colore dei fiori della bocca Esempio sul colore dei frutti della
di leone (Antirrhinum majus) melanzana

Rapporto 1:2:1
Codominanza
Le 2 forme alleliche sono funzionali e hanno effetto sul fenotipo, ma non
hanno relazione di dominanza/recessività né dominanza incompleta. Il
fenotipo dell’eterozigote manifesta le caratteristiche di entrambi gli
omozigoti

Es locus MN: codifica per un antigene presente sui globuli rossi:

eterozigoti LMLN esprimono sia antigeni M che quelli N e sono di gruppo
sanguigno MN
RIASSUMENDO:
Penetranza: non sempre il genotipo produce il fenotipo
atteso, fenomeno definito come penetranza incompleta

Es. polidattilia, determinato da un allele dominante,

alcuni individui hanno allele della polidattilia ma hanno
numero normale di dita

La penetranza è definita come la percentuale di individui

con un certo genotipo che effettivamente esprimono il
fenotipo atteso. Per esempio, se abbiamo esaminato 40
individui che possiedono un allele della polidattilia e
abbiamo trovato che solo 36 di loro sono polidattili, la
penetranza dovrebbe essere 36/40 = 0,90 (90%).

Espressività: es. alcuni individui polidattili possiedono, nelle mani o nei piedi, dita in
sovrannumero completamente funzionali, mentre altri possiedono solo un piccolo
accenno di dito aggiuntivo
I geni essenziali sono quei geni che se mutati causano la
morte dell’individuo
L’allele mutato in questo caso è definito allele letale.

Letali recessivi: prodotto codificato essenziale per la

sopravvivenza; alleli che codificano prodotto non funzionale
possono persistere nella popolazione solo allo stato
eterozigote (es. albinismo nelle piante)

Alleli letali

Letali dominanti: prodotto codificato da un allele è funzionale

ma così dannoso da causare la morte; il suo effetto si
manifesta sia in omo- che eterozigosi
ALLELI MULTIPLI

…………………..
ALLELI MULTIPLI: esempio del locus
C nel coniglio
Serie allelica che descrive relazioni di
dominanza: C>cch>ch>c
 GRUPPI SANGUIGNI: il sistema AB0Questi sono i genotipi dei riceventi
locus I sul cromosoma 9

Sulla superficie dei globuli rossi sono

presenti glicolipidi di membrana che si
comportano come antigeni e
caratterizzano i 4 fenotipi AB0
I rapporti di dominanza tra
alleli sono IA>i; IB>i; IA=IB; IA e
B
Struttura degli antigeni nel sistema AB0

Transferasi:
A: 353 aminoacidi
B: 353 aminoacidi
0: 117 aminoacidi
 Sistema Rhesus (Rh)
Sistema complesso, con almeno 45 diversi antigeni (proteine di membrana sulla
superficie dei globuli rossi) codificati da 2 loci sul cromosoma 1: RHD e RHCE

Individui con sangue Rh+, hanno Possono fare

antigene D sulla superficie dei globuli trasfusioni solo a
rossi e genotipo DD o Dd e non individui Rh+
hanno anticorpi anti-D
RHD codifica antigene
di superficie RhD

Individui con sangue Rh-, non hanno

antigene D sulla superficie dei globuli Possono fare
rossi; genotipo dd (delezione completa trasfusioni a
locus RHD); possono avere anticorpi individui Rh- e Rh+
anti-D solo se hanno subito trasfusioni
con sangue con antigene D
 IAI0Dd Madre fenotipo A Rh+
¼IAD ¼IAd ¼I0D ¼I0d

I0d ¼IAI0Dd ¼IAI0dd ¼I0I0Dd ¼I0I0dd

I0I0dd Padre fenotipo 0 Rh-

Figli IAI0Dd e I0I0dd sono
compatibili

Figlio IBI0dd non è compatibile

ALBERI GENEALOGICI
 CARATTERI EREDITARI NELL’UOMO

Non è possibile effettuare incroci programmati

NELL’UOMO:

Progenie limitata: difficile fare analisi statistiche

Quindi: analisi della segregazione di un carattere nel corso delle

generazioni all’interno di famiglie

Costruzione e analisi di alberi genealogici

ALBERI GENEALOGICI O
PEDIGREE
Rappresentazione grafica della trasmissione
di un carattere in una famiglia umana
 Albinismo: autosomico recessivo

Una figlia manifesta

carattere, qdi il genitore II 4
non può che essere etero (il
II 5 è sicuramente etero)

NB1): In generale se nella progenie di genitori che nn manifestano carattere sono presenti figli
che lo manifestano, il carattere è recessivo
NB2): Se entrambi i genitori manifestano il carattere e nella progenie sono presenti figli senza,
il carattere è dominante (e i genitori sono etero)
 Cancro colorettale non poliposico: autosomico
dominante
Il cancro colorettale ereditario non poliposico (HNPCC) o sindrome di Lynch è una
sindrome ereditaria autosomica dominante, con un grado di penetranza elevato-medio
(30-70%)

1) SI VEDE COME UN CARATTERE DOMINANTE SI MANIFESTA CON MAGGIORE

FREQUENZA DI UNO RECESSIVO: 41,6% DELLA PROGENIE MANIFESTA IL CARATTERE

2) NON SALTA GENERAZIONI

Alcuni caratteri a base genetica ereditaria nell’uomo
Un esercizio semplice: quale è la base genetica?
Calcolo P nella analisi alberi genealogici

Sicuramente non è aa; qdi potrebbe

essere AA (p1/3) o Aa (p2/3)
 EREDITA’ LEGATA AL SESSO

I cromosomi che specificano il sesso sono detti CROMOSOMI

SESSUALI che si distinguono dagli altri cromosomi del
corredo detti AUTOSOMI
Cariotipo maschile e femminile
Nei mammiferi e drosophila:
Sesso femminile ha 2 chr X,
definito sesso omogametico
(perché produce gameti di 1 solo
tipo, con chr X);
Maschi: hanno un X di origine
materna e un Y di origine
paterna; il sesso maschile è
definito eterogametico

Drosophila: Dimensione del

genoma: 180 Mb, Cromosomi:
2n=8, Drosophila ha 4 paia di
cromosomi: una coppia X/Y e
tre coppie autosomiche
etichettate II, III, e IV. Numero di
geni: 13.000
Determinazione del sesso nell’uomo e mammiferi
150 Mb 57 Mb
900-1200 geni 200 geni
 World map of birth sex ratios, 2012

Sex ratio by country for total population. Blue represents

more women, red more men than the world average of
1.01 males/female.
SINDROMI CONNESSE
AI CROMOSOMI
SESSUALI
 Sindrome di Turner

45X0
 Sindrome di Klineferter

fenotipicamente maschi e no problemi fino alla pubertà; poi, ridotta

47, XXY fertilità, tendenza obesità, con sintomi che variano da persona a persona
Nelle cellule femminili solo 1 dei chr X è attivo, qdi qdo sono presenti X
soprannumerari questi sono disattivati, per questa ragione X aggiuntivi
sono ben tollerati
 Trisomia X e sindrome del doppio Y

femmine con caratteristiche non diverse dal normale; effetti altezza > 180 cm, lieve ritardo mentale, denti grandi,
lievi o assenti; statura > del normale, ritardo apprendimento possibili problemi vascolari. Frequenza 1/1000 maschi
e a parlare, dislessia, tono muscolare < alla norma
 Struttura, omologia e colinearità cromosomi X e Y
2,6 Mb
Le regioni PAR
(PseudoAutosomic
Region) presenti
alle estremità del
chr Y hanno geni
omologhi a quelli
del chr X
Complessivamente
contengono 29 geni e tutti
sfuggono alla inattivazione
del chr X
Il chr Y è trasmesso solo per via
La funzione delle regioni PAR è di paterna e la maggior parte di
esso nn ha sequenze omologhe
permettere ai cromosomi X e Y di al chr X e qdi nn ricombina alla
appaiarsi e segregare meiosi. Solo PAR ricombinano
con chr X alla meiosi.
correttamente durante la
spermatogenesi. La delezione di
PAR1 determina mancato
appaiamento e sterilità nei maschi 320 Kb
 Determinazione del sesso da dosaggio genico, es
Drosophila
In Drosophila, sesso
X:A>1= metafemmine
determinato da rapporto tra
X:A<0,5= metamaschi
cromosomi X e autosomi (X:A) X:A 1-0,5= intersesso;
 Altri sistemi di determinazione del sesso
Uccelli: maschi ZZ, femmine ZW, eterogametiche sono le femmine e
sono loro a determinare il sesso del nascituro

Formiche, api e vespe: da uova

fecondate nascono femmine, da uova
non fecondate nascono maschi aploidi;
aplodiploidia: i maschi nascono tramite
partenogenesi, sviluppo di individui da
gameti non fecondati
Tartarughe e coccodrilli: determinazione del sesso temperatura-
dipendente

Piante: maggior parte ha fiori ermafroditi (producono sia polline che

ovuli); alcune specie sono dioiche: organi maschili (stami) e femminili
(pistilli) su piante diverse: asparago, actinidia, ginepro, tasso, salice ecc.
Caratteri legati al sesso: quando il gene che lo determina è su
uno dei cromosomi sessuali
CARATTERI RECESSIVI LEGATI AL CHR X
Più frequenti nei maschi: se il gene
è sul chr X, nei maschi sarà in
singola copia, con manifestazione
immediata di mutazioni recessive
I maschi che possiedono allele sono
nati da madri non affette ma
portatrici (dato che il maschio
eredita X dalla madre)

Tende a saltare le generazioni,

perché trasmissione è da femmina
non affetta a maschio affetto e di
nuovo femmina non affetta

Non sono trasmessi da padre a

figlio, perché figlio eredita Y
dal padre
Tutte le figlie di un uomo affetto
saranno portatrici
Quando una donna presenta un
carattere recessivo legato a X, sarà
omozigote
Emofilia: 2 geni recessivi sul chr X che se mutati causano emofilia
Tipo A: mutazione gene F8, codifica per fattore di coagulazione VIII; frequenza nei maschi
1/5000-10000; frequenza nelle femmine 4-8/100 milioni, quindi molto più frequente che una
donna sia portatrice sana eterozigote.
Tipo B: mutazione del gene che codifica per fattore IX della coagulazione; frequenza nei maschi
1/20000-34000; frequenza nelle femmine 1-3/miliardo.
Se allele mutato è presente all’interno di una famiglia le sue frequenze aumentano >>; si nota
come emofilia si manifesti solo nei maschi e si può dedurre che alcune femmine siano portatrici
sane dato che lo trasmettono ai figli.
 Un esempio di previsione di albero genealogico
per un carattere recessivo legato al sesso sul chr
X:
Daltonismo: colpisce 5-8% daltonismo
dei maschi ma meno del
1% delle femmine umane

La coppia II non metterà mai al mondo una figlia femmina daltonica perché le
femmine erediteranno l’unico XD dal padre; mentre i figli maschi avranno ½ probabilità
di ereditare allele Xd dalla madre.
Quindi questa coppia ha P ¼ di generare figli daltonici: ½ di essere maschi x ½ di
aver ereditato allele Xd dalla madre, ma sicuramente i figli daltonici saranno tutti
 CARATTERI DOMINANTI LEGATI AL CHR X

Compaiono sia nei maschi che

nelle femmine, ma maggiore
frequenza nelle femmine

Non saltano le generazioni

I maschi affetti li trasmettono a

tutte le figlie ma non ai figli

Donne affette eterozigoti li

trasmettono a circa metà dei figli
maschi e metà delle femmine

I maschi ereditano il carattere

dominante solo dalla madre

Una femmina può ereditare il

carattere sia dal padre che dalla Un esempio di carattere dominante legato all’X nell’uomo è la
madre ipofosfatemia detta anche rachitismo familiare vitamina D-
resistente
CARATTERI DOMINANTI LEGATI AL CHR X
 CARATTERI LEGATI AL CHR Y

Affetti solo i maschi,

trasmissione da padre a figlio

Se un maschio è affetto lo
sarà anche tutta la progenie
maschile
Non saltano le generazioni

Non sono né dominanti né

recessivi
 Come stabilire se un carattere è legato al sesso?
Se dati di segregazione su progenie sono disponibili:
1)Osservare se c’è diversa segregazione fenotipica nella progenie maschile
e femminile: se si osserva distorsione è probabile che il gene sia localizzato su
un cromosoma sessuale (nella quasi totalità dei casi sul chr X)

2)Definire se il carattere è dominante o recessivo: osservare le femmine, se il gene

è legato al sesso sono le uniche a poter essere eterozigoti e a permetterci di stabilire
se il carattere è dominante o recessivo in base al fenotipo dell’eterozigote

Nell’uomo, dove non sono disponibili incroci controllati e la progenie è

limitata:
1)Quando il carattere è recessivo dobbiamo osservare la frequenza nella
popolazione e ci aspettiamo di osservare più maschi con fenotipo recessivo rispetto
alle femmine (es osservare un grande albero genealogico)

2)Se il carattere è dominante non è attesa grande differenza significativa tra maschi
e femmine per la frequenza del carattere; verificare però che tutte le figlie femmine
di un maschio con fenotipo mutato abbiano anch’esse fenotipo mutato (viceversa,
ipotesi di carattere autosomico)
Compensazione del dosaggio dei geni X-linked
nei mammiferi

Affinchè il livello di espressione

genica, relativa ai geni sul
cromosoma X, sia uguale tra i due
sessi, è necessario un meccanismo
di compensazione del dosaggio dei
geni

Nei mammiferi la compensazione

del dosaggio si attua inattivando
uno dei due cromosomi X nella
femmina
 Inattivazione di uno dei due cromosomi X inizia 16 giorni
dopo la fecondazione (stadio di blastula), embrione di 20
cellule
La inattivazione di uno o dell’altro chr X è casuale ma permanente e
trasmessa nelle successive divisioni cellulari
Il cromosoma X inattivato è scelto a caso tra i
cromosomi X di derivazione materna e paterna,
secondo un processo indipendente da cellula a
cellula. Di conseguenza alcune cellule inattiveranno
il cromosoma X paterno e altre quello materno. Ogni
femmina di mammifero è quindi un mosaico di
porzioni in cui è attivo uno o l'altro cromosoma X
Inattivazione dei geni X-linked nelle femmine dei
mammiferi determina mosaicismo
Displasia ectodermica anidrotica: un allele recessivo di un gene
mediamente su chr X che blocca la formazione delle ghiandole sudoripare
50% delle cellule Esempio di mosaicismo da inattivazione del cromosoma X nella
esprimeranno donna
Xm e 50% Xp

Allele non funzionale presente su X

paterno, qdi nelle cellule con X
materno inattivato abbiamo i sintomi

Corpo
di Barr

Le femmine eterozigoti presentano mosaicismo

per questo carattere
 Compensazione del dosaggio genico per il chr
X
Uno dei 2 chr X di tutte le cellule di una femmina viene quindi inattivato precocemente
bloccando la trascrizione di tutti i geni del chr X inattivato
Nuclei in interfase: visibile ammasso eterocromatico a ridosso della membrana nucleare: corpo
di Barr

il gene Xist produce una lunga molecola di RNA

costituita da 17 000 nucleotidi

sul cromosoma X destinato a rimanere

attivo, altri geni (Tsix) reprimono
l’attività di Xist in modo tale che l’RNA
Xist non copra il cromosoma X e i geni
su di esso rimangono attivi
visibile al
microscopio ottico
(o meglio
elettronico a
trasmissione) in
nuclei in interfase
di cellule femminili
Nella Drosophila:
iperattivazione del singolo
cromosoma X del maschio.
Al processo partecipano
almeno 5 diversi geni che
codificano per un complesso
di proteine e RNA che vanno a
legarsi al cromosoma X del
maschio. Le proteine sono del
tipo acetil transferasi istoniche
ed elicasi che facilitano
distacco istoni, srolotamento
dell’elica di DNA e pertanto
facilitazione della trascrizione