INMUNOLOGA GENERAL 2 Medicina

16.-Molculas implicadas en la comunicacin intercelular

(Citocinas y Receptores)
A. Corell UVA

Indice de contenidos del Tema 16 Molculas implicadas en la comunicacin intercelular: Citocinas y sus receptores

16.1 Citocinas: estructura bsica, propiedades y nomenclatura 16.2 Los receptores de citocinas: -familias 16.3 Principales funciones de las citocinas: -accin autocrina, paracrina y endocrina -mediadores de la inmunidad innata y de la inflamacin -quimiotaxis -activacin, proliferacin, diferenciacin, y muerte de linfocitos -hematopoyesis

Comunicacin Intercelular
Molculas adhesin
Promueven adhesin estable Sealizacin

Citocinas y Receptores
Promueven proliferacin Promueven activacin y diferenciacin Regulan respuestas

Citocinas y Receptores
Las complejas interacciones entre clulas inmunocompetentes, clulas inflamatorias y clulas hematopoyticas son posibles gracias a un grupo de protenas denominadas colectivamente como CITOCINAS (debido a su papel en la comunicacin clula a clula). CITOCINA: cualquier protena o glicoprotena secretada por las clulas inmunocompetentes, de bajo peso molecular (normalmente menos de 30 Kd) que a travs de su interaccin con receptores de superficie celular, regula el desarrollo o la funcin de otra clula. El trmino citocina agrupa a aquellas molculas secretadas por linfocitos (linfocinas) o a las secretadas por monocitos y macrfagos (monocinas). Muchas citocinas se denominan interleucinas (IL) haciendo referencia a que son secretadas por leucocitos y actan sobre otros leucocitos. Se han identificado al menos las IL-1 a IL-25. Algunas citocinas se denominan atendiendo a su funcin como interferones (cuando interfieren en las infecciones virales), hematopoyetinas (si intervienen en pasos de la hematopoyesis), factores de crecimiento y transformacin o quimiocinas (si tienen propiedades quimiotcticas) El trmino citocina es no obstante el ms general, y el preferido para denominarlas en su conjunto.

Propiedades de las Citocinas

Las citocinas se unen a receptores especficos en las clulas diana e inician cascadas de transduccin de seales que inducen cambios en la expresin gnica de dichas clulas. En general, las citocinas y sus receptores tienen gran afinidad el uno por el otro, con constantes de disociacin que oscilan entre 10-10 y 10-12 M. Por lo tanto, las citocinas pueden mediar su efecto biolgico a concentraciones picomolares.

Propiedades de las Citocinas

Las citocinas pueden tener funcin autocrina (cuando actan sobre la misma clula que las secret, como sucede con IL-2). Las citocinas pueden tener funcin paracrina (la clula diana esta en la proximidad de la clula que la secret). Pero tambin las citocinas pueden tener accin endocrina (cuando actan sobre clulas a distancia) Las citocinas siempre interaccionan con sus clulas diana a travs de receptores de superficie especficos.

Efectos de las Citocinas

Las citocinas tienen los siguientes efectos: pleiotropismo, redundancia, sinergia, antagonismo e induccin en cascada. Estas caractersticas les permiten regular la actividad celular de modo coordinado e interactivo. Pleiotropismo: una determinada citocina tiene diferentes efectos biolgicos en diferentes clulas diana Redundancia: Dos o ms citocinas tienen efectos / funciones similares. Esto hace dificil asignar un determinado efecto a una sla citocina. Esto es particularmente cierto con las quimiocinas.

Efectos de las Citocinas

Efecto aditivo: el efecto de 2 determinadas citocinas juntas es igual a la suma de los efectos individuales de cada una de ellas. Sinergia: el efecto de 2 determinadas citocinas juntas excede el efecto aditivo de los efectos individuales. Antagonismo: el efecto de una segunda citocina, anula o revierte el efecto de la primera.

Efectos de las Citocinas

INDUCCIN EN CASCADA: algunas citocinas importantes inducen un efecto en pirmide, una cascada de secreccin de distintas citocinas. As, la accin de una citocina en su clula diana, hace que esta clula secrete una o ms citocinas, que de nuevo al actuar en sus clulas diana, inducen la secrecin de nuevas citocinas. 2 ejemplos de esta induccin en cascada son el Factor de necrosis tumoral alfa (TNF-) y la interleucina 1, que si se producen de modo sistmico provocan la ruptura de la homeostasis y conducen al shock sptico.

Regulacin de los efectos de las Citocinas

Hay principalmente 3 factores que regulan la accin de las citocinas durante la respuesta inmune y que los efectos no tengan repercusiones inespecficas: La expresin de los receptores en las clulas diana slo se produce tras la activacin por el antgeno. Hay un requerimiento de interaccin directa en algunos casos entre la clula productora de la citocina y su clula diana. As se asegura que el gradiente efectivo de concentracin slo se d en el microentorno local. La vida media de estas molculas en los fluidos corporales, es habitualmente muy corta.

Familias de Receptores de Citocinas

Las citocinas se deben unir a sus receptores especficos para ejercer su funcin biolgica. Hay 6 familias de recetores de citocinas: 1. Receptores de la familia de las hematopoyetinas (o receptores de citocinas tipo I) 2. Receptores de la familia de los interferones (o receptores de citocinas tipo II) 3. Receptores de la superfamilia de las Inmunoglobulinas 4. Receptores de la familia del TNF 5. Receptores de la familia del TGF 6. Receptores de la familia de quimiocinas En general (especialmente los receptores de citocinas tipo I y II), los receptores de citocinas constan de mltiples dominios o mltiples subunidades (de las cuales una confiere la especificidad del receptor por su ligando y otras son responsables de la transduccin de seales al interior celular.

Multiples miembros de la subfamilia de receptores de IL-2, comparten una cadena de transduccin de seales (cadena gamma comn). Los receptores de IL-2 e IL-15 son heterotrmeros donde las cadenas de transduccin son y .

Las combinaciones de diferentes cadenas de los receptores regulan la afinidad del receptor por su ligando, como ocurre con el receptor de IL-2. El receptor de IL-2 (IL-2R) existe en 3 formas que exhiben diferente afinidad por la IL2. La cadena alfa solo se expresa en las clulas T activadas, y el heterotrmero es la forma de mxima afinidad.

Los receptores de citocinas tipo I y II se asocian a protenas kinasas Jak para transducir seales al interior celular, y finalmente activan a los factores de transcripcin STAT.