Interferenti Endocrini (IE)

Sono un eterogeneo gruppo di sostanze con

il potenziale di interferire con il
funzionamento del sistema endocrino
attraverso svariati meccanismi e bersagli.

Le interazioni con gli steroidi sessuali e con

gli ormoni tiroidei sono i principali bersagli
degli effetti degli IE.

”…gli interferenti endocrini sono diventati un

problema ecologico perché potenzialmente
possono causare infertilità e tumori… ma
evidenze certe per la salute umana sono di
difficile valutazione…”
Mantovani, ISS, 2004
Breithaupt, EMBO reports 5,1,2004
 IE: un lungo elenco di sostanze…
NATURALI:
→ STEROIDI : estrogeni, androgeni, progestinici...
→ FITOESTROGENI: flavoni, isoflavoni, lignani…
SINTETICI:
SINTETICI
→ FARMACI: Dietilstilbestrolo (DES), Tamoxifene, Mestranolo,…

→ FITOFARMACI:
 insetticidi clorurati (es. Lindano)
 funghicidi (triazoli, imidazoli, viclozolin)
 erbicidi (linuron, triazine)
 etilene tiourea (maneb, mancozeb), benzimidazoli

→ CHIMICI INDUSTRIALI:
 Nonilfenoli e ottilfenoli
 Bisfenolo A
 Ftalati
 Idrocarburi policiclici aromatici
 POPs (persistent organic
pollutants): Policlorobifenili (PCB),
diossine, DDT etc...

→METALLI: Piombo, Mercurio, Arsenico, Manganese, Cadmio.

→
MISCELE
→
PRODOTTI DI DEGRADAZIONE DI ALTRE SOSTANZE O IMPURITÀ
 COSA SONO GLI INTERFERENTI
ENDOCRINI?
 Un eterogeneo gruppo di sostanze
caratterizzate dal potenziale di interferire con
il funzionamento del sistema endocrino
attraverso svariati meccanismi d’azione e
differenti bersagli (recettoriali, metabolici,
ecc.)

 l’omeostasidegli steroidi sessuali e della

tiroide sono i principali bersagli degli effetti
degli IE.

 Lasalute riproduttiva e l’infanzia sono le fasi

biologiche più suscettibili
 UN ELENCO NON ESAUSTIVO

Contaminanti clorurati persistenti (POPs) -

(http://www.chem.unep.ch/pops/)

Policlorobifenili (PCB)
Diossine e PCB “diossina-simili”*
DDT e derivati
persistenti, liposolubili, bioaccumulano

*ampiamente presenti nei RIFIUTI da inceneritori

Pesticidi, biocidi, antiparassitari
 Insetticidi clorurati (es. Lindano) omeostasi
degli steroidi (estrogeni e/o antiandrogeni)
 Triazoli, Imidazoli (fungicidi) - inibitori della
sintesi degli steroidi
 Vinclozolin, Procimidone (fungicidi) Linuron
(erbicida) - antiandrogeni
 Triazine (erbicidi) - asse neuroendocrino-
ipofisario
 Etilene tiourea (maneb, mancozeb..),
benzimidazoli - tireostatici
Sostanze industriali - “prodotti di consumo”
RIFIUTI LIQUIDI
 Nonil-fenoli e ottil-fenoli (sottoprodotti di detergenti) -
agonisti estrogeni – ER α
 Bisfenolo A (odontoiatria, plastiche..) - agonista
estrogeno - ER α
 Ftalati (PVC, deodoranti, colle: es., dietilesil-) –
agonisti recettore pregnano X, antiandrogeni, metabolismo
degli steroidi.
 Organostannici (conservanti) - inibitori dell’aromatasi
 Polibromo difenileteri (ritardanti di fiamma) -
interazione recettore pregnano X con conseguente
alterazione omeostasi ormoni steroidi e tiroidei
 Cadmio (agonista estrogeno – ER α); Arsenico
(diabetogeno) INCENERITORI
 Paraben (cosmetici): Agonisti estrogeni – ER α
 Sostanze naturali
 Fitoestrogeni (isoflavoni, lignani, ecc.)
Presenti in alimenti di origine vegetale e a base di
soia – SERM (Selective Estrogen Receptor
Modulator), elevata affinità per ER β
(Xenoestrogeni: tendenzialmente ER alfa)

Elevate concentrazioni in integratori alimentari e in

latte artificiale per neonati a base di soia
 IE: come agiscono…
Il principale meccanismo di azione riguarda l’interazione con
il recettore ormonale nucleare (ER o AR o TR):

Recettore ormonale
Ormone endogeno Attività ormonale
fisiologica
IE

A cellula effetto
G
O cellula effetto>>
ANTAGONISTI
N
I
S
T
I cellula
cellula effetto<< effetto
 IE: effetti sulla fauna…

DDT
interferisce col
1962 metabolismo del calcio.

Diminuzione del Le uova erano

numero degli individui. diventate
assai fragili…
certi
 inversione sessuale (uccelli, pesci)
 assottigliamento del guscio delle uova (uccelli)

presunti
 calo di fertilità (pesci, uccelli e rettili)
 maturazione sessuale precoce (pesci)
 scarsa espressione caratteri sessuali secondari (pesci)

Guillette, 1995; Lund, 1999; Jimenez, 1997; Solomon 2000

 IE: effetti sull’uomo…
presunti
 malformazioni, disfunzioni e tumori
dell’apparato riproduttore (DES, Tamoxifen, kepone, pesticidi)
 disfunzioni alla tiroide (TCDD, PCB)
 disturbi del sistema immunitario (TCDD)
 declino della conta e della qualità spermatica (composti organoclururati)
contradditori
 tumore al seno (PCB, DDE, composti organoclorurati, triazina e fitoestrogeni)
 declino della capacità riproduttiva maschile
 declino della conta spermatica
Carlsen, 1992; Pajarine, 1997; Jorgensen, 2002; Safe, 2005

 presenza di numerosi fattori confondenti

(produzione endogena di estrogeni, sesso, suscettibilita’, dieta,
occupazione..);
Assmuth and Loue
“Research for management of environment risks from endocrine disrupte
The Finnish Environment Institute 2
 IE: valutazione degli effetti …
Si sa che...
 La maggior parte degli IE ha un
basso potere ormonale se
confrontato con quello del 17β-
estradiolo (E2).
 I livelli di esposizione agli IE in
ambiente sono molto bassi.
…tuttavia...
 il sistema endocrino è
programmato per funzionare
con basse dosi,.
 Gli effetti derivanti da
basse dosi e gli effetti
sinergici e/o antagonisti
derivanti dalla presenza di IE
sottoforma di miscela NON
possono essere risolti con
analisi di tipo chimico.

Il Monitoraggio ambientale per verificare

la presenza di interferenti endocrini
deve essere affronatato con TEST BIOLOGICI
 IE: valutazione…
I principali test in vitro per la valutazione degli IE sfruttano la loro
capacità di legame con recettore ormonale e sono classificati in tre
categorie:
Test

Legame competitivo al Misura l’affinità di legame di un composto radioinerte

recettore estrogenico che compete per il recettore ormonale con l’ormone
17 β-estradiolo (E2) marcato radioattivamente.
Gene reporter Misura l’attività trascrizionale recettore-dipendente di
un gene reporter, possono essere utilizzate sia cellule
di mammifero (CALUX) che ad es. di lievito (YES)
Proliferazione cellulare E’ basato sullo studio di linee cellulari di mammifero
(E-screen) indotte a proliferare se esposte ad un agente
estrogenico

In questo lavoro è stato utilizzato il test in vitro di

proliferazione cellulare E-Screen per valutare l’attivita’
estrogenica
della miscela di sostanze presenti in campioni d’acqua,
provenienti da un impianto di depurazione di reflui urbani.