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Sistema Venoso Periferico

Apparato di capacitanza (70% del


volume di sangue totale) che si
costringe in risposta a ipovolemia e
contrasta gli effetti gravitazionali
sulla distribuzione del sangue
Heart and Lungs
Filling pressure (15%)

Venous Smooth
Venous System Muscle
( 70% of Artyerial
blood volume ) System
( 10%)

Capillary Capillary
Exchange Vessels Exchange Vessels
( 5%) ( 5%)
Sistema Venoso Periferico
Considerazioni emodinamiche

La pressione venosa è la sommatoria di:

Pressione statica di riempimento


(componente elastica della parete, pressione dei
tessuti extravascolari e pressione
atmosferica)

Pressione idrostatica
(distanza verticale della vena dall’atrio destro)

Attività cardiaca di pompa e di aspirazione


(garantisce un gradiente di pressione di circa
15 mm Hg tra sistema delle venule e atrio
destro)
Sistema Venoso Periferico
Considerazioni emodinamiche

1. Ritorno del sangue al cuore destro:


meccanismi statici e dinamici

“Fasciatura” muscolo-aponeurotica

2. Pompa muscolare
In fase di attività motoria, la muscolatura scheletrica
riduce il volume venoso
(con apparato valvolare normofunzionante)

3. Risposta tonica della parete


(poco efficace in assoluto e in confronto ad altri distretti
venosi - circa 1/5 di quella della vena mesenterica)
Sistema Venoso Periferico
Considerazioni emodinamiche

“diastole” periferica (rilassamento muscolare)


valvole del sistema profondo chiuse per evitare il reflusso e
consentire lo scarico del circolo capillare e delle vene
superficiali in quelle profonde
Sistema Venoso Periferico
Considerazioni emodinamiche

“sistole” periferica (contrazione muscolare)


flusso centripeto garantito dall’apertura delle valvole del sistema
profondo e dalla chiusura di quelle delle vene comunicanti
La contrazione muscolare è inefficace a livello arterioso
Sistema Venoso Periferico
Considerazioni emodinamiche

La pressione venosa si modifica ampiamente


con i cambi di postura

10 mm Hg in clinostatismo
50 - 60 mm Hg in posizione seduta
80 - 100 mm Hg in posizione eretta statica
REST EXERCISE

100
mm Hg from
right atrium 30 Upper femoral vein
30 0
140
40

50
100 80
60 150 60 Popliteal vein
50
100 0
70
250 70
80
0 Post-tibial vein
110 40
90 100
90
100
Dorsal foot vein
0 20
From D.Negus
Sistema Venoso Periferico

Predisposto alla stasi ematica

Con l’assunzione della postura ortostatica immota:

↑del volume ematico negli aa. inferiori di ca. 500 cc

Progressivo incremento della pressione idrostatica,


che sopravanza quella oncotica e quella esercitata
dai tessuti

Trasferimento sino al 15% del volume ematico nel


settore interstiziale
Genesi della Trombosi Venosa
Profonda (TVP)

• La formazione di un trombo
intravasale evidenzia uno squilibrio
tra i sistemi endogeni
protrombotico e tromboresistente,
continuamente attivi e in antitesi
funzionale
Genesi della TVP

La prevalenza di quello
protrombotico dipende da

• 1. evento emodinamico (rallentamento critico


del flusso ematico)
• 2. emocoagulativo (per causa primitiva o
secondaria)
• 3. strutturale (lesione della parete)

• inefficienza del sistema fibrinolitico endogeno


Genesi della TVP: Considerazioni
emodinamiche

In presenza di lento flusso laminare,


quale quello venoso:
• le emazie formano un’aggregazione centrale nel vaso

• il sangue aumenta la propria viscosità (a differenza di


un fluido newtoniano)

• in presenza di fattori favorenti (e in determinate aree


anatomiche) un aumento di viscosità può
determinare critico rallentamento del flusso e
innescare un processo emocoagulativo
Genesi della TVP

• I trombi si formano per coagulazione di una


colonna stagnante di sangue a livello delle
cuspidi valvolari

• Questo tipo di trombo, formato da tutti i


componenti del sangue circolante, circondati
da una maglia di fibrina, è definito rosso e
mostra consistenza morbida
Thrombosis in Deep Vein
Venous Insufficiency after Obstruction

Incompetent Incompetent
Superficial Deep
Valves Valves

Obstruction

Incompetent
Perforator
CONTRACTION RELAXATION
Genesi della TVP

Il destino di questa aggregazione (evoluzione


in trombo, disaggregazione o lisi) dipende
da:

4. condizioni del flusso ematico

2. stato attivo del sistema della coagulazione

3. stato attivo del sistema fibrinolitico


Caratteristiche Particolari della TVP
degli Arti Inferiori
A livello degli arti inferiori alcune condizioni
anatomiche e funzionali favoriscono
il processo di coagulazione :

• ostacolato reflusso ematico per stretture


anatomiche (ureteri sulle iliache, legamento
inguinale sulle femorali, arco tendineo del
soleo)

• preesistenza di varici e/o di incontinenza


valvolare venosa

• in pazienti defedati ed allettati: assenza di


pompa muscolare e ↓ aspirazione toracica per ↓
ampiezza respiratoria
Formazione del Trombo
Lo stato di ipercoagulabilità:
condizione generica di predisposizione
all’evento trombotico

Condizioni primarie di ipercoagulabilità


• difetti congeniti e familiari delle proteine della
coagulazione o del sistema fibrinolitico
(deficienza congenita di antitrombina III:
incidenza dello 0.05%)
Condizioni Primitive di Ipercoagulabilità

Carenza di ATIII
Carenza del Cofattore Eparinico II
Carenza di Proteina C
Carenza di Proteina S
Alterazioni della Fibrinolisi
Riduzione del PA / aumento del PAI
Ipoplasminogenemia
Displasminogenemia

Disfibrinogenemia
Carenza di Fattore XII ( ? )
Trombofilia ereditaria
fattori predisponenti

Frequenza %
Fumo di sigaretta
Popolazione 1° evento Giovanile
Anno Variabile generale non selezionati o familiare
1965 Deficit AT III 0.02-0.17 1.1 0.5-4.9
1965 Disfibrinogenemia nd* nd* 0.8
1981 Deficit proteina C 0.14-0.50 3.2 1.4-8.6
1984 Deficit proteina S >0.1 2.2 1.4-7.5
1994 Fattore V Leiden 2-7 20 11-52
1996 Protr. G20210A 1-4 6 5-20

*Non disponibile, bassissima frequenza

(Mannucci PM, 1998- modificata)


Formazione del Trombo
Condizioni primarie di ipercoagulabilità

Coagulopatie definitive e persistenti


per tutto il corso della vita, ma
gli episodi clinici si manifestano in:

• giovani adulti (seconda e terza decade di vita)


• in conseguenza di eventi precipitanti (gravidanza,
trauma infezione)

Prevalenza:
• 20% in soggetti <45 anni al primo episodio
trombotico
• indagine di screening per coagulopatia problematica
in tutti i pazienti con TVP
Formazione del Trombo
Condizioni secondarie di
ipercoagulabilità

Ampio spettro di situazioni cliniche

Base fisiopatologica: multifattoriale, ma con


meccanismo predominante

Può associarsi un episodio arterioso, anche se


in questo risulta prevalente la responsabilità
delle alterazioni piastriniche e della parete
vascolare
Formazione del Trombo

Condizioni secondarie di ipercoagulabilità

Neoplasie (5 - 15% dei casi)


• Compressione meccanica con stasi relativa
• Attivazione diretta dei meccanismi della coagulazione:

1. produzione di proteasi che attivano la trombina


2. liberazione di sostanze tromboplastiche che attivano
la via estrinseca
3. attivazione di macrofagi e monociti che esprimono
attività procoagulante
Formazione del Trombo
Condizioni secondarie di ipercoagulabilità

Gravidanza
1. compressione da parte dell’utero gravido con stasi
2. rilassamento della parete vasale
3. alterazioni emoreologiche
4. riduzione della soglia di attivazione coagulativa (↑ff
VII, VIII, IX, X, XII ↑↑fibrinogeno; ↓ATIII) ↓
fibrinolisi endogena
5. Responsabilità della circolazione placentare
(preparazione a shock emorragico conseguente al
parto); normalità coagulativa 1 ora dopo il parto
↑rischio con: aumento di età e parità; ipertensione,
eclampsia, parto cesareo
Formazione del Trombo

Condizioni secondarie di ipercoagulabilità

Contraccettivi orali
1. Aumento della distensibilità venosa
2. ↑viscosità per ↓deformabilità delle emazie
3. Effetti simili a gravidanza, ampiamente
dose-dipendenti
Formazione del Trombo

Condizioni secondarie di ipercoagulabilità

Anormalità emodinamiche, del vaso


o reologiche
Stasi periferica: IMA, insufficienza cardiaca,
pericardite costrittiva. Rischio trombotico come
nell’immobilizzazione con in più ridotta clearance
dei fattori della coagulazione

Stasi ed immobilizzazione producono una lesione


ipossica della parete del vaso sanguigno ed una
mancata rimozione dell’iniziale trombo piastrinico
Formazione del Trombo
Condizioni secondarie di ipercoagulabilità

Decorso postchirurgico
(Condizione aspecifica)
1. presenza di neoplasie
2. malattie cardiache
3. età avanzata
4. allettamento
5. manipolazione chirurgica: mortificazione
tissutale con conseguente sbilanciamento
fibrinogeno/fibrina
Formazione del Trombo
Condizioni secondarie di ipercoagulabilità

Sindrome nefrosica ed
epatopatia cronica
• nel primo caso perdita urinaria di ATIII, alti
livelli di fibrinogeno ed ipofibrinolisi, con
associata iperlipidemia

• nel secondo caso, scarsa sintesi di ATIII e


degli altri fattori della coagulazione.
Formazione del Trombo

Condizioni secondarie di
ipercoagulabilità

Vasculiti e altre malattie


autoimmuni
Producono danno endoteliale con:

1. meccanismo infiammatorio

2. ridotta fibrinolisi

3. ridotta liberazione di tPA


Nurses’ health Study: rischio
relativo (100,000 persone-anno)di EP in base
all’indice di massa corporea (BMI)
BMI, Kg/m2 N° casi RR (CI)
<21.0
Idiopatiche 15 1.0
Tutte 31 1.0
21.0-22.9
Idiopatiche 0.7 (0.3-1.6)
Tutte 0.7 (0.4-1.1)
13
23.0-24.9 24
Idiopatiche 1.1 (0.5-2.3)
Tutte 1.2 (0.7-2.0)
16
25.0-28.9 39
Idiopatiche 1.7 (1.1-2.7)
Tutte 1.7 (1.1-2.7)
27
≥29.0 61
Idiopatiche 3.2 (1.7-6.0)
Tutte 3.4 (2.2-5.2)
JAMA 1997; 277: 642-645
35
Conclusioni

• La genesi della TVP suggerisce i modi


della profilassi primaria e secondaria
(mobilizzazione - terapia antitrombotica)

• La gravità della TVP è data dalla sua


complicanza più importante:
L’EMBOLIA POLMONARE TROMBOTICA
Edema of the Popliteal Area
Trombosi venosa profonda

Valutazione clinica

Clinica: aspecifica e variabile


30-50% decorre senza alcun sintomo
frequente discrepanza fra gravità dei sintomi ed estensione
della trombosi

Edema, calore, arrossamento presenti anche in:


patologie muscolari ed articolari

Segno di Homan
solo nel 33% delle TVP

Matzdorff et al. Geriatrics 1992; Linee guida SISET 2000


Diagnosi strumentale di TVP (I)

Flebografia con mezzo di contrasto


Gold standard, ma non test diagnostico di prima linea
Controindicata: allergia al m.d.c., gravidanza,
anziani con insufficienza polmonare/cardiaca/renale

Ecografia B-mode (ultrasonografia per compressione-CUS)


Di prima scelta per la TVP prossimale

Eco-doppler o eco-color-doppler
Aumenta la sensibilità della CUS nelle TVP distali

Linee guida SISET 2000


Diagnosi di TVP
indicazioni alla flebografia

Diagnostica dubbia o discordante

Screening peri-operatorio in soggetti


ad alto rischio

Sorgenti emboligene occulte in pazienti con


Embolia polmonare grave o recivivante
Ipertensione polmonare cronica post-embolica

Quadri complessi
(monitoraggio trombolisi, compressioni ab estrinseco,
malformazioni etc.)

Linee guida SISET 2000


Diagnosi strumentale di TVP (II)

Pletismografia ad impedenza
Non evidenzia le TVP non ostruttive, non utile nelle TVP distali

Risonanza magnetica nucleare


Alternativa alla flebografia in casi di controindicazione
TVP prossimali: diagnosi estenzione iliaco-cavale
TVP arto superiore: valutazione estensione al mediastino

Linee guida SISET 2000


Ultrasonografia e diagnosi di TVP
algoritmo

Positiva+Clinica alta-media probabilità TVP

Positiva+Clinica a bassa probabilità flebografia

Negativa+Clinica a bassa probabilità No TVP

Negativa+Clinica ad alta probabilità flebografia

ripetere CUS
Negativa+Clinica a media probabilità

Lensing et al. Lancet 1999; 353: 479 dopo 7 gg.


Probabilità di TVP I:
caratteristiche cliniche

Variabili Score
Cancro (in corso, in trattamento, nei precedenti
6 mesi, palliativa) 1
Paralisi, paresi, immobilizzazione (arto inferiore) 1
Degenza a letto >3 giorni (recente), chirurgia
maggiore (entro 4 sett.) 1
Dolorabilità lungo il decorso del sistema venoso
profondo 1
Edema di tutto l’arto 1
Gonfiore del polpaccio, 3 cm > del
controlaterale (10 cm sotto la tuberosità tibiale) 1
Edema improntabile 1
Circolo collaterale superficiale (non varici) 1
Diagnosi alternativa (verosimile almeno quanto
quella di TVP) -2
Wells et al Lancet 1997; 350: 1795
Probabilità di TVP II:
Utilità dello score clinico

Score = 3 oppure >3 Alta probabilità (75%)

Score = 1 oppure 2 Media probabilità (17%)

Score = 0/negativo Bassa probabilità (3%)

Wells et al Lancet 1997; 350: 1795


Ultrasonografia e diagnosi di TVP
algoritmo con D-dimero

CUS POSITIVA TVP

CUS NEGATIVA determinare D-dimero

D-Dimero normale No TVP

D-Dimero aumentato ripetere CUS a 7 gg.

Lensing et al. Lancet 1999; 353: 479


Embolia Polmonare

Comune complicanza della TVP

Medesimi fattori di rischio e cause predisponenti,


primitive o acquisite

Incidenza rimane simile a quella degli anni passati:


migliore profilassi primaria (pazienti chirurgici e/o
allettati), ma estensione della patologia a soggetti più
anziani o sottoposti a tecniche chirurgiche complesse

Massimo rischio embolico nei primi giorni di formazione


e di evoluzione del trombo
Fisiopatologia dell’EP: Conseguenze
Emodinamiche
Ostruzione vascolare
Aumento delle RVP
Agenti neuroumorali

Ridotta compliance polmonare Peggioramento scambi gassosi


edema ed emorragia shunt destro-sinistro
perdita di surfactante
Embolia Polmonare

Conseguenze emodinamiche
 Repentino aumento della pressione arteriosa
polmonare (vasocostrizione riflessa e liberazione di
sostanze vasoattive)
 Sovraccarico acuto del ventricolo destro
 risposta cronotropa positiva allo stimolo simpatico

Fibrinolisi e processo di riorganizzazione risolvono l’EP


in 1 - 2 settimane nella grande maggioranza dei casi
Fisiopatologia dell’EP: Conseguenze
Respiratorie
Peggioramento degli scambi gassosi
spazio morto alveolare
ipossiemia

Iperventilazione alveolare Aumento resistenze vie aeree


stimolazione riflessa broncostrizione
Embolia Polmonare

Conseguenze respiratorie
• Ipossia sistemica
significativa depressione della PO2 arteriosa sistemica
(unico evento in presenza di ostruzione del 25% o
meno30)

• Aumento dello spazio morto intrapolmonare


Area polmonare ventilata, ma non perfusa, inutilizzabile
per gli scambi gassosi
Può associarsi pneumocostrizione secondaria alla
ipocapnia alveolare
Embolia polmonare (EP)
CONDIZIONI COESISTENTI

• Malattia venosa (50%)

• Immobilizzazione (55%)

• Insufficienza cardiaca e/o malattia


polmonare cronica (>35%)

• Nessuna condizione predisponente


(>40%)
EP: INCIDENZA

• EP FATALE: 3 - 5%o dei pz ospedalizzati.


• EP NON FATALE: 15 - 20%o. L’incidenza raddoppia ogni
10 aa. di età
• MORTALITA’: 13 - 15%

MORTALITA’ / TRATTAMENTO

• EP NON TRATTATA: 20 - 35%


• EP TRATTATA: 8%
Distribuzione(%)fattori di rischio
per EP in relazione all’eta’

Fattori di rischio Età


18-30 31-50 50-70 >7
0
Immobilizzazione 29 33.5 35 58
Chirurgia (entro 3 mesi) 30.5 26 32.5 34
Storia di TEV 14 17 17 19
Cancro 4 8 24 20
Ictus 1.5 1 7.5 13.5
Trauma 16 8.5 6.5 7

Quinn et al. JAMA 1992


EP: SINDROMI CLINICHE

• CUORE POLMONARE ACUTO


 EP massiva
 Prevalenza sintomi cardiaci
 Alta mortalità (morte improvvisa)
• INFARTO POLMONARE (<10%)
 EP periferica
 ↓ circolo bronchiale
• EMBOLIA POLMONARE
 Risoluzione spontanea in 2 - 3 settimane (fibrinolisi,
organizzazione, sviluppo di collaterali)
• CUORE POLMONARE CRONICO
 Embolie ricorrenti
 Guarigione incompleta
 Altre patologie associate
Embolia polmonare
valutazione clinica di gravita’

EP massiva (ostruzione ≥1/3 albero arterioso):


Sintomi premonitori: TACHIPNEA, CIANOSI, DOL. TORACICO
SINCOPE (FV - bradiaritmia vagale)
SHOCK CARDIOGENO
ARRESTO CARDIACO (dissociazione e.m.)

EP di gravita’ intermedia:
dolore pleurico, tosse, emoftoe, cianosi

EP lieve:
isolata dispnea, tachipnea, tachicardia

Linee guida SISET 2000


Embolia polmonare
indagini di primo livello

Anamnesi
storia familiare di TEV, patologie predisponenti

Clinica
dispnea, dolore toracico, sincope,
(se presenti fattori di rischio per TEV probabilità di EP
intermedia-alta)

Scintigrafia polmonare perfusionale/ventilatoria

Emogasanalisi, RX torace, ECG

Angiografia polmonare (GOLD STANDARD)


Scintigrafia dubbia ma clinica molto suggestiva
Pazienti emodinamicamente compromessi

Goldhaber et al. N Engl J Med 1998


Infarto pomonare post-embolico
Embolia polmonare
indagini di secondo livello

Ultrasonografia circolo venoso profondo


degli arti inferiori

Ecocardiografia

TC spirale con m.d.c. (visualizza solo embolie del


tratto prossimale dell’albero arterioso polmonare)

RMN (alternativa all’angiografia in pazienti


con allergia al m.d.c. o con insufficienza renale)

D-Dimero poco specifico, MOLTE FALSE POSITIVITA’


(in pazienti ospedalizzati, raro riscontro
di D-dimeri negativi)

Goldhaber et al. N Engl J Med 1998


Embolia polmonare
diagnosi differenziale

Asma, bronchiti, polmoniti


Esacerbazioni di BPCO
Edema polmonare acuto
Infarto del miocardio
Patologie costali
Dolore muscoloscheletrico
Tamponamento cardiaco
Dissecazione aortica
Sindrome ansiosa
Pneumotorace
Cancro del polmone

Goldhaber et al. N Engl J Med 1998


Venous Insufficiency after Obstruction

Incompetent Incompetent
Superficial Deep
Valves Valves

Obstruction

Incompetent
Perforator
CONTRACTION RELAXATION
Insufficienza Venosa Post-
trombotica
• Segue ad un’ostruzione del circolo venoso
profondo

• E’ causata da un’incompetenza valvolare

• Si evidenzia con rilievi clinici o strumentali


in non meno dell’80% dei casi a 5 aa.
dalla TVP
Emocoagulazione: monitoraggio

Utilità Clinica

• aPTT = integrità della via intrinseca e comune


(ff. XII, XI, IX, VIII, X e V, protrombina e
fibrinogeno)

• PT = integrità della via estrinseca e comune


(ff. VII, X e V, protrombina e fibrinogeno)
Il Tromboembolismo
venoso

Terapia
Terapia della trombosi venosa
profonda(TVP)nella fase acuta

Eparina non frazionata (standard)


5000 U e.v in bolo + infusione continua
(1100-1500 U/h) e.v.
Intermittente (12.500-15.000/ 12 ore)s.c.
PTT: 1.5-2.0 volte il valore basale

Eparine a basso peso molecolare (EBPM)


Dosaggio s.c. sulla base del peso corporeo
Nessuna necessità di monitoraggio PTT

Elastocompressione
Terapia della TVP acuta
durata della terapia e trattamento
combinato con dicumarolici
Il trattamento con eparina o con EBPM
va protratto per almeno 5 GIORNI ed embricato
con gli anticoagulanti orali nei primi 4 o 5 giorni
(GRADO I A), e va sospeso quando l’INR
è pari a 2.0 in 2 determinazioni consecutive

Per EP massive e gravi TVP iliaco-femorali


la terapia eparinica va protratta per 10 giorni
(GRADO I C)

Hyers et al. Chest 2001; 119:176S


Terapia eparinica:
effetti collaterali
Emorragie
Antidoto:solfato o cloridrato di protamina:
1 mg/100 U eparina

Per EPBM il solfato di protamina è indicato


se l’attività antitrombinica è alta

Piastrinopenia
In genere moderata: 50-150.000 plt/ml
Insorge dopo 5-15 gg di trattamento(2-3% pz)
Diversa strategia terapeutica
Osteoporosi
Nei trattamenti superiori a 3 mesi
soprattutto in anziani e donne
Trombosi venosa acuta
terapia con eparine
a basso peso molecolare - I

Emivita più lunga dell’eparina standard

Rapporto dose-risposta più prevedibile

Minore incidenza di emorragie maggiori

Non necessità di monitoraggio laboratoristico

Weltz et al. N Engl J Med 1997; 337:688


Terapia dell’embolia
polmonare(EP)acuta

Eparina o EBPM poi


Anticoagulanti orali (come per la TVP)

Terapia trombolitica
(se EP massiva con instabiltà emodinamica)
Streptokinasi: 250.000 UI (e.v. in 20’)+100.000 U/h/24h
Urokinasi: 4400 UI/Kg+4400 UI Kg/h/12h
t-PA: 100 mg e.v. (in 2 ore)

Hyers et al. Chest 2001; 119:176S


Terapia dell’EP acuta
terapia trombolitica

Superiore all’eparina nei parametri


di lisi del coagulo:
Scintigrafia di flusso alla 24a ora
Pressione media arteria polmonare
Dimensioni del ventricolo destro

Non riduce la mortalita’ vs eparina

Maggiore incidenza di episodi emorragici


Terapia dell’EP acuta
terapia trombolitica
Controindicazioni
Assolute
Emorragia in atto, ictus cerebrale, neurochirurgia recente

Relative maggiori
Chirurgia maggiore, biopsia, parto, puntura di vaso
non comprimibile
Manovre rianimatorie cardiache, grave emorragia
gastrointestinale
Ipertensione arteriosa grave (>200/110 mmHg)
Epatopatia grave, ipertensione portale

Relative minori
Endocardite, pericardite, gravidanza, età>75 aa,
retinopatia emorragica
Terapia del tromboembolismo venoso
nella fase post-acuta:
durata della terapia anticoagulante orale

3-6 mesi
Primo episodio in presenza di fattori di rischio transitori
(chirurgia, traumi, estroprogestinici) (anche in pazienti
con fattore V Leiden o mutazione G20210A della
protrombina)

≥ 6 mesi
TEV idiopatico, primo episodio

12 mesi-indefinita
Primo episodio, con:
Cancro
Anticorpi anti-cardiolipina
Deficit antitrombina III
Eventi recidivanti, idiopatici, o in trombofilici

TEV=tromboembolismo venoso
Hyers et al. Chest 2001; 119: 176S
Terapia anticoagulante orale
Controindicazioni

Gravidanza

Recente emorragia (2 anni precedenti)

Ulcera peptica in fase attiva

Recente intervento neurochirurgico

Versamento pericardico, alcoolismo, demenza

Età avanzata (?)

Problemi fisici, psicologici o logistici per


effettuazione o monitoraggio della terapia