Universidad de Carabobo Facultad de Ciencias de la Salud Escuela de Medicina Fisiopatologa Digestiva

Dra. Isaura Sirit

Generalidades
Virologa
Respuesta del organismo ante la infeccin

viral Patogenia de la lesin heptica

Inicio de respuesta inmune Apoptosis, necrosis

Fibrognesis
Regeneracin

Hepatitis

Hepatitis: Inflamacin del hgado, causada por varios tipos de agentes.

Hepatitis viral: Es un sndrome, que se

caracteriza por ictericia, coluria, acolia, astenia, adinamia y anorexia, rara vez fiebre, a veces febrcula

Hepatitis

Causas:

Bacteriano (salmonella, Brucella)

Viral (CMV, herpes, Ebstein Barr, adenovirus) Agentes infecciosos de origen Micobacterias ( tuberculosis), Hongos (Candida)

Helmintos (Ascaris)
Autoinmunes (LES) Metablicas ( enfermedad de Wilson) Frmacos (anestsicos, anticonvulsivantes) Txicos (etanol)

Agentes no infecciosos

Hepatitis
Agudas Vricas

Hepatitis
Crnicas

Hepatitis Viral aguda:

Autoinmunes HBV, HCV, HDV

Es una infeccin generalizada que afecta sobre todo el hgado.

Es causada por cinco agentes vricos VHA VHB VHC VHD VHE

Producen enfermedades similares, aunque se diferencian por sus propiedades antignicas y moleculares. Algunos producen infecciones persistentes y hepatopata crnica (HBV, HCV y HDV).

Hepatitis Viral Aguda

El dao del hgado se produce a travs de dos mecanismos:
1. Un dao celular directo. 2. Induccin de una RI contra los antgenos del virus.

El grado de inflamacin y necrosis depende de la RI del individuo:

1. Una rpida RI durante la fase aguda de la infeccin

Causa dao celular pero elimina el virus

Hepatitis Viral Aguda

2. Una respuesta inmunitaria marginal

No elimina el virus, conduce a un estado crnico y portador

3. Una respuesta inmunitaria acelerada o exagerada

Hepatitis fulminante con necrosis heptica grave

Hepatitis Viral Aguda

Reconocimiento adecuado

Activacin Normal
Respuesta Inadecuada

Destruccin clulas Infeccin viral abortada Infeccin contnua

Interaccin Inmunolgica Hospedador-Virus

Hepatitis Viral Aguda

Las manifestaciones de la hepatitis aguda se pueden dividir en tres fases:
Perodo Prodrmico o Preictrico:
Sntomas que indican afeccin general

Anorexia Nuseas Vmitos Fatiga Artralgia Mialgia

Aumento variable en suero de las aminotransferasas (AST y ALT).

Perodo Ictrico:
Suele aparecer 5 a 10 das despus del perodo prodrmico. Aumento de la bilirrubina Los sntomas prodrmicos pueden empeorar al comenzar la ictericia, seguida de una mejora clnica progresiva. Hepatomegalia y prurito intenso.

Hepatitis Viral Aguda

Perodo de Convalecencia:
Mejora del estado general. Recuperacin del apetito. Desaparicin de la ictericia. La recuperacin clnica completa vara segn el tipo de virus (2 -12 sem).

Mayor en la hepatitis B y C

Estudios de Laboratorio en la Evaluacin de Enfermedades Hepticas

Integridad del hepatocito Enzimas citoslicas hepatocelulares: Aspartato- aminotransferasa srica (AST) Alanina -aminotransferasa srica (ALT) Lactato-deshidrogenasa srica (LDH)

Funcin hepatocitaria

Protenas segregadas a la sangre: Albmina srica Tiempo de protrombina (factores V, VII, X, protrombina, fibringeno) Metabolismo hepatocitario: Amonio srico

Funcin de la excrecin biliar

Sustancias secretadas por la bilis Bilirrubina Enzimas citoplasmticas (por dao de canalculos biliares) Fosfatasa alcalina srica

Virus Hepatotrpicos
TIPO Familia
A. nucleico

A Heparna ARN

B Hepadna ADN

C Hepaci ARN

D Viroide ARN

E Calici ARN

Espiral
Forma
Replicacin Genotipos taxonomia

Una
Lineal
Citoplasma

Doble
Circular Ncleo 5 VHB

Una
Lineal ? Ms de 6 VHC

Una
Circular Ncleo 3 VHD

Una
Lineal ? 3 VHE

7 VHA

Virus Hepatotrpicos
CARACT. VHA VHB VHC VHD V HE

Transmisin

Fecal-oral

Parenteral sexual

Parenteral

Parenteral

Fecal-oral

Cronicidad

No

No

Oncogenes.

No

No

Hepatitis fulminante Vacunas

Raro

Raro

Raro

Frecuente

Raro

No

No

No

Hepatitis Viral A
Es un virus ARN sin envoltura.
Suele ser una enfermedad benigna y autolimitada. No produce hepatitis crnica ni estado de portador, y muy rara vez causa hepatitis fulminante. Se disemina por la ingestin de agua o alimentos contaminados con el virus. Tiene un perodo de incubacin de 1 a 6 sem. Est presente en el hgado, bilis, heces y sangre durante la fase final del perodo de incubacin y en la fase preictrica EL VHA se excreta en heces durante 2 sem antes y 1 despus del inicio de la ictericia

Diagnstico Serolgico de la Hepatitis Viral A

Con el comienzo de los sntomas aparecen en sangre Acs. de tipo IgM especficos frente al VHA Marcador de Infeccin Aguda. La eliminacin fecal del virus termina cuando los ttulos de IgM aumentan. La IgM desciende en pocos meses y es seguida de la aparicin de IgG anti-VHA. La IgG persiste durante aos, otorgando proteccin inmunitaria frente a la reinfeccin por cualquier cepa de VHA.

Secuencia de Marcadores serolgicos en la Hepatitis Aguda por Virus A

Hepatitis Viral B
Es un virus ADN con estructura genmica muy compacta. Es muy resistente y puede tolerar condiciones de humedad y temperatura extremas. Puede producir: Hepatitis aguda seguida de resolucin Hepatitis crnica que puede evolucionar a cirrosis Hepatitis fulminante con necrosis heptica masiva Constitur el terreno necesario para la infeccin por HDV
Semen Saliva Sudor Lgrimas Leche materana Secreciones patolgicos

La sangre y los fluidos corporales representan el principal vehculo de transmisin. Transmisin perinatal Tiene un perodo de incubacin prolongado (4-26 sem)

Estructura del VHB

Una protena de la nucleocpside o core (antgeno core de la HB HBcAg). Un transcrito polipeptdico ms largo con una regin precore y core, denominado (antgeno e de la hepatitis B HBeAg) Una envoltura glucoproteca (antgeno de superficie de la hepatitis B HBsAg) Una ADN polimerasa.

Fisiopatologa de la Infeccin por el VHB

Virus no citoptico
Inflamacin heptica depende de la respuesta

inmune del individuo

Curacin y control de la infeccin Falla haptica

Respuesta inmune eficiente

Aumenta Riesgo de Cronicidad

Respuesta inmune deficiente

Fisiopatologa de la Infeccin por el VHB

El VHB desencadena tanto una RI celular como humoral: RI Celular
CD4

CD8

Lisan las clulas infectadas

Lesin hepatocelular

Destruyen los reservorios Intracelulares de VHB

RI Humoral

Confiere una proteccin de larga duracin contra el VHB. Ataca virus circulante

Diagnstico Serolgico de la Hepatitis Viral B

El HBsAg aparece ante del comienzo de los sntomas, alcanza su pico mximo durante la enfermedad clnicamente evidente, y luego declina a niveles indetectables en un intervalo de 3-6 meses. El HBeAg y el VHB-ADN aparecen en el suero inmediatamente despus del HBsAg, y todos estos marcadores representan replicacin viral activa. La IgM anti-HBc comienza a ser detectable en suero poco antes del comienzo de los sntomas, junto con el incicio de la elevacin de las transaminasas. A lo largo de los meses siguientes la IgG anti-HBc reemplaza a la IgM. La anti-Hbe se detecta poco despus de la desaparicin del HBeAg. Indica que la enfermedad empieza a resolverse. La IgG anti-HBsAg no aumenta hasta que la fase aguda de la enfermedad ha terminado. Puede persistir durante toda la vida, otorgando proteccin.

Secuencia de Marcadores serolgicos en la Hepatitis Aguda por Virus B

Replicacin viral activa

La infeccin aguda Lleg a su pico mximo

Estado Portador en la Hepatitis Viral B

La presencia de HBsAg en el suero durante al menos 6 meses a partir de su deteccin inicial

Sin Replicacin de viriones completos

Replicacin crnica de viriones

Asintmaticos, sin lesin heptica

Persistencia de: HBsAg, HBeAg y ADN Anti-HBc

Dao heptico progresivo

Complicaciones en la Hepatitis Viral B

Hepatocarcinoma
Cirrosis
Insuficiencia heptica

Hipertensin portal

Hepatitis Viral C
Es un virus ARN con envoltura. Posee una elevada tasa de mutacin La mayora de los pacientes infectados progresan a enfermedad crnica. La sangre es el principal vehculo de transmisin Tiene un perodo de incubacin prolongado (2-26 sem) 15%
Resolucin
Enfermedad estable

80%
Infecin Aguda Hepatitis crnica

Cirrosis estable

50% 20%
Cirrosis Muerte

85% Rara

Hepatitis fulminante
Carcinoma hepatocelular

50%

Diagnstico Serolgico de la Hepatitis Viral C

El ARN de VHC se detecta en sangre durante 1-3 sem, coincidiendo con la elevacin srica de las transaminasas

Durante la infeccin aguda de detectan anticuerpos anti-VHC slo en el 50 al 70% de los pacientes el resto aparecen despus de 3 a 6 sem.
En la infeccin crnica, el ARN circulante del VHC persiste en muchos pacientes a pesar de la presencia de Acs. neutralizantes, y elevacin episdica de las transaminasas sricas.

Secuencia de Marcadores serolgicos en la Hepatitis Aguda por Virus C

Infeccin Crnica por el VHC

1-Persistencia de ARN-VHC circulante a pesar de la presencia de Acs neutralizantes

Replicacin Viral
2- Elevacin episdica de las transaminasas sricas, alternando con intervalos en los que los valores son normales o cerca de la normalidad

Infeccin Crnica por el VHC

Hallazgo incidental Sntomas inespecficos Manifestaciones dermatolgicas (liquen plano) Otros presentan clnica franca con HTP, ascitis,

sangrado variceal. Alteraciones hematolgicas (penias)

Hepatitis Viral D
Es un virus ARN cuya replicacin es defectiva, y causa infeccin nicamente cuando est encapsulado por el HBsAg. La hepatitis delta aparece en dos situaciones:

1. Coinfeccin Aguda: que ocurre tras la exposicin a suero que contiene tanto el VHD como el VHB. El VHB debe establecerse primero para proporcionar el HBsAg necesarios para desarrollar viriones completos de VHD. 2. Sobreinfeccin: de un portador crnico del VHB que recibe un nuevo inculo de VHD (y VHB) produciendo una enfermedad despus de aprox. 30-50 das.

Hepatitis Viral D

Secuencia de Marcadores serolgicos en la Hepatitis Aguda por Virus D

Hepatitis Viral E
Es un virus ARN con envoltura estructuralmente similar a los Caliciviridae.
Se transmite por va enteral, a travs del agua. Los viriones se excretan por las heces durante la enfermedad aguda Puede causar enfermedad fulminante epidmica en embarazadas y adultos jvenes Incubacin de 15 a 60 das Infectividad hasta 14 das postinfeccin

Diagnstico Serolgico de la Hepatitis Viral E

Antes del comienzo de la clnica de la enfermedad, el ARN y los viriones del VHE ya son detectables en heces y en el hgado. El inicio del aumento de las transaminasas sricas, la enfermedad clnica y el aumento de los ttulos de IgM anti-VHE son simultneos. Los sntomas ceden en 2-4 sem, tiempo durante el cual la IgM se reemplaza por un ttulo persistente de IgG anti-VHE.

Otras formas de Hepatitis

1.

Anictrica: Manifestaciones clnicas sin Ictericia. Evolucin a cronicidad (VHB)

2.

Colestsica: ictericia marcada, elevacin de las transaminasas, fosfatasas alcalinas y del colesterol, e hipoprotrombinemia.
Prolongada: Prdromo largo. Ictericia fluctuante, aumento moderado de las transaminasas. Grave: Ascitis. Bajo porcentaje de curacin. Compromiso severo del estado general. Necrosis mltiples extensas. Evolucin a insuficiencia heptica o cirrosis. Fulminante: Grave. VHB> VBC > VHA. Necrosis masiva o submasiva

3. 4.

5.

Hepatitis Crnica
Se define como la evidencia sintomtica, bioqumica o serolgica de la prolongacin o de la reaparicin de una enfermedad heptica durante ms de 6 meses, asociada a inflamacin y necrosis histolgicamente documentada

Agentes infecciosos de origen

Viral : VHB, VHC y VHB + VHD

Txicos (etanol) Alcoholismo crnico Metablicas ( enfermedad de Wilson, hemocromatosis Agentes no infecciosos Deficiencia de 1- antitripsina) Frmacos (anestsicos, anticonvulsivantes) Autoinmunes (LES)

Hepatitis crnica
Variedades histolgicas
HEPATITIS CRONICA PERSISTENTE O PASIVA
.-Infiltrado inflamatorio en el Espacio Porta. .- Escasos focos de Necrosis .- NULA Fibrosis .- Asintomtica y pocas manifestaciones bioqumicas

HEPATITIS CRONICA ACTIVA

.-Infiltrado inflamatorio Periportal con Necrosis en Placas .- Lisis de los Hepatocitos .- Alteracin de los Canalculos Biliares .- Distorsin de la arquitectura del Lobulillo por FIBROSIS

Hepatitis Crnica
En todas las instancias de hepatitis crnica, la etiologa es el indicador Individual ms importante del riesgo de progresin a cirrosis

Hepatitis Viral Crnica

Constituye un estado de portador, en el que aquellos individuos albergan un virus en replicacin y, por lo tanto, pueden transmitirlo
Los portadores de virus hepatotropos incluyen: 1- Aquellos que albergan uno o ms virus pero que sufren pocos o ningn efecto clnico o histolgico. 2- Aquellos que tienen una enfermedad crnica por los hallazgos histolgicos o de laboratorio pero que estn asintomticos desde el punto de vista clnico. 3- Aquellos que tienen una enfermedad crnica clnicamente sintomtica.

Hepatitis Viral Crnica

Sntomas:
Fatiga, malestar , prdidad de apetito, crisis de ictericia moderada. Hallazgos Fsicos: Aranas vasculares, eritema palmar, hepatomegalia leve, dolor heptico, esplenomegalia. Estudios de Laboratorio: Persistente elevacin de los niveles sricos de las transaminasas Leve aumento de los niveles de fosfatasas alcalinas Tiempo de protrombina prolongado Hiperglobulinemia, hiperbilirrubinemia

Enfermedad Heptica Alcohlica

Formas de enfermedad heptica: 1-Esteatosis Heptica 2-Hepatitis Alcohlica 3-Cirrosis Alcohlica Estas 3 entidades se agrupan en el trmino de enfermedad Heptica alcohlica

Enfermedad Heptica Alcohlica

1- Esteatosis Heptica (hgado graso): Gotas de lpidos en los hepatocitos Se acumulan Grandes glbulos

Tejido fibroso alrededor de la vena heptica terminal Si se suspende la ingesta de alcohol los cambios grasos son completamente reversibles 2- Hepatitis Alcohlica: Edema y necrosis de los hepatocitos Inclusiones citoplasmticas eosinoflicas Reaccin neutroflica Infiltracin de macrfagos y linfocitos Cambios grasos

Cuerpos de Mallory

Infiltracin de neutrfilos en los lbulos hepticos

3- Cirrosis Alcohlica:
Fibrosis Activacin de clulas estrelladas y fibroblastos Ndulos hiperplsicos

Enfermedad Heptica Alcohlica

Hgado Normal

Abstinencia Esteatosis
Cambios grasos Fibrosis perivenular

Hepatitis Alcohlica
Exposicin grave
Necrosis de los hepatocitos Inflamacin Cuerpos de Mallory Cambios grasos Fibrosis

Cirrosis
Fibrosis Ndulos hiperplsicos

Enfermedad Heptica Metablica

Transtornos adquiridos del metabolismo Enfermedad de Wilson, hemocromatosis Deficiencia de 1- antitripsina

Transtornos hereditarios

Transtornos adquiridos del metabolismo Hgado graso no alcohlico:

Simula la enfermedad heptica inducida por el alcohol pero ocurre en pacientes que no consumen grandes cantidades de alcohol. Se asocia con la obesidad, la dislipidemia, la hiperinsulinemia, la resistencia a la Insulina y a la presencia manifiesta de diabetes tipo 2. Es un diagnstico de exclusin (especialmente de la ingesta excesiva de alcohol). Es la explicacin ms frecuente de la elevacin de las transaminasas sricas. Es la causa ms comn de cirrosis criptognica

Enfermedad Heptica Metablica

Transtornos hereditarios del metabolismo: Hemocromatosis: Transtorno hereditario de transmisin homocigota recesiva

Se caracteriza por una acumulacin excesiva de hierro en el cuerpo, el cual se deposita principalmente en rganos parenquimatosos como el hgado o el pncreas.
Se produce por una excesiva absorcin de hierro

Como consecuencia de la administracin parenteral de hierro

Mutacin del gen HFE que regula la absorcin intestinal del hierro de la dieta

Enfermedad Heptica Metablica

Enfermedad de Wilson: Es una enfermedad autosmica recesiva definida por la acumulacin de niveles txicos de cobre em algunos tejidos y rganos, principalmente hgado, cerebro y retina.
Mutacin del gen ATP7B que codifica para una ATPasa transportadora transmembrana de cobre, localizada en la membrana canalicular del hepatocito. La alteracin de la excrecin biliar lleva a una acumulacin de cobre en el hgado y ocasiona una lesin toxica por la formacin de formas reactivas de oxgeno. El cobre no unido a la ceruloplasmina pasa desde el hgado a la circulacin, ocasionando hemlisis y cambios patolgicos en otros rganos: cerebro, articulaciones, riones.

Enfermedad Heptica Metablica

Dficit 1- antitripsina : Es una alteracin autosmica recesiva caracterizada por la disminucin del inhibidor de proteasas (elastasa, catepsina G y proteinasa 3) Retraso en la va de degradacin de protenas

Aparato fundamental del control de calidad de la clula destinado a degradar los polipptidos con plegamiento anormales o polipptidos no ensamblados

Intensa respuesta autofagoctica que se estimula dentro de los hepatocitos como va de degradacin alternativa

Enfermedad Heptica Inducida por Frmacos o Toxinas

Principal rgano del cuerpo involucrado en el metabolismo y desintoxicacin

Est sujeto a dao potencial por una enorme cantidad de productos qumicos, tanto farmacuticos como ambientales
El dano puede resultar de: 1- Toxicidad directa 2-Conversin heptica de una sustancia xenobitica a una toxina activa 3-Mecanismos inmunitarios, por un frmaco o metabolito activo que acta como hapteno para convertir una protena celular en un agente inmungeno

Enfermedad Heptica Inducida por Frmacos o Toxinas

Se caracteriza por: 1- La lesin puede ser inmediata o tardar semanas a meses en desarrollarse. 2- La lesin puede adoptar la forma de necrosis hepatocitaria, colestasis o alteracin funcional heptica de comienzo insidioso. 3- Es clnica es histolgicamente indistinguible de la hepatitis viral crnica, los marcadores serlgicos de infeccin viral son fundamentales para establecer la distincin.

Hepatitis Autoinmune
Se caracteriza por: 1- Predominancia del sexo femenino (78%), mujeres jvenes y perimenopusicas

2- Ausencia de marcadores serolgicos virales

3- Niveles sricos elevados de IgG y -globulinas 4-Ttulos elevados de autoanticuerpos en el 80% de los casos, (ANA), antimsculo liso (SMA) y/o antimicrosomas de hgado y rinon. 5- Hasta el 60% de los pacientes presentan simultneamente otras enfermedades autoinmunes. Artritis reumatoide Tiroiditis Sindrome de Sjogren Colitis ulcerosa

Hepatitis Autoinmune

Cirrosis Heptica
Causas:

1- Enf. Heptica alcohlica 2- Hepatitis virales 3- Enfermedades biliares 4- Hemocromatosis primaria 5- Enfermedad de Wilson 6- Dficit 1- antitripsina 7- Cirrosis criptognica
La cirrosis como estadio terminal de la enfermedad heptica crnica se define por tres caractersticas: 1- Puentes fibrosos septales 2- Ndulos parenquimatosos formados por proliferacin hepatocitaria rodeada de Fibrosis (ndulos de regeneracin) 3- Alteraciones de la arquitectura completa del hgado La nodularidad es parte del diagnstico y refleja el equilibrio entre la actividad regenerativa y la cicatrizacin constrictiva

Cirrosis Heptica
Patogenia:
Los procesos patognicos centrales son la fibrosis progresiva y la reorganizacin de la microarquitectura vascular del hgado 1- Activacin de las clulas estrelladas o de Ito, que incluye: Actividad mittica potente en zonas donde se desarrolla nueva fibrosis parenquimatosa. Variacin fenotpica del estado de lipocito en reposo a un fenotipo transicional de miofibroblasto Aumento en la capacidad de sntesis y secrecin de matriz extracelular La activacin de las clulas estrelladas es por parte de las clulas de Kupffer que secretan citocinas proinflamatorias.

Cirrosis Heptica
Patogenia: 2- Depsito contnuo de colgeno en el espacio de Disse entre el parnquima preservado y se asocia a la prdida de fenestraciones en las clulas endoteliales sinusoidales.

3-Destruccin de los hepatocitos, y los remanentes son estimulados a regenerar y proliferar como ndulos esfricos dentro de los lmites impuestos por los tabiques fibrosos.

Cirrosis Heptica
Clulas estrelladas: Clula de almacenamiento graso de Vitamina A En la Cirrosis Heptica se activan por la accin de las Clulas de Kupffer mediante la produccin de Factores de Crecimiento = FACTOR DE CRECIMIENTO TRANSFORMANTE -1 (TGF -1) y se produce:
Prdida de almacenamiento de steres de retinil Se transforman en clulas tipo fibroblastos Adquieren propiedades contrctiles = MIOFIBROBLASTOS Favorece Aumento de Fibrognesis y Reticulina Disminuye la capacidad de sntesis de metaloprotenas que degradan colgeno

MECANISMOS FISIOPATOLOGICOS
1.- NECROSIS DE LOS HEPATOCITOS

2.- FORMACION DIFUSA DE SEPTOS FIBROSOS Clulas inflamatorias favorecen: Migracin de fibroblastos Proliferacin de linfocitos Mayor produccin de colgeno

3.- REGENERACION NODULAR. Bandas de colgeno, puentes de unin

SINTESIS

Parnquima sustituido por fibrosis Menor Oxigenacin del parnquima rodeado de fibrosis Capilarizacin de sinusoides Cortocircuitos Arterio-Venosos Hipertrofia de Hepatocitos = Mayor Hipoxia Distorsin de la arquitectura del lobulillo

Cirrosis Heptica

El resultado final es un hgado fibrtico y nodular con una grave limitacin de la distribucin de sangre a los hepatocitos, y la consiguiente disminucin de la capacidad de los hepatocitos para secretar sustancias en el plasma

Cirrosis Heptica
La mayora de las muertes relacionadas con cirrosis involucra los siguientes mecanismos: 1- Fallo heptico progresivo 2- Complicaciones relacionadas con la hipertensin portal 3- Desarrollo de carcinoma hepatocelular

Distorsin Matrz Extracelular

Toxinas, Alcohol, Virus y Otros INFLAMACION IL-1

TRANSFORMACION DE CELULAS ITO

AUMENTO DE FIBROGENESIS Y RETICULINA

SEPTOS PASIVOS SEPTOS ACTIVOS

EFECTO CELULAR

1.- PERDIDA ARQUITECTURA HEPATICA 2.- DISTORION VASCULR

NODULOS DE REGENERACION

INTERRUPCION DEL FLUJO SANGUINEO HEPATICO DETERIORO DE LA DISFUSION DE SOLUTOS: HEPATOCITOS Y PLASMA Encefalopata heptica Hipertensin portal Ascitis y Esplenomegalia Cortocircuitos Portosistmicos

Insuficencia Hepatocelular

CIRROSIS