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INDICE
1.RECUERDO HISTORICO 2.CONCEPTOS 3.PRINCIPIOS FARMACOCINETICOS Y FARMACODINAMICOS 4.ASPECTOS PRACTICOS
2.-CONCEPTOS.
TIVA:
o
TCI:
o
Tcnica que utiliza solo frmacos intravenosos, para la induccin y el mantenimiento anestsico, evitando cualquier tipo de anestsico inhalatorio. Perfusin de frmaco de tal manera que intenta alcanzar y mantener una concentracin determinada de frmaco en un compartimiento corporal (Target concentration). Utiliza modelos multi-compartimetales que resultan de ecuaciones poli-exponenciales para calcular la dosis necesaria que alcanzar la concentracin target. El sistema TCI puede controlar la concentracin de un frmaco en cualquier compartimiento del cuerpo.
TIVA
VENTAJAS:
o o
Altas concentraciones de O2. Ausencia de desencadenante de hipertermia maligna. Analgesia residual para el postoperatorio. Induccin rpida y segura.
o o
TIVA
DESVENTAJAS:
o o
Los anestsicos i.v. tienen altas tasas de metabolizacin. Errores de administracin pueden producir acumulacin significativa del frmaco. Difcil regulacin de dosis por la variabilidad interindividual en la farmacocintica y farmacodinamia. El despertar intraoperatorio es una de las mayores inquietudes de la TIVA, sin embargo la introduccin de la monitorizacin de la profundidad anestsica, parece haber solucionado en parte este problema.
3.- FARMACOCINETICA Y
FARMACODINAMICA Farmacocintica:
La relacin que existe entre la dosis administrada y la concentracin plasmtica (CP). o Implica los procesos de absorcin, distribucin y biotransformacin.
o o
Farmacodinamia:
3.- FARMACOCINETICA Y
FARMACODINAMICA
DOSIS FARMACO
BLOOD- CONCENTRATION
DISTRIBUTION
METABOLISM
EXCRETION
FARMACOCINTICA
Administracin iv Absorcin 100%.
o o o
Tejidos mejor perfundidos TEORIA Tejidos peor perfundidos DE LOS Factores que condicionan captacin tisular: COMPAR
Perfusin tisular Gradiente de concentracin Liposolubilidad Tamao molecular Fijacin a protenas del plasma Caractersticas de los tejidos
TIMENTO S
FARMACOCINTICA
Teora de los modelos compartimentales:
Modelos matemticos que permiten relacionar la CP con el volumen de distribucin (VD) y el aclaramiento (CL). Errneos siempre. o Cada compartimento esta compuesto por tejidos con una farmacocintica similar. o Modelo monocompartimental:
o
FARMACOCINTICA
Teora de los modelos compartimentales:
o
Modelo bicompartimental: Central: plasma y tejidos ricos en vasos. Perifrico: piel, msculo y grasa. Tras un bolo la CP va disminuyendo y se puede representar por una curva con 2 fases: - distribucin a ( rpida ) del central al perifrico. - eliminacin b ( lenta ) por aclaramiento heptico, renal, metablico y distribucin lenta. Las pendientes y duracin de estas fases son propias de cada frmaco.
FARMACOCINTICA V1-V2-V3
Teora de los modelos compartimentales:
Modelo tricompartimental: El frmaco se distribuye en tres espacios diferentes: Compartimiento central.( V1 ) Compartimiento perifrico rpido. ( V2 ) Compartimiento perifrico lento. ( V3 ) La mayor parte de los frmacos utilizados en anestesiologa se comportan segn un modelo tricompartimental
FARMACOCINTICA
Qu ocurre con la CP en un modelo tricompartimental ? o 1 aumenta o 2 va descendiendo mientras que aumenta en tejidos perifricos o 3 Cuando la CP es inferior a la tisular pasa frmaco de tejidos perifricos a plasma PLASMA TEJIDOS PLASMA Efecto de frmaco desaparece (cesa su efecto clnico ) por dos mecanismos: o Distribucin a tejidos perifricos o Biotransformacin
FARMACOCINTICA
VOLUMEN DE DISTRIBUCION:
Volumen terico corporal que se necesitara para contener el frmaco en el organismo segn un modelo monocorpatimental. o En modelos multicompartimentales habra un VD para cada compartimento. o No se corresponde con ningn espacio anatmico. Puede ser mucho mayor que el agua corporal total.
o
FARMACOCINTICA
VOLUMEN APARENTE DE DISTRIBUCION:
Volumen aparente en el cual una dosis se debera disolver para alcanzar una determinada CP. CP = DOSIS / VD o Factores que influyen en VD (los mismos que influyen en la CP condicionando la captacin tisular).
o o
Necesario para el clculo de dosis en bolus ( modelo monocompartimental ). BOLO = CPVD inicial ( V1 )
FARMACOCINTICA
VOLUMEN APARENTE DE DISTRIBUCION:
o
Para los anestsicos i.v. el plasma no es el lugar de efecto del frmaco (biofase). Mientras se distribuyen hacia la biofase tambin lo hacen hacia otros tejidos. Por tanto la dosis de carga no puede calcularse usando el volumen inicial de distribucin ( volumen sanguneo, V1 ) sino que debera usarse el volumen en el que se ha distribuido el frmaco cuando se ha equilibrado con la biofase ( Vdpe ). Por lo anterior tampoco debe usarse para calcular la dosis bolo la suma de todos los VD ( Vdss = V1+V2+V3 ) sobredosis.
FARMACOCINTICA
ACLARAMIENTO ( CL ):
o o o o o o
Capacidad del organismo para eliminar un frmaco del plasma. CL = VELOCIDAD DE ELIMINACION / CP. La velocidad de eliminacin depende de la CP El CL est relacionado con las mismas variables que el VD DOSIS EN PERFUSIN = CP X CL Este esquema de infusin slo es til en modelos monocompartimentales, no refleja que el frmaco puede ser eliminado ( cese efecto clnico ) por: - Distribucin a compartimentos perifricos ( va ) - Biotransformacin ( cte ) - SOLO OCURRE EN EL COMPARTIMENTO CENTRAL - metabolismo heptico y plasmtico - eliminacin renal
FARMACOCINTICA
ACLARAMIENTO ( CL ):
o
Capacidad intrnseca del organismo que se mantiene constante y no se modifica con la CP ( la Velocidad de eliminacin si se modifica ) en cinticas de primer orden. Ejemplo: - CL 1 lt./min para una CP 1 mgr./lt. VE 1 mgr./min. - CL 1 lt./min para una CP 10 mgr./lt. VE 10 mgr./min. En cinticas de orden cero, la CP excede la capacidad de biotransformacin, metabolizndose una cantidad constante por unidad de tiempo. - CL de 5 mgr./min. tanto para una CP de 1 mgr./lt. como de 10 mgr./lt.
FARMACOCINTICA
TIEMPO MEDIO DE ELIMINACIN ( T ):
Tiempo necesario para que la CP disminuya en un 50 % durante la fase de eliminacin, tras finalizar absorcin,con equilibrio de las CP y tisulares ( modelo monocompartimental ). o T = 0,639 x VD / Cl total; relacionado directamente con el VD e indirectamente con CL. o No influenciada por la dosis administrada o Permite calcular:
o
- Tiempo que debe transcurrir para conseguir eliminacin total de un frmaco una vez suspendida la administracin. - Tiempo necesario alcanzar la situacin de estado estacionario.
o
FARMACOCINTICA
TIEMPO MEDIO DE ELIMINACIN ( T ):
o
El T tiene un valor limitado cuando se emplean modelos multicompartimentales y perfusin continua. El descenso de la concentracin en plasma y en la biofase de un frmaco esta condicionado inicialmente por la redistribucin y no por el CL metablico. Excepto en infusiones de larga duracin ( se alcanza el estado estacionario ) o cuando el Cl metablico es muy alto ( remifentanilo, esmolol, mivacurio ). LA T NO ES DE VALOR PARA LA DOSIFICACIN O PARA
PREDECIR LA CP DEL FRMACO ( inicio del efecto y tiempo de recuperacin ) EN TERAPIAS DE CORTA DURACIN COMO LA ANESTESIA.
FARMACOCINTICA
MODELO MONOCOMPARTIMENTAL:
o
Tras administracin del frmaco se disuelve en un nico compartiemto semejante a un recipiente. A > VD < CP y < Veloc.de eliminacin ( en cintica de primer orden, con Cl constante ) t eliminacin aumentada ( aumenta cuanto mayor es el VD ). La mayor parte de los frmacos utilizados en anestesiologa se comportan segn un modelo tricompartimental.
FARMACOCINTICA V1-V2-V3
MODELO TRICOMPARTIMENTAL:
El clculo de sus variables requiere complejos clculos matemticos y slo suponen una estimacin de la realidad. El frmaco se distribuye en tres espacios diferentes: o Compartimiento central.( V1 ) o Compartimiento perifrico rpido. ( V2 ) o Compartimiento perifrico lento. ( V3 )
FARMACOCINTICA V1-V2-V3
1. El compartimiento central (V1):
o
Esta integrado por el plasma y los rganos con mayor irrigacin: cerebro, corazn, riones, recibe el 75% del gasto cardaco. En este compartimiento esta integrado la biofase o compartimiento del efecto en el caso de los anestsicos generales y de los hipnticos Es tambin donde ocurre el aclaramiento del frmaco:
Aclaramiento metablico: biotransformacin heptica, eliminacin renal y metabolismo enzimtico. Aclaramiento intercompartimental: por el paso del frmaco del compartimiento central a los otros compartimentos, por gradientes de concentracin.
FARMACOCINTICA V1-V2-V3
1. El compartimiento perifrico rpido (V2) o (CPR)
o o
Constituido por tejidos peor irrigados ( masa muscular ). El frmaco difunde con rapidez desde el CC.
Constituido por los tejidos pobremente irrigados: piel, grasa. Gran reservorio de los frmacos liposolubles: depsito del frmaco, incluso tras suspensin de la perfusin.
FARMACOCINTICA V1-V2-V3
Volumen en estado estacionario o de equilibrio:
Cuando la concentracin en los tres compartimentos se equilibra: Estado estacionario: Suma de lo volmenes de los tres compartimentos. En esta fase la velocidad de eliminacin se iguala con la de administracin, no hay distribucin, el descenso de la CP depende solo de la eliminacin. El o de la dosis de un frmaco se corresponde con un o de igual proporcin en la CP. o Clculos de volmenes de distribucin en los tres compartimentos es complicado: Directamente solo se puede calcular el CC. Resto: mediante modelos farmacocinticas con complicadas ecuaciones, que tambin permiten evaluar la evolucin de la CP en el tiempo considerando los tres volmenes.
o
FARMACOCINTICA
Vdpe:
o
Volumen aparente de distribucin en el momento del efecto mximo, o de pseudoequilibrio entre el plasma y la biofase. En el momento de mximo efecto la CP es igual a la Ce. BOLO = CTVdpe , donde CT es la concentracin deseada en el momento de mximo efecto. Esta administracin es ms adecuada que las que utilizan como VD uno intermedio entre V1 y Vdss. Con esta forma de administracin se compensa el paso hacia tejidos perifricos, con lo que no es necesario empezar la infusin hasta el momento en que la Ce alcance el mximo.
o o
FARMACOCINTICA
Vdpe:
FARMACOCINTICA V1-V2-V3
Evolucin de la concentracin de frmaco:
Tras la administracin en el compartimiento central (V1) comienza inmediatamente tres fases: 1 Fase de distribucin rpida a : o Inmediatamente tras administracin de bolo o Hacia los tejidos peor irrigados: de V1 a V2 2 Fase de distribucin lenta b : o Desplazamiento de frmaco a tejidos pobremente irrigados: de V1 a V3 o Regreso de frmaco al plasma: de V2 a V1 3 Fase de eliminacin o Terminal: o El frmaco se distribuye de los tejidos al plasma y de ah se elimina: de V2 y V3 a V1 o Decrece la concentracin de frmaco mediante el Aclaramiento metablico. o Pueden aparecer los fenmenos de prolongacin de efectos: procesos de remorfinizacin, recurarizacin.
FARMACOCINTICA V1-V2-V3
Tiempo de vida media dependiente del contexto ( VMDC )
o o
Vida Media de eliminacin de un frmaco ( T ), solo es util en modelos monocompartimentales y administracin de bolos. En un modelo tricompartimental tras suspender una perfusin la CP decae ms rpido que la T por paso de frmaco a compartimentos perifricos provocando un lento retorno de frmaco al plasma alargndose la T . Ejemplo: SUFENTANILO tras bolo T de 2,5 h y tras perfusin de 3
h T de 25 h.
El conocimiento exacto de la CP es muy importante para determinar el inicio y recuperacin de un efecto farmacolgico ( la recuperacin clnica es mucho ms rpida que la T ). Se ha estimado que la recuperacin se produce en el intervalo de reduccin de la CP del 80 % al 20 %.
FARMACOCINTICA V1-V2-V3
VMDC: Se define como el tiempo que tarda la concentracin
plasmtica de un frmaco en disminuir al 50% despus de suspender la perfusin que mantena la CP constante. La duracin de la perfusin se conoce con el nombre de contexto.
o
Considera tres aspectos: 1 - El aclaramiento intercompartimental ( a > distribucin < VMDC ) 2 - La duracin de la perfusin ( a > duracin > cantidad de frmaco acumulada > VMDC ). No influye cuando se llega al estado estacionario y en frmacos con elevado CL metablico. 3 Biotransformacin ( a > eliminacin <VMDC )
La VMDC no sirve para hacer una prediccin del tiempo de recuperacin, puesto que la CP se reduzca un 50 % no implica el fin del efecto farmacolgico. Aporta una informacin ms exacta sobre la CP que la T .
FARMACOCINTICA V1-V2-V3
Tiempo de decremento dependiente del contexto(VMDC)
o
Tiempo que transcurre desde que se suspende la infusin hasta que la concentracin del frmaco desciende a un nivel prefijado. Estima el tiempo necesario para que desaparezca un efecto farmacolgico ( recuperacin de la anestesia ). Es un parmetro que implica la FC y la FD. Los sistemas actuales TCI calculan automticamente este tiempo. Asumen que la CP o la Ce se mantienen constantes, cosa que raramente ocurre en la prctica. No son predictores absolutos, solo estimaciones matemticas.
FARMACOCINTICA V1-V2-V3
Efecto compartimento ( biofase ):
Los frmacos no ejercen su efecto en el plasma, acta como transportador. o Los efectos clnicos dependen de la unin del frmaco a su receptor, que en el caso de los hipnticos y analgsicos estn localizados en el sistema nervioso central. o El lugar donde se encuentra el receptor se conoce con el nombre genrico de biofase o compartimiento del efecto. En clnica nos interesa la concentracin del frmaco en la biofase ms que la CP. o La biofase est unida virtualmente a V1, carece de volumen fsico.
o
FARMACOCINTICA V1-V2-V3
Efecto compartimento:
o
La concentracin de un frmaco en la biofase no se puede medir: - es inaccesible - aunque se tomen muestras de tejido, la concentracin de frmaco en el entorno del receptor es distinta de la medida. La concentracin en la biofase se estima con modelos matemticos que parten del conocimiento del efecto del frmaco en el curso del tiempo ( ej.:cambios EEG ) y de la CP en equilibrio estacionario que producira ese mismo efecto. En equilibrio no existe desfase ( histresis ) entre CP , Ce y efecto farmacolgico obtenido.
FARMACOCINTICA V1-V2-V3
Efecto compartimento:
El retraso ( histresis ) que se observa entre la administracin ( CP ) y el comienzo de los efectos clnicos ( Ce ) est regulado por una constante de tiempo / velocidad : ke0. ke0: o Es la velocidad en acceder y abandonar un frmaco la biofase. T 1/2 ke0 ( 0,693 / ke0 ) : o Es el tiempo que transcurre para que la concentracin en la biofase ( Ce ) sea el 50% de la CP que se alcanza en el equilibrio estacionario ( para frmacos en infusin continua ). Se necesitan 4-5 veces el valor de T 1/2 ke0 para alcanzar una Ce que sea el 90-95 % de la CP ( efecto pico ).
FARMACOCINTICA V1-V2-V3
Efecto compartimento:
Tras la administracin de un bolo, el tiempo para alcanzar la concentracin mxima en la biofase ( efecto pico ) es funcin de la ke0 y de la farmacocintica plasmtica. Interesan frmacos con ke0 elevado, as obtendremos un rpido inicio de su efecto. Con una T ke0 pequeo, en poco tiempo de perfusin se alcanza la situacin de equilibrio plasma- biofase (estado estacionario).
FARMACOCINTICA V1-V2-V3
Efecto compartimento:
FARMACOCINTICA V1-V2-V3
El valor de ke0 tiene gran importancia: - determinante del inicio del efecto - tiempo que tarda en conseguir el mximo efecto. - determinante de la duracin del efecto.
FARMACOCINTICA
FACTORES QUE AFECTAN A FARMACOCINETICA:
1. Peso: 1.Ajustar dosis en funcin del peso corporal total. 2. Edad: Nios: Necesitan dosis mayores en relacin a su peso corporal. VD est aumentado Ancianos: Reducir dosis ( V1 y Cl total reducidos ). Enfermedad asociada ( rin, higado, corazn ). Variaciones interindividuales.
FARMACODINAMIA
Estudio de los efectos bioqumicos y fisiolgicos de los frmacos y su mecanismo de accin. Lugar de accin de los fmacos es la biofase, la FD intenta evaluar las concentraciones en la dicho lugar ( la Ce se estima, es imposible de medir ). La FD es la relacin entre la CP y su efecto farmacolgico (concentracin en la biofase) Esta relacin puede describirse mediante un modelo sigmoideo
FARMACODINAMIA
El tiempo de mximo efecto se corresponde con la mxima concentracin en la biofase ( mxima Ce ). Para el propofol 1.7 min. y para el remifentanilo de 1.5 min. a 2 min. Se pueden estimar la Ce50 ( concentracin en biofase asociada con presencia o ausencia de una determinada respuesta en el 50% de los pacientes ) y la Ce95 ( para el 95% de los pacientes ). Anlogos de la CAM. Con el mtodo TCI es posible fijar un objetivo de concentracin tanto en plasma como en la biofase con la ventaja desde un punto de vista clnico de alcanzar lo ms rpidamente un efecto sin riesgo de sobredosificar.
FARMACODINAMIA
Relacin concentracin-efecto (curvas dosis respuestas)
o o
Efecto de los frmacos est en relacin directa con el nmero de receptores ocupados. Alcanzando el efecto mximo (E max) cuando todos los receptores estn ocupados, por mucho que se aumente la concentracin de frmaco la respuesta no aumentar (pueden aparecer efectos adversos). Resultado es una curva sigmoidea. Un mismo frmaco tiene varias curvas diferentes, puesto que puede tener distintos efectos.
FARMACODINAMIA
Potencia:
Concentracin de frmaco necesaria para obtener un efecto determinado. Caracterizada por la CE 50: dosis que produce el 50 % de la mxima respuesta. A < CE 50 >potencia < dosis. Se la relaciona con la dosis eficaz 50 ( DE 50 ) o la dosis que produce el 50 % del efecto, pero esta terminologa es menos correcta ( implica la FC y la FD). Varia para un mismo frmaco en funcin del efecto que queremos medir.
FARMACODINAMIA
Potencia:
Cuanto mejor se acopla un ligando con su receptor, mayor afinidad, menor dosis. DESENSIBILIZACIN: tras estimulacin crnica de un receptor disminuye su nmero ( down regulation ) y afinidad por sus ligandos. Se necesitan dosis mayores para conseguir el mismo efecto y disminuye Emax . HIPERSENSIBILIZACIN: tras el cese en la estimulacin de un receptor ( uso antagonistas ). Explica los fenmenos de rebote ( exceso de efectos agonistas ). Hay una up regulation y mayor afinidad del receptor por sus ligandos.
FARMACODINAMIA
Eficacia:
o
El grado ( proporcin del mximo efecto ) en el cual un frmaco activa un receptor se conoce como actividad intrnseca o eficacia. Es el mximo efecto farmacolgico que se puede obtener. Capacidad de un frmaco para producir un efecto. No se relaciona con la potencia ni por tanto con la dosis. Se mide con el Emax ( a < Emax un frmaco es menos efectivo para producir un efecto ).
o o o
FARMACODINAMIA
Eficacia:
o o
AGONISTA PURO: eficacia mxima ( 1 sobre 1 ). AGONISTA PARCIAL: efecto mximo menor que el agonista total. Eficacia entre 0 y 1. Administrado con un agonista total ejerce antagonismo competitivo. ANTAGONISTA PURO: eficacia de 0. - competitivo: reversible aumentando dosis agonista. - no competitivo: irreversible.
FARMACODINAMIA
Pendiente de la curva concentr.- efecto:
Relacionada con nmero de receptores que deben ser ocupados para producir un efecto. Curva muy vertical: pequeos cambios en las dosis producen grandes cambios en las consecuencias clnicas. En estos casos la dosificacin ser muy cuidadosa. Ej.: CAM haologenados y RM
FARMACODINAMIA
Concepto de ventana teraputica:
o
Mrgenes de CP en los que se puede alcanzar el efecto deseado sin desencadenar efectos adversos. Se define como el ndice DL50 / DE50. Cuanto mayor se este ndice ms seguro ser el frmaco. Se obtienen mediante simulaciones y diseos experimentales con animales. Vara al cambiar los estmulos quirrgicos, variabilidad interindividual
Intenta alcanzar y mantener una concentracin objetivo de un frmaco determinado en un compartimiento tisular. Se basa en el rgimen de infusin BET desarrollado por Krger-Thiemer en 1968 para un mod. tricompartimental: - bolo inicial para llenar el compartimento central. - infusin continua constante para compensar el Cl metablico. - infusin a velocidad decreciente exponencial para compensar la distribucin. Se alcanza rpidamente un efecto clnico, mantenindolo y no sobrepasndolo.
SISTEMA TCI :
En 1997, se adopta el nombre de TCI de forma consensuada (Glass PS, Glen JB, Kenny GN, Shuttler J, Shafer SL: Nomenclature for computer- assisted infusion devices. Anesthesiology 1997; 86: 1430-1) El primer sistema TCI comercializado fue el Diprifusor a partir de 1996
CATIA TIAC, tritation of intravenous agents by computer CACI, Computer asisted continous infusion CCIP, Computer-controlle infusion pump TCI, Chaudhri S, White M, Kenny GN: Assesment of the value and pattern of use of a target controlled propofol using a target- controlled infusion system. Anesthesia 1992; 47: 551-3
El sistema clsico TCI incorpora infusiones capaces de llegar a 1200 ml/h con una precisin de 0.1 ml/h
En las interacciones farmacolgicas tener en cuenta el momento del efecto pico a la hora de sumarse los efectos. De modo que si las tke0 de los frmacos son semejantes el efecto pico de ambos frmacos se alcanza a la vez, con lo que la potenciacin es mayor y habr que reducir ms las dosis para evitar sobredosificaciones, excepto si se busca una induccin con secuencia rpida.
o o o o o
Modelo farmacocintico de Schnider en > 55 aos( Marsh no tiene en cuenta la edad, con lo que hay mayor riesgo de sobredosificar en pacientes ancianos con Cl menor ). Tiempo para el mximo efecto 1,7 min. VMDC 5 -10 min. ( en perfusiones de mas de 8 h. llega a los 40 min.). Para prdida de consciencia en induccin CP de 1.9 a 7.7 g / ml Para mantenimiento durante ciruga CP de 2,5 a 8 g / ml Para despertar CP de 1 a 2,3 g / ml La varibilidad en las CP se debe a los frmacos asociados y a las condiciones clnicas del paciente y la variabilidad interindividual.
PROPOFOL EN TCI
REMIFENTANILO EN TCI