RELAJANTES MUSCULARES

ef m

HISTORIA
La primera referencia escrita Pietro martire en (1492-1526) resea el uso de flechas empoosadas con curare por los indios del amazonas en 1510 fallece Juan de la Cosa ex gegrafo de Colon a consecuencia de una flecha untada en la punta con curare disparada por una cerbatana

Para 1595 Sir Walter Raleigh escribe la 1ra descripcin de la raz de la planta strychnos toxifera y su producto el urari (ourari) conocida mas tarde como curare y denominada Curarina (d-tubocurarina) En 1928 se introduce en la anestesia clnica Gral. el cuarare por el dr Francis Percival de caux

En 1942 Griffith y Jhonson sugirieron q la d-tubocurarina era un frmaco seguro para conseguir la relajacin muscular durante la ciruga

FISIOLOGIA DE LA TRANSMISON MUSCULAR

Cada clula nerviosa junto con las fibras musculares q inerva se llama Unidad Motora La parte terminal del axn tiene una estructura especializada, la sinapsis diseada para la liberacin y produccin de Acetilcolina(Ach).  Es adems diseada para reaccionar a la Acetilcolina

TRANSMISIN DEL IMPULSO NERVIOSO

-M. esqueltico inervado por nervios motores -PLACA MOTORA: Fibra muscular + nervio -UNIDAD MOTORA: Fibras musculares inervadas por un nervio.

UNIDAD MOTORA

PLACA MOTORA

Regin presinptica Hendidura sinptica Regin postsinptica

POTENCIAL DE ACCION

El mecanismo de la transmisin neuromuscular consiste en la liberacin de acetilcolina, y su unin a los receptores nicotnicos de la membrana postsinptica .

ACETILCOLINA

ACETILCOLINA
Se sintetiza en la mitocondria de la terminal nerviosa a partir de la acetilcoenzima A y la colina en una reaccin catalizada por la enzima colina O-acetiltransferasa (colina acetilasa). La acetilcoenzima A es sintetizada en las mitocondrias y la colina es reciclada de la hendidura sinptica hacia la terminal nerviosa .

Una vez que se libera, una molcula de acetilcolina se une a cada una de las dos subunidades a de los receptores nicotnicos de la membrana postsinptica

Se han identificado receptores de acetilcolina en msculo esqueltico, SNC y perifrico, y en los ganglios del sistema nervioso autnomo. Se conocen 3 tipos de receptores en la unin neuromuscular: los receptores presinpticos se encuentran en la terminal nerviosa y 2 receptores postsinpticos en el msculo, intrasinpticos y extrasinpticos

RECEPTOR NICOTINICO DE ACETILCOLINA

Es un pentmero compuesto por 5 subunidades proteicas dispuestas en forma circular que forman un canal inico en el centro; cada subunidad contiene 4 dominios denominados M1, M2, M3 y M4.

 El receptor fetal y el extraunional contiene 5 subunidades: dos E, una F, una K y una H, omientras que el receptor desarrollado o adulto est formado por dos subunidades E, una F, una K y una I

El receptor nicotnico de la acetilcolina existe en 3 estados funcionales: cerrado, abierto y desensibilizado; en el estado abierto conduce iones y cuando est cerrado o desensibilizado no los conduce

BLOQUEANTES NEUROMUSCULARES Los frmacos bloqueantes neuromusculares impiden la transmisin del impulso nervioso a los msculos voluntarios a nivel de la unin neuromuscular

E l mediador qumico de la transmisin

es la ACETILCOLINA que se libera en las terminaciones nerviosas pre sinpticas como resultado de la despolarizacin y acta sobre los transmisores nicotnicos en el terminal posinptico

MECANISMOS DE ACCION
BNM Despolarizantes actan como agonistas parciales efectuando inicialmente una apertura de los canales inicos similares a la Acetilcolina pero su persistencia en el sarcolema o su transporte al interior de la clula desensibiliza a los receptores produciendo el bloqueo de la transmisin muscular

BNM no Despolarizantes.- inhibicin competitiva de los receptores nicotnicos de acetilcolina en la membrana postsinaptica de la placa motora

CLASES DE BLOQUEO NEUROMUSCULAR (1) Bloqueo no competitivo, despolarizante o de Fase I (2) Bloqueo competitivo o no despolarizante (3) Bloqueo dual, de Fase II o de desensiblizacin

BLOQUEO NO COMPETITIVO, DESPOLARIZANTE O DE FASE I

Ocurre cuando dos molculas de succinilcolina, o bien una de succinilcolina y otra de acetilcolina, se unen a las dos subunidades ALFA del receptor. De esta manera la succinilcolina imita la accin de la acetilcolina ocasionando la despolarizacin de la membrana postsinptica.

De esta manera la succinilcolina imita la accin de la acetilcolina ocasionando la despolarizacin de la membrana postsinptica. la despolarizacin genera un potencial de accin que ocasiona contracciones musculares asincrnicas que clnicamente se observan como fasciculaciones

Puesto q la succinilcolina no es destruida por la acetilcolinesterasa y su hidrlisis es ms lenta que la de la acetilcolina ntnces,. el edo de despolarizacin persiste hasta cuando el agente sea eliminado de la unin neuromuscular.

Se necesita que las molculas de succinilcolina ocupen slo el 20% de los receptores de acetilcolina para que se establezca un bloqueo neuromuscular (BNM) del 95%. El bloqueo despolarizante se potencia al administrar anticolinestersicos puesto que stos inhiben tanto la acetilcolinesterasa como la pseudocolinesterasa, impidiendo as el metabolismo de la succinilcolina.

La hiperkalemia, la hipermagnesemia y la hipotermia potencian la accin de los agentes despolarizantes, mientras que la hipokalemia y la hipomagnesemia reducen su actividad.

BLOQUEO DUAL, DE FASE II, O POR DESENSIBILIZACION Se manifiesta como la transformacin de un bloqueo de fase I a fase II. Durante la exposicin prolongada del receptor a un agonista, tal como la acetilcolina o la succinilcolina, los receptores se desensibilizan y no es posible la apertura del canal.

se caracteriza por la prolongacin de bloqueo neuromuscular ms all del tiempo previsto para el metabolismo de la succinilcolina, pueden llevar a intensificacin del bloqueo.

El bloqueo de fase II puede ser potenciado por los agentes anestsicos inhalatorios.

BLOQUEO COMPETITIVO O NO DESPOLARIZANTE

Este bloqueo resulta de la admn de un relajante muscular no despolarizante (RMND). tiene un mecanismo de accin competitivo con la acetilcolina al unirse a una de las subunidades a de los receptores nicotnicos de la membrana postsinptica, pero no activa los receptores. La despolarizacin es inhibida y el canal inico permanece cerrado.

la ocupacin de ms del 80% de los receptores bloquea la transmisin neuromuscular.

FACTORES QUE AUMENTAN EL BLOQUEO NEUROMUSCULAR CON LOS RMND hipotermia, acidosis respiratoria, hipokalemia, hipocalcemia, hipermagnesemia, funcin adrenocortical reducida, pxs graves. drogas,anestsicos voltiles; antibiticos aminoglicsidos, clindamicina, estreptomicina

polimixina A y B, anestsicos locales; antiarrtmicos cardiacos: lidocaina, quinidina, procainamida, bloqueantes de los canales de calcio; diurticos de asa, azatioprina, tiazidas; litio, clorpromazina, dfh La disminucin del flujo sanguneo y el shock de cualquier etiologa aumentan el tiempo de latencia y prolongan la accin de los RMND.

Reducen la magnitud del bloqueo neuromuscular no despolarizante los sigts: hiperkalemia, hipertermia, quemaduras de ms del 35%, paresia o hemiplejia.

Todo paciente que requiera relajacin muscular debe estar primero bajo el efecto de hipnticos y analgsicos para evitar la ansiedad y el dolor, ya sea para ventilacin mecnica o para ciruga.

RELAJANTES MUSCULARE S

CLASIFICACIN DE LOS RELAJANTES MUSCULARES Despolarizantes,. Succinilcolina y No Despolarizante (RMND) son amonios cuaternarios, que se clasifican en 2:
1.- Esteroideos y las 2.- Benzilisoquinolinas.

SUCCINILCOLINA (SUXAMETONIO)
En la union neuruomuscular se une a rceptores presinaptiocos possinampticos y fuera de la unio, cuando llega a cualquiera de estos receptores muestra act similar a la acetilcolina produciendo la despolarizacion. La Colinesterasa plasmatica hidroliza rapidamente la succinilcolina hacia colina y succinilmonocolina

Debido a la desaparicion rapida del plasma de la succinilcolina el efecto se logra rapidamente Dosis subparalizantes (0.3-0.5mg/kg) Efecto max 1.5-2min en el aductor del pulgar y en 1min en musculos centrales (masetero y musculos laringeos)

Dosis (1-2mg/kg), la abolicin de la respuesta de fasciculaciones se alcanza mas rpidamente Dosis media para prod un bloqueo del 50%(ED50) es de0.15-0.2mgs con anestesia con base en opioide y oxido nitroso

Dosis para prod bloqueo del 95% (ED95) es de 0.30-035mg/kg En ausencia de oxido nitroso la ED50 y ED95 aumentan a 0.3 y 0.5mg/kg respectivamente latencia de 30 a 60 seg

Tiempo para alcanzar la completa recuperacin 10-12min despus de una dosis de1mg/kg Vida media de eliminacin 2-4min facilitar la intubacin endotraqueal y para procedimientos qxs cortos; duracin de accin 2 a 6 min despus de la admn de 1 mg/kg.

 imita la accin de la acetilcolina en la unin neuromuscular pero la hidrlisis es mucho ms lenta. Por tanto, la despolarizacin es prolongada y se produce el bloqueo neuromuscular. Su accin no puede ser revertida y la recuperacin es espontnea.

 se administra en la induccin de la anestesia, despus de que el paciente pierda la conciencia. En adultos, la admn de una dosis nica puede causar taquicardia, con dosis repetidas puede ocurrir bradicardia; en nios la bradicardia se observa con la primera dosis.

Con dosis mayores a 2 mg/kg o dosis repetidas puede desarrollarse un bloqueo dual, que se traduce en parlisis prolongada y es causado por la transformacin del bloqueo de fase I a fase II.

 La ventilacin mecnica debe continuar hasta cuando se restaure la funcin muscular espontnea. La dosis en de 1-2 mg/kg IV. La admn de una pequea dosis (10%) de un RMND (pretratamiento) es profilctica de las fasciculaciones inducidas por succinilcolina

CONTRAINDICACIONES:
quemaduras, trauma medular con paraplejia o cuadriplejia entre los das 2 y 100 despus de la lesin; hiperkalemia, trauma muscular severo, IR, colinesterasa plasmtica atpica e historia familiar de hipertermia maligna. Debe ser usada con precaucin en enfermedades musculares puesto que existe propensin a la hipertermia maligna.

EFECTOS ADVERSOS

CARDIOVASCUALARES
Tiene similitud estructural con la acetilcolina esperando cierta act simpatica, aumenta la liberacion de catecolaminas, por lo anterior: puede causar bradicardia, especialmente si es la segunda dosis, losnios ms son mas susceptibles a desarrollar esta complicacin. AUMENTO E INTRACRANEANA:

EFECTOS METABLICOS:
el nivel de K+ se incrementa en 0.5 mEq/l (1 mmol/l)

El canal abierto en forma sostenida y la despolarizacin de la membrana postsinptica permiten el paso de K + hacia el exterior, ocasionando un aumento de la concentracin del K + srico

AUMENTO DE LA PRESIN INTRAOCULAR

Intraocular aumenta de 5-15mm/hg Sedesconoce el mecanismo Pero de presenta despues del desprendimiento de un musculo extraocular Tambien debe considerarse otros factores como la intubacion anestesia inadecuada bloqueo neuromuscular insuficiente

AUMENTO DE LA PIC Puede deberse a un aumento de la PCO2 producido por las fasciculaciones Aunque es mas prob q la aumenten la laringoscopia, BNM deficiente, intubacin lo desencadenen

AUMENTO DE LA PRESIN INTRAGASTRICA Por aumento de la presin en el EEI por lo cual no habr riesgo de broncoaspiracion Dolores musculares.- despus de 24-48hrs dolores generalizado frecuentes como mialgias de ejercicio relajacin muscular prolongada: en casos de colinesterasa plasmtica atpica o bloqueo dual, hipertermia maligna

USOS CLINICOS
El principal, facilitar la INTUBACION Mantenimiento de la relajacion por 3 hrs Dosis de intubacion 1.omg/kg obteniendose condiciones optimas para la intubacion en 11.5min En los nios. 1-2mg/kg Lactantes 2.3mg/kg

METABOLISMO es metabolizada en 5 a 10 min por la colinesterasa plasmtica a succinil-monocolina , sufre hidrlisis alcalina ms lentamente en el plasma a cido succnico y colina, ambos inactivos. Cerca del 10% del medicamento se excreta inmodificado en la orina

BNM NO DESPOLARIZANTES

SE UNEN AL RECEPTOR POSINAPTICO EN FORMA COMPETITIVA UNIENDOSE A UNA DE LAS SUBUINIDADES ALFA DEL RECEPTOR Todos tienen un volumen de distribucion semejante al LEC (0.20.4l/kg)

DOS CATEGORAS FARMACOLGICAS: 1. Benzilisoquinolinas: derivados de la d-Tubocurarina. Pueden causar liberacin de histamina a dosis teraputicas. No tienen efectos vagolticos. D-Tubocurarina, Alcuronio, Cisatracurio, Atracurio, Mivacurio, Doxacurio

2. Aminoesteroides: derivados del pancuronio. No liberan histamina. El pancuronio tiene efecto vagoltico. Pancuronio, Vecuronio, Rocuronio, Pipecuronio, Rapacuronio

UNA SEGUNDA CLASIFICACIN DEPENDE DE LA DURACIN DE SU ACCIN: 1. Accion prolongada con vida media de eliminacion larga (>1hr) dtubbocurarina, pancuronio,metocurina, galamina, pipecuronio y doxacurio 2. Duracion y vida media de eliminacion intermedia (20 50 min) atracurio, cisatracurio

1. Duracin intermedia vida media eliminacin larga (vecuronio, rocuronio).estos dependen mas de su redistribucin q de su eliminacin para llegar al final de su efecto (8 20 min): 2. Duracin y vida media de eliminacin corta (isomeros del mivacurio) (< 8 min)

INICIO Y DURACION DE LA ACTIVIDAD

Se determinan por el tiempo necesario para que las concentraciones plasmticas disminuyan por abajo del nivel critico; el inicio no sigue a las concentraciones plasmticas Mientras las concentraciones en plasma se alcanzan en 1 o 2 min , el bloqueo max se logra despus de 2-7min Y corresponden vidas medias de 5-10min

DOSIS EFECTIVA 95 (DE95) Es la dosis media para prod 1depresin de la respuesta muscular del 95% (BNM) en el msculo aductor del pulgar. La dosis estndar de intubacin se toma como 2 veces la DE95 para paralizar el diafragma y la musculatura de la va area.

D-TUBOCURARINA:
Es antagonista competitivos en la unin neuromuscular. El bloqueo de los receptores colinrgicos no es selectivo sobre la unin neuromuscular y el bloqueo de los ganglios autnomos simpticos produce hipotensin. Es benzilisoquinolina un compuesto de amonio monocuaternario

Puede liberar histamina a dosis de uso corriente. Produce bloqueo simptico. Dosis 15-30mg/kg Se utiliza a pequeas dosis 3mg/70/kg antes de la succinilcolina (precurinizacion).

La aparicin de drogas que no tienen estos efectos secundarios ha limitado el uso de la d-Tubocurarina La dosis de precurarizacin es de 0.07 mg/k. Tiempo de latencia: 3 5 minutos. Prod BNM profundo a dosis de 0.3 mg/kg duracin de 70 - 90 minutos.

Uso clnico.Tiene un inicio de accin lento y de larga duracin por lo cual se restringe su uso para el mantenimiento de la relajacin durante la ciruga

ATRACURIO
Es un compuesto bencilisoquinolina con amonio cuaternario Se desarrollo con el objeto de tener un relajante de accin corta independiente del hgado y los riones Metabolismo. Por la reaccion de Hofmann (degradacion no enzimatica a temperatura yPH corporales e hidrolisis ester a varios compuestos

 siendo la Laudanosina el metabolito de ambas reacciones. Ambas vas para la eliminacin son independientes de la funcin renal y heptica

Los metabolitos puedens ser toxicos El monoacrilato cuaternario,alcohol cuaternario provocan BNM con dosis altas

REACCIONES ADVERSAS EN UN 0.010.02 % DE LOS PXS La mayora se deben a liberacin de histamina. anafilaxia, hipotensin (2%), vasodilatacin, flushing (5%), taquicardia (2%), disnea, broncoespasmo (0.2%), laringoespasmo rash y urticaria (0.1%).

Su duracin corta y la escasez de efectos cardiovasculares secundarios hace del atracurio una droga adecuada para pacientes con falla renal y heptica, enfermedad cardiovascular y ciruga ambulatoria.

Dosis: 0.3 -0.6mg/kg. Duracin de la accin: 30 minutos. Dosis suplementarias: 5 a 10 mg. Dosis de infusin: 5-10 g/kg/min. Ampollas de 50 mg.

CIS-ATRACURIO: Es un ismero del atracurio. Pertenece a las benzilisoquinolinas. Produce menos liberacin de histamina que el atracurio, por tanto ocasiona menos efectos secundarios hemodinmicos a dosis elevadas. Es ms potente y la duracin de su accin es intermedia mayor que la del atracurio.

Es metabolizado en el plasma por la va de Hoffman, independientemente de la funcin heptica y renal. La va metablica mediada por las esterasas plasmticas La vida 1/2 de degradacinen plasma 29 min Los metabolitos terminales son la laudonosina y un acrilato monocuaternario. Es 4 a 5 veces ms potente que el atracurio.

Vida media de eliminacin 22 - 25 min. A dosis DE95 la liberacin de histamina es muy inferior al atracurio. La dosis recomendada para la intubacin es 150mg/kg. produciendo una iniciacin de la relajacin similar al vecuronio y atracurio, pero de mayor duracin.

DOXACURIO Compuesto de amonio bicuaternario de accin prolongada No provoca efectos cardiovasculares No libera histamina La ED95 30-40mcs/kg Los anestsicos voltiles disminuyen sus requerimientos en un 20-40%

Esta limitado su uso por tener una accin prolongada y un inicio lento Es inapropiado para la intubacin o para la relajacin muscular en los procedimientos qxs breves til en pxs con cardiopata isqumica q se someten a anestesia prolongada o a ventilacin mecnica a LP

MIVACURIO
BNM de accin corta que hidroliza por la accin de la colinesterasa plasmtica Es una mescla de 3 ismeros, dos de ellos cis-trans y el otro trans-trans, el cis-cis tiene vida media mas larga 53min representa el 10% de la mescla es una benzilisoquinolina, de vida corta La ED95 es de0.08mg/kg

Tiempo de inicio de accin 3.3min La recuperacin espontanea del 95% se prod en cerca de 25min Con dos veces la ED95 el inicio de accin es de 2.5min y la recuperacin del 95% se acerca a 31min En lactantes y nios la ED95 es mayor q en los adultos 120-150mcs/kg el inicio de accin es mas rpido

La recuperacin es tan rpida q seria innecesaria la reversin La admon de 3 veces la ED95 libera la suficiente histamina para prod un descenso transitorio de la TA media del 15% Duracion 10min Dosis recomendada 150mc/kg

USO CLINICO En situaciones de recuperacin rpida: cx ambulatoria, o laparoscopica Las condiciones para la IOT no es satisfactoria solo gdes dosis(0.2mg/kg) Por su recuperacin rpida es mejor utilizar infusin continua 5-10mc/kg/min

PANCURONIO
BNM no despolarizante sinttico de accin prolongada obtenido de compuestos aminmoesteroides bicuaternarios Su unin a protenas es entre 20-87% Su depuracin dism en la insuf heptica y renal Compite con la acetilcolina en los receptores nicotnicos de la unin neuromuscular.

 Antagoniza competitivamente los receptores autonmicos colinrgicos y causa estmulo del sistema nervioso simptico y bloqueo vagal cardiaco selectivo. Produce una elevacin del 10 al 15% en la frecuencia cardiaca, la presin arterial media y el gasto cardaco. No libera histamina.

En pacientes con isquemia miocrdica se debe evitar la taquicardia. Tiene latencia prolongada de 3 - 4 min.li mita su utilidad para la IOT. Generalmente se usa para la ventilacin mecnica prolongada en la UCI, o en cxs de larga duracin. Dosis: 0.1 mg/kg. Dosis de intubacin: 0.15 mg/kg. Duracin: 40 60 minutos.

La excrecin es renal en un 80% sin cambios en la estructura, y biliar en un 5 10% sin cambios. La degradacin es por desacetilacin heptica en un 10 a 40%. La vida media de eliminacin es 2.4 horas.

PIPECURONIO
BNMND de accin prolongada Carece de efectos cardiovasculares de liberacin de histamina La ED95 50-60mc/kg, el doble de la dosis establece la dosis adecuada para IOT en 3 min Duracin de su act 80-120min Posee farmacodinamia semejante a los adultos jvenes y ancianos

ROCURONIO Es un aminoesteroide de accin intermedia. Tiene mnimos efectos de liberacin de histamina y cardiovasculares; ejerce su efecto a los 2 min; es el RMND de latencia ms rpida. Tiene la sexta parte de la potencia del vecuronio

a dosis altas tiene moderada act vagoltica. Es captado por el hgado para ser eliminado por la bilis no metabolizado. Menos del 30% se encuentra en la orina. La vida 1/2 de eliminacin es de 131 min.

 Un metabolito del Rocuronio, el 17desacetil rocuronio, rara vez se ha encontrado en el plasma o en la orina Este metabolito tiene una act bloqueante muscular aproximada de 1/20 del rocuronio.

Despus de dosis de 600mc/kg (2-4 veces la ED95) el bloqueo max ocurre en 60-90sgs El inicio rpido y duracin intermedia lo convierte en sustituto de la succinilcolina en situacin de IOT rpida Dosis inicial de 0.6mg/kg prod buenas condiciones de intubacin en 60-90sgs con una duracin clnica de 30min

Mantenimiento: Bolos de 1/4 de la dosis inicial (150 mg/kg). Dosis de infusin: 5 - 10 mg/kg/min. No se observaron cambios hemodinmicos ni aumento de las concentraciones plasmticas de histamina

VECURONIO
BNMND aminoesteroide de accin intermedia q no posee efectos cardiovasculares Es un compuesto de amonio monocuaternario producido por la desmetilacion del pancuronio Se excreta por va renal y sele considera causa de parlisis prolongada en pxs de la UCI La duracin de su efecto depende mas de su distribucin q de la eliminacin

La vida media de eliminacin del vecuronio es de 116 minutos con una duracin de accin comparable al atracurio. Debe utilizarse en el shock, pacientes coronarios, HAS y en alrgicos. En pacientes con insuficiencia heptica y colestasis debe utilizarse con prudencia y siempre con monitorizacin.

No tiene efectos simpaticomimticos. Dosis: Adulto: 0.07 0.1 mg/kg. Prod una duracin de unos 40 min. Mantenimiento: Bolos de 1/4 de la dosis inicial. Infusin: 1 - 2 mg/kg/min.