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Lespressione di una piccola minoranza di geni, nei mammiferi, determinata dalla propria origine parentale

Le cellule somatiche diploidi contengono due copie di ciascun cromosoma, una ereditata dal padre ed una dalla madre. madre. I cromosomi materno e paterno di una coppia sono chiamati omologhi, omologhi, in quanto geni che controllano le stesse caratteristiche ereditarie sono localizzati sugli stessi loci. Di solito viene usata loci. linformazione contenuta in ambedue le copie geniche, ma alcuni geni vengono espressi solo se sono stati trasmessi dal padre, mentre altri solo se vengono trasmessi dalla madre. In questo caso madre. necessita un marcatore per distinguere due copie di un gene altrimenti identiche. Tale marcatura si realizza tramite metilazione identiche.

Interessa le citosine (C), in posizione 5, delle sequenze dinucleotidiche CG. Nel CG. genoma dei mammiferi vi sono circa 45. 45.000 coppie CG che si estendono per 1-2 kb e sono localizzate in prossimit dei siti di inizio della trascrizione, costituendo regioni dette isole CpG

TESSUTOTESSUTO-SPECIFICO
 

SVILUPPOSVILUPPO-SPECIFICO
 

cellule somatiche si trasmette stabilmente per mitosi (Dnmt1) Dnmt1)

gameti si instaura ex novo dopo meiosi (Dnmt3a e Dnmt3b) Dnmt3b)

Metiltrasferasi di mantenimento

Metiltrasferasi de novo

LIMPRINTING DURANTE LA DIVISIONE CELLULARE


La metiltrasferasi di mantenimento agisce da stampo sul filamento parentale, per la metilazione del nuovo filamento. filamento. Tale schema viene ereditato alle cellule figlie, assicurando in tal modo che nei tessuti differenziati sia mantenuto il profilo di espressione genica appropriato anche nel caso in cui le cellule vengano sostituite o ne siano aggiunte di nuove

LIMPRINTING DURANTE LA GAMETOGENESI


La metiltrasferasi de novo rinnova limprinting ad ogni generazione : quindi, durante la gametogenesi, l'imprinting viene cancellato e ripristinato successivamente in base al sesso del soggetto

Il gene segue un imprinting paterno Femmina entrambi i geni che trasmette alla progenie NON saranno imprinted (entrambe le copie saranno attive) Maschio saranno imprinted entrambe le copie (entrambe NON funzionanti)

il gene B dei cromosomi sessuali ha imprinting paterno

3
X

LA METILAZIONE REGOLATA DURANTE LO SVILUPPO


per ristabilire l imprinting nelle nuove cellule somatiche necessita l intervento di Dnmt3a e Dnmt3b

Per ogni embrione che si forma, l'imprinting viene azzerato e ristabilito, poich subito dopo la fecondazione lintero genoma subisce unonda di demetilazione (ad opera di enzimi Demetilasi) Demetilasi)

CHE COS L

?
modificazioni ereditabili della struttura della cromatina che influenzano lespressione genica senza alterare il DNA

La differenza non riguarda il genotipo, cio la quantit e qualit dei geni ereditati, ma la loro espressione, cio il fenotipo

Linformazione epigenetica meno permanente di un cambiamento della sequenza del DNA, e di solito (ma non sempre) viene cancellata durante la formazione di uova e spermatozoi

COMPORTAMENTO DEL
Entrambi i topi hanno il gene sul cromosoma materno attivato, mentre quello sul cromosoma paterno soggetto ad imprinting ed quindi metilato. Prima della fase meiotica limprinting viene cancellato e poi reimpostato solo sul maschio dopo lo sviluppo delle cellule germinali. Il topo maschio (XY) ha lo stesso schema di imprinting dei genitori, mentre la femmina (XX) ha lo schema opposto.

Questo diverso pattern dimprinting pu causare differenze fenotipiche nella progenie.

Il gene per il fattore di crescita simile allinsulina 2 (Igf-2) necessario per la crescita prenatale. Topi che non lo esprimono hanno alla nascita met delle dimensioni di un topo normale. Soltanto la copia paterna di Igf-2 trascritta ed ha importanza per il fenotipo.

Topi con un gene Igf-2 mutato di derivazione paterna sono nani Topi con un gene Igf-2 difettoso di origine materna sono normali

IMPEDISCE AGLI ENHANCER DI INATTIVARE GENI INAPPROPRIATI

Nella maggior parte dei casi la metilazione silenzia lespressione del gene. In alcuni casi, per, limprinting pu gene. attivare la funzione di un gene. Nel caso di Igf-2 la gene. Igfmetilazione di un elemento isolatore sul cromosoma di derivazione paterna ne blocca la funzione e permette ad un enhancer distante di attivare la trascrizione del gene IgfIgf-2. Sul cromosoma di derivazione materna lisolatore non metilato e il gene Igf-2 non trascritto. Igftrascritto. Limprinting agisce a livello trascrizionale: trascrizionale infatti nota l'esistenza di geni regolatori che controllano quali geni vadano accesi e quali spenti.

LA PROTEINA
Sui cromosomi ereditati dalla femmina, la proteina CTCF si lega ad un isolatore, isolatore, bloccando linterazione fra lenhancer e lIgf-2, che non lIgf quindi espresso. A causa espresso. dellimprinting, lisolatore sul cromosoma ereditato dal padre metilato, ci lo rende inattivo bloccando lattacco della proteina CTCF, e permette pertanto allenhancer di attivare la trascrizione del gene Igf-2. Igf-

La mancata efficienza di imprinting nelle cellule somatiche pu portare al cancro. Le cellule cancerose, in certi casi di cancro. tumore maligno (di Wilms) e in molti casi di cancro al colon, hanno entrambe le copie di Igf-2 espresse, mentre invece Igfsolo quella del padre che dovrebbe esserlo. esserlo.

 Metilazione ridotta
(espressione genica aumentata) di proto-oncogeni pu portare al protocancro; cancro;

 Metilazione eccessiva
(espressione genica diminuita) di geni soppressori dei tumori pu portare alla stessa conseguenza; conseguenza;
Cellule renali colpite dal tumore di Wilms

 Attualmente stato provato che circa 60 geni umani sono soggetti ad imprinting. imprinting.  Nelluomo la maggioranza dei geni soggetti a imprinting autosomica. Molti autosomica. dei geni umani soggetti a imprinting si trovano raggruppati in due localizzazioni principali nel genoma: una zona di circa genoma: 1 Mbp si trova sul cromosoma 11 mentre un secondo raggruppamento, esteso per 2,3 Mbp, si trova sul cromosoma 15. Mbp,
 Alcuni di questi geni sono coinvolti nella regolazione della crescita del feto: i geni feto:

paterni partecipano a rimuovere i nutrienti in modo aggressivo dal corpo della madre, per cui sono espressi nel trofoblasto e nelle membrane extraembrionarie; i geni materni extraembrionarie; si oppongono alleffetto dei geni paterni, "proteggono la madre" provocando laccumulo di nutrienti per le cellule discendenti, e sono espressi soprattutto nellembrione. nellembrione.

La mancanza di un imprinting genetico corretto che coinvolge i geni del cromosoma 15 causa

SINDROME DI ANGELMAN

SINDROME DI PRADER-WILLI

Due sindromi complesse che influenzano lo stato ormonale, il metabolismo e la capacit di movimento.

LA GENETICA DELLE MALATTIE DI E DI


Le due malattie sono di solito causate da una microdelezione che colpisce il braccio lungo del cromosoma 15 ma, mentre nella PWS il cromosoma colpito quello di origine paterna, nella AS quello di origine materna. materna. Il fatto che le due malattie siano clinicamente molto diverse imputabile al fatto che i geni presenti in quella stesstessa regione genomica sono espressi diversamente nei cromosomi ereditati dalluno o dallaltro genitore. genitore. Mentre la AS causata dalla mancata espressione del solo gene UBE3A, la PWS UBE3 causata dalla mancata espressione di pi geni. geni.

Delezioni di certe regioni cromosomiche causano un fenotipo differente se presenti sul cromosoma paterno o materno. Sindrome di Angelman

Cromosoma materno

Cromosoma paterno

Sindrome di Prader-Willi

PW

Aspetti clinici:
microbrachicefalia lingua protusa allesterno spazio tra i denti ritardo mentale grave riso ingiustificato epilessia

mani e piedi piccoli ipogonadismo obesit ritardo mentale medio facies caratteristica problemi comportamentali

,
La malattia di Prader-Willi causata nel Prader25% 70% 70% dei casi da delezione nel 25% da disomia uniparentale e il restante 5% da mutazioni che modificano il processo di imprinting: imprinting: queste molteplici circostanze portano allassenza del segmento 11-13 11del braccio lungo del cromosoma 15 PATERNO. PATERNO.  ipotonia centrale neonatale ed infantile, scarsa capacit suttoria che migliora con let; let;  carente accrescimento nellinfanzia, problemi relativi alla deglutizione; deglutizione;  alimentazione forzata; forzata;  iperfagia che tra i 12 mesi e i 6 anni provoca un aumento di peso e lobesit; lobesit;  facies tipica: corto diametro bifrontale, lati della bocca rivolti verso il basso, tipica: bifrontale, fessure palpebrali a mandorla; mandorla;  ipogonadismo, ipoplasie genitali, pubert incompleta, sterilit ipogonadismo,  lieve o medio ritardo mentale. mentale.

Anche in questo caso la malattia provocata dalla delezione del segmento del cromosoma 15, ma MATERNO. MATERNO. Essa diagnosticabile tra i 3 e i 7 anni, periodo nel quale le caratteristiche sintomatiche diventano evidenti. I soggetti affetti compiono movimenti a scatto, velocemente, e ridono ingiustificatamente.  microcefalia  grave ritardo mentale  atassia o anomalia completa nella deambulazione  facies caratteristica: ipertrofia di lingua e mandibola, depressione occipitale, sclere blu  epilessia e alterazioni motorie.