-bloccanti.

Sindrome da brusca interruzione (withdrawal): si manifestano sintomi di iperattivit simpatica, con aumento della frequenza cardiaca e ipertensione di rimbalzo (rebound) fino a livelli superiori a quelli precedenti linizio della terapia diminuzione graduale del dosaggio.

Questo fenomeno dovuto alla up-regulation dei recettori . Il blocco della trasmissione adrenergica causa un aumento compensatorio del numero di recettori. Il fenomeno si osserva anche in tessuti denervati (es. up-regulation dei recettori nicotinici in muscoli privati dellinnervazione motoria)

 Beta-bloccanti con ISA (Intrinsic Simpaticomimethic Activity). Alcuni -bloccanti antagonizzano gli agonisti ma, da soli, stimolano i recettori provocano una risposta cellulare e tissutale ma lintensit massima della risposta (Emax) minore di quella ottenibile con gli agonisti pieni. Questo tipo di composti sono definiti agonisti parziali

Curve dose-risposta ad agonisti pieni (full agonists) e ad agonisti parziali. Con gli agonisti parziali Emax inferiore.

Emax Curve dose-risposta ad agonisti pieni E (NE: noradrenalina; PE: fenilefrina)

Emax Curve dose-risposta ad agonisti parziali E

N.B. Un agonista parziale (A) meno efficace di un agonista pieno (B,C,D) (Emax inferiore) ma pu essere pi potente (EC50 minore). Emax agonista puro

Emax agonista pariziale EC50 agonista parziale

EC50 agonista puro

Curva di occupazione recettoriale (verde) e corrispondente curva dose-risposta (viola) di un agonista parziale

Lagonista parziale occupa i recettori, impedendo parzialmente (A) o totalmente (B) (in funzione della dose di agonista parziale) il legame al recettore (e quindi la risposta) di un agonista pieno

Gli agonisti parziali si comportano da antagonisti nei confronti di un agonista puro.

Curve doserisposta ad un agonista puro in presenza di concentrazioni crescenti di agonista parziale

Nuove teorie sul funzionamento dei recettori

Teoria dellattivit (efficacia) intrinseca. Per spiegare lesistenza di agonisti parziale, stato introdotto il concetto di attivit intrinseca: la risposta ad un composto che si lega al recettore proporzionale alla frazione di recettori occupati (F) e allattivit intrinseca del composto (E): Risposta = k x F x E Per gli agonisti pieni, E = 1, per gli antagonisti, E=0, per gli agonisti parziali 0< E<1.

 Teoria a due stati. Nasce dalle seguenti osservazioni:  Alcuni recettori sono costituzionalmente attivati, cio evocano un segnale intracellulare anche in assenza di agonisti.  Esistono composti che si legano al recettore e diminuiscono lattivit basale dei recettori costituzionalmente attivati, evocando una risposta opposta a quella degli agonisti; ad es., un composto che si lega ai recettori provoca una diminuzione dei livelli basali di cAMP. Composti con questa attivit sono definiti agonisti inversi.

 Secondo la teoria a due stati, un recettore esiste in due stati, uno inattivo (R) ed uno attivato (R*), in equilibrio tra loro. Lo stato attivato evoca la risposta cellulare. Anche in assenza di agonista una certa frazione di recettori nello stato R*; si ha quindi unattivit cellulare basale R R*

Un agonista pieno si lega preferenzialmente (esclusivamente) a R*, spostando lequilibrio verso questo stato. Un antagonista si lega con la stessa affinit sia a R che a R*, lasciando inalterato lequilibrio; non evoca quindi una risposta ma occupa il recettore impedendo linterazione con un agonista.

 Un agonista parziale si lega anchesso

preferenzialmente a R* ma si lega anche a R; rispetto ad un agonista pieno, lequilibrio meno spostato verso R*. Un agonista inverso si lega preferenzialmente a R (inattivo), inibendo cos lattivit basale.

Y+R

R* +X

Y-R

R*-X

Simpaticomimetici indiretti

Alcune ammine simpaticomimetiche (amfetamina, efedrina, tiramina) hanno una bassa affinit per i recettori adrenergici ma agiscono indirettamente, provocando il rilascio di nor-adrenalina dalle terminazioni nervose. Queste ammine entrano nei neuroni utilizzando luptake 1; si accumulano quindi nelle vescicole citoplasmatiche spiazzando la NA, che in parte fuoriesce dalla terminazione nervosa. Nel corso di somministrazioni ripetute il loro effetto si esaurisce rapidamente (tachifilassi) per esaurimento dei depositi di NA.

 Gli effetti periferici dei simpaticomimetici indiretti riproducono gli effetti di una stimolazione simpatica. A livello del SNC hanno unazione stimolante utilizzati nella narcolessia. Riducono lappetito (anoressizanti) utilizzati nel trattamento dellobesit. Sono droghe dabuso.

Aspetti di farmacologia del Sistema Nervoso Centrale

I farmaci attivi sul Sistema Nervoso Centrale sono tra i farmaci pi utilizzati nel mondo (analgesici, ansiolitici, antidepressivi). Il loro impatto individuale, sociale, economico enorme. Possono in genere essere soggetti ad abuso.

 Dal punto di vista tossicologico, il SNC il principale organo bersaglio delle sostanze tossiche I farmaci attivi sul SNC sono una causa importante di tossicit, sia per il loro profilo tossicologico intrinseco, sia per intossicazioni accidentali o volontarie.

Farmaci e patologie del SNC Patologie funzionali Ansiolitici, ipnotici Antidepressivi, stabilizzanti dellumore Antipsicotici Psicostimolanti Antiepilettici Anti-parkinson Farmaci per lAlzheimer

Patologie degenerative

La terapia farmacologica delle patologie funzionali abbastanza efficace. Quella delle patologie degenerative del tutto insoddisfacente, con leccezione (parziale) dei farmaci per il morbo di Parkinson

Altri farmaci che agiscono sul SNC:  Analgesici  Anestetici generali  Farmaci dabuso

 La complessit anatomico-funzionale del SNC ha reso sinora difficile correlare una patologia ad una alterazione funzionale (o a pi alterazioni collegate). Diverse ipotesi su alcune patologie del SNC sono nate dalla conoscenza dei meccanismi molecolari dei farmaci usati per quelle patologie. Tuttavia, la correlazione tra gli effetti in vitro e gli effetti terapeutici in vivo dei farmaci si dimostrata spesso incerta.

Esempio di incerta correlazione tra meccanismi molecolari ed effetti clinici: depressione ed antidepressivi Losservazione che farmaci antidepressivi erano in grado di aumentare la trasmissione mediata da nor-adrenalina e/o serotonina ha portato alla teoria aminergica della depressione. Secondo questa teoria, la depressione sarebbe dovuta ad un deficit funzionale di trasmissione aminergica. Diverse ulteriori evidenze farmacologiche sono in accordo con questa teoria. In particolare, i farmaci che diminuiscono la trasmissione aminergica hanno effetti calmanti/depressivi.

 Altre osservazioni sembrano invece contraddire la teoria:  Leffetto clinico si manifesta solo dopo un certo lasso di tempo (alcune settimane)  Leffetto clinico molto variabile  Sostanze come la cocaina e lamfetamina, che aumentano la trasmissione amminergica, non hanno effetti antidepressivi  Esistono farmaci antidepressivi che non hanno apparentemente alcun effetto potenziante sulla trasmissione amminergica.

 Appare probabile che nelleffetto clinico degli antidepressivi siano coinvolti meccanismi adattativi (es., up e down regulation) ed interazioni tra i sistemi nor-adrenergico e serotoninergico ed altri sistemi modulatori (colinergico, peptidergico, ormonale ecc.). Pi in generale, nelle patologie funzionali e nelleffetto dei farmaci sono coinvolti i fenomeni di plasticit neuronale.

 Plasticit neuronale. E alla base delle modificazioni del SNC in conseguenza delle interazioni con lambiente (es. memoria). Consiste in:  produzione o eliminazione di sinapsi (collegamenti perduranti);  variazioni della sintesi e rilascio di neurotrasmettitori, del numero dei recettori, dei sistemi di fine segnale, della trasduzione del segnale (eventi reversibili ?); Questi processi sono controllati sia direttamente dai neurotrasmettitori (es. regolazione del numero dei recettori da parte degli agonisti) sia da neuromodulatori e da fattori di crescita neuronali (fattori neurotrofici), la cui azione a sua volta condizionata anche dallattivazione dei sistemi di trasmissione.

 La plasticit neuronale fa s che eventi cerebrali, in risposta a stimoli esterni, possano determinare modificazioni importanti e persistenti dei circuiti cerebrali, soprattutto se questi eventi avvengono in et giovanile, quando maggiore la plasticit. La plasticit neuronale alla base dello sviluppo funzionale del SNC, della memoria, dellapprendimento. I recettori per il glutammato svolgono un ruolo importante in questi fenomeni.

Densit dei recettori per il glutammato AMPA (in rosso) in ratti esposti in ambiente stimolante (a sinistra) e in ratti tenuti in gabbie isolate e spoglie (a destra)

I recettori del glutammato mediano un fenomeno di plasticit neuronale definito Long Term Potentiation (LTP), che consiste nel potenziamento, notevole e duraturo, della trasmissione sinaptica in seguito ad una prima stimolazione condizionante, di breve durata ed alta intensit. Appare probabile che questo fenomeno svolga un ruolo nellapprendimento e nella memoria.

Classico esperimento di condizionamento. Il condizionamento legato alla LTP (aumento del potenziale post-sinaptico eccitatorio, EPSP).

La LTP consiste di meccanismi veloci (attivazione di PKC e NOS) e meccanismi lenti (modulazione della sintesi di proteine sinaptiche e recettori), che provocano modificazioni persistenti

 Linfluenza genetica a patologie funzionali psichiatriche appare essere limitata ad una maggiore o minore predisposizione. Le terapie non farmacologiche appaiono essere le pi efficaci per alcune patologie funzionali, in determinate popolazioni di malati. La plasticit neuronale appare svolgere un ruolo fondamentale nellabuso di sostanze e nella tossicodipendenza.