ANTICONVULSIVANTES

Ester Miyuki Nakamura-Palacios Laboratrio de Cincias Cognitivas e Neuropsicofarmacologia PPGCF-CCS-UFES

Anticonvulsivantes
CONVULSO: qualquer contrao muscular involutria, podendo ou no ser de origem epilptica. CONVULSO TNICA: espasmo (contrao) muscular prolongado. CONVULSO CLNICA: quando a contrao tnica interrompida por intervalos breves de relaxamento total: contrao relaxamento contrao. MIOCLONIA: contrao breve e involuntria de um msculo ou um grupo de msculos podendo produzir movimentos.

Convulses
CRISE CONVULSIVA: alterao transitria do comportamento devido a disparos desordenados, sincrnicos e rtmicos de grupos neuronais cerebrais (descarga excessiva de neurnios excitados). As crises convulsivas podem ser no-epilpticas quando evocados em um crebro normal por tratamentos como o eletrochoque ou convulsivantes qumicos, ou epilpticas quando ocorre sem uma provocao evidente. CRISE: todo ataque de origem cerebral que afeta uma pessoa s ou indica um agravamento de uma doena crnica.

Crises Epilpticas: fenmenos clnicos transitrios, decorrentes de descarga excessiva e sncrona de um grupo neuronal (ILAE,1981).

Epilepsia
ou atacar)

(do grego epilambanein tomar conta

EPILEPSIAS: grupo de desordens da funo cerebral caracterizado pela ocorrncia repetida de episdios sbitos, imprevisveis e 0,5 a 1% transitrios de fenmenos de origem motora (convulses), sensorial, autonmica ou psquica. Estes episdios esto relacionados a descargas excessivas no crebro que podem ser registradas em eletroencefalograma.

Epilepsia: distrbio cerebral crnico com vrias etiologias, caracterizado por crises epilpticas espontneas e recorrentes no relacionadas a causas txicas, metablicas ou a febre.

Epilepsias
As epilepsias podem ser: Primrias (ou idiopticas): causa no identificada ou causa gentica. Secundrias (ou sintomticas): conseqente traumatismos cranianos, tumores, infeces, desenvolvimento anormal do SNC ou doenas cerebrovasculares.

Epilepsias - Classificao
Parcial (focal ou local) Generalizada Convulsiva No convulsiva

(Comisso sobre classificao e terminologia da Associao Internacional contra epilepsia)

CLASSIFICAO DAS EPILEPSIAS Caractersticas

Tipo
I - Parcial (focal, local) A. parcial simples

vrias manifestaes sem prejuzo da conscincia, incluindo convulses confinadas a um membro ou grupo muscular (epilepsia motora Jacksoniana), distrbios sensoriais especficos e localizados (epilepsia sensorial Jacksoniana), e outros sinais e sintomas limitados, dependendo da rea cortical que produz a descarga anormal (durao 20 60 s).
ataques de com portam ento confuso, com prejuzo de conscincia, com extensa variedade de m anifestaes clnicas (m entos sempropsito) (durao 30 s a 2 ovim m associadas a atividade EEG bizarra e generalizada du in), rante a crise, m com as evidncia de anorm alidades focais d lobo tem o poral anterior m o em perodo esm intercrise emm uitos casos.

B. parcial complexa

C. parcial generalizado (tnico-clnico) secundariamente

II - Generalizada (convulsiva ou no convulsiva)

A.1. ausncias (pequeno mal iniciam-se na infncia ou adolescncia) A.2. ausncias atpicas B. mioclnicas

perda breve e abrupta da conscincia associada fixao do olhar e interrupo da atividade em curso (durao < 30 s). Corresponde ao padro espcula-onda com freq. de 3/s, de alta voltagem, sincrnico, bilateral. Com freqncia evolui com deficincia mental (S. Lennox Gastaut) ataques com incio e trmino mais lento que o usual das ausncias, associada a um padro EEG heterogneo. abalos clnicos isolados muito breve (talvez 1 s) de contrao tipo choque que pode estar restrito a parte de uma extremidade ou pode ser generalizado, associados a disparos de mltiplas espculas no EEG. contraes clnicas rtmicas de todos os msculos, perda da conscincia, e manifestaes acentuadas. opisttono, perda de conscincia, e manifestaes autonmicas acentuadas. convulses maiores com perda da conscincia, manifestando-se usualmente com uma seqncia de espasmos tnicos mximos de toda musculatura corporal (1- 2 min), seguido por abalos clnicos sincrnicos (2 4 min) e uma depresso prolongada de todas as funes centrais (torpor, sonolncia). Geralmente acompanhada de liberao de esfncteres (mico e defecao) e salivao. perda do tnus postural, com afrouxamento ou queda da cabea syndrome epilptica caracterizada por abalos mioclnicos recorrentes (90% 1 o. ataque < 1 ano de vida e muitos so deficientes mentais)

*envolve extensamente os dois hemisfrios

C. clnicas D. tnicas E. tnico-clnica (grande mal)

F. atnica (+ observado em crianas) G. Espasmos infantis (S. West)

Estado de mal epilptico (status epilepticus): repetio prolongada (horas). > 50% - doena neurolgica ou metablica (trauma, tumor cerebral, derrame, hipoglicemia, choque alrgico, uremia) 1/3 morte ou leses cerebrais severas

Epilepsias
H mais de um sculo, John Hughlings Jackson, o pai dos conceitos modernos da epilepsia, props que:
as

convulses seriam causadas por um foco anormal no crebro (substncia cinzenta) que produz descargas sbitas, ocasionais, excessivas e rpidas, que invadindo tecidos cerebrais normais resultaria em convulso generalizada.

Epilepsias
A fisiopatologia da epilepsia ainda pouco compreendida, no entanto sabe-se que o desenvolvimento da doena envolve uma interao complexa de mltiplos fatores causais.
lesados Foco epileptiforme ou epileptognico glutamato Parcialmente lesados e hiperexcitveis

glutamato GABA ons K+, Na+ e Ca2+.

Entretanto, parece bem estabelecido que a epilepsia ou convulses esto relacionados neurodegenerao em vrias reas do crebro, sendo que mltiplos mecanismos e moduladores neuroqumicos participam da epileptognese, transformando uma rede neural normal em um estado de hiperexcitabilidade prolongada.

Drogas Anticonvulsivantes
Os agentes farmacolgicos de uso clnico corrente inibem as convulses, portanto referidos como drogas anticonvulsivantes. O valor profiltico na preveno do desenvolvimento da epilepsia (epileptognese) incerto.

Histrico:
1857 Brometo (Locock) 1912 O fenobarbital foi o primeiro agente orgnico com atividade anticonvulsivante (Hauptmann). 1938 A fenitona suprimia as convulses na ausncia de efeitos sedativos (Merritt e Putnam elaboraram o teste de convulso por eletrochoque crises parciais - para screening de agentes anticonvulsivantes). Outro teste de screening de anticonvulsivantes convulses induzidas quimicamente pelo pentilenotetrazol crises de ausncias
Anlogos do fenobarbital: Hidantonas, oxazolidinedionas e succinimidas. Benzodiazepinas (clonazepam e clorazepato) Iminostilbeno (carbamazepina) cido valprico Feniltriazina (lamotrigine) Gabapentin (anlogo do GABA)

1965

Mecanismos de ao
Mecanismo de ao de agentes epilpticos: De um modo genrico, h dois meios propostos pelos quais as drogas poderiam abolir ou atenuar as crises:
1. efeitos sobre os neurnios alterados patologicamente, no foco da

crise, para prevenir ou reduzir suas descargas excessivas;

2. efeitos que reduziria o alastramento da excitao do foco epilptico

e preveniria a detonao e a interrupo da funo dos neurnios normais agregados.

Anticonvulsivantes:

Crises parciais e Generalizadas TnicoClnicas Ausncias (Generalizadas no convulsivas)

Crises Parciais e Generalizadas Tnico-Clnicas

Carbamazepina (oxacarbamazepina) (parciais, TC ou mistos) cido Valprico (divalproato) (parciais complexas, isoladas ou associadas) Fenobarbital (parciais com generalizao secundria) Primidona (parciais com generalizao secundria) Fenitona (parciais simples, complexa e TC) Lamotrigina (parciais simples e TC primrios) Levetiracetam (parciais) Gabapentina (parciais com ou sem generalizao secundria) Pregabalina (parciais iniciais) Tiagabina (parciais) Topiramato (parciais simples, complexas, mioclnicas e TC)

Canais de sdio voltagem-dependente

a reduo na taxa de recuperao dos canais de Na + durante o perodo refratrio aps uma descarga eltrica da clula, limitando a habilidade de um neurnio para disparar em alta freqncia carbamazepina, lamotrigine, fenitona e cido valprico.

Neurotransmisso GABA
1. efeitos especialmente sobre os sistemas inibitrios que envolve o

GABA - neste caso as drogas podem:

1.1. 1.2.

1.3.

aumentar o fluxo de Cl - induzido pelo GABA barbituratos e benzodiazepnicos, inibir irreversivelmente a enzima de degradao do GABA GABA transaminase aumentando a concentrao do NT - vinil-GABA, aumentar a liberao do GABA gabapentina

Ausncias (generalizadas no convulsivas)

Etossuximida (succinimidas) cido Valprico (divalproato) Trimetadiona (prottipo formulado em 1945, mas muito txico, reservado para casos refratrios de ausncia)

Canais de clcio voltagem-dependente

a inibio da corrente T (corrente de baixo limiar Ca 2+ voltagemdependente que est envolvido na emisso da atividade espcula onda 3/s das crises de ausncia) o principal mecanismo de ao da etossuximida, trimetadiona e cido valprico no tratamento das crises de ausncia.

McNamara JO. Goodman & Gilmans. 9th ed. 1996:461-486.

Neurotransmisso Glutamatrgica

Sntese dos principais mecanismos de ao

Consideraes Gerais

Todos os antiepilpticos produzem efeitos adversos, ainda que em diferentes graus. Sedao, dificuldade na concentrao e letargia so efeitos adversos comuns a praticamente todos os antiepilpticos. Manifestaes cutneas, hematolgicas e hepticas podem determinar a mudana de medicao. Fenobarbital, primidona, e fenitona podem levar osteomalcia - defeito na mineralizao ssea (profilaxia com vitamina D) ou anemia megaloblstica (profilaxia com cido flico). A hiperplasia gengival pode ocorrer em 20% dos pacientes tratados com a fenitona.

cido valprico tem ganho progressiva aceitao como agente de primeira escolha por ser menos sedativo que os outros anticonvulsivantes. Mas pode produzir tremores, desconforto gastrointestinal, e ganho de peso, queda de cabelo raro. A hepatotoxicidade pode ser devida a um catablito txico (4-en VPA). Carbamazepina pode produzir nistagmo, ataxia, diplopia, principalmente quando se aumenta a dose muito rapidamente. Problemas gastrointestinais e rashs cutneos so frequentes. Apresenta efeito antidiurtico (intoxicao por gua). cido valprico, carbamazepina e outros anticonvulsivantes so teratognicos. Ainda assim, o tratamento deve ser mantido na gravidez uma vez que o risco de uma convulso para o feto potencialmente maior, no entanto, recomenda-se administrar a menor dose e fazer uma profilaxia efetiva (doses altas de cido flico pode prevenir os defeitos da formao do tubo neural). Carbamazepina, fenitona e fenobarbital, e outros anticonvulsivantes (exceto gabapentina) induzem as enzimas hepticas responsveis pela biotransformao das drogas. Assim, a combinao entre anticonvulsivantes ou outras drogas pode resultar em interaes clinicamente importantes (deve se monitorar os nveis plasmticos!). Para muitas epilepsias intratveis nas crianas, vrios outros agentes so usados, incluindo ACTH e o glicocortcide, dexametasona.

Mltiplas convulses associados a ondas lentas (S. Lennox-Gastaut) pode responder ao valproato, lamotrigina, e felbamato (de uso restrito devido potencial hepatotoxicidade fatal e toxidade de medula ssea). Benzodiazepinicos so as drogas de escolha para o status epilepticus (diazepam ou lorazepam ev ou fenobarbital ou fenitona ev ou anestesia geral) + suporte cardiorespiratrio e metablico Entretanto, o desenvolvimento de tolerncia os tornam menos indicados para tratamento prolongado. Clonazepam usado para as epilepsias mioclnicas e atnicas. Alteraes de personalidade e agitao paradoxal so efeitos adversos potenciais. Clometiazole pode ser usado para o controle do status epilepticus, mas mais usado para tratar estados de agitao, especialmente do delirium tremens alcolico e convulses associadas. Topiramato, derivado da D-frutose, apresenta aes anticonvulsivantes prolongadas e complexas, que auxilia na conteno da disseminao da atividade epilptica, sendo efetivo nas crises parciais e como um adjunto na sndrome Lennox-Gastaut.

Um antiepilptico ideal deveria:

1. suprimir as crises, sem causar efeitos colaterais (a maioria causa 2. 3. 4. 5. 6. 7.

diversos efeitos colaterais); ser utilizvel por via oral; ser de baixo custo; ter dose eficaz 10 vezes menor que a dose txica (o ndice teraputico da maioria baixo, no sendo rara a toxicidade); ser fcil de ser dosado no sangue (facilita a otimizao da medicao); no sofrer tolerncia ao seu efeito anticonvulsivante; no favorecer o aparecimento de convulses quando suspenso ( a suspenso abrupta favorece as convulses, inclusive do status epilepticus).

Consideraes Finais

Tratamento de acordo com o diagnstico portanto, imperativo um diagnstico correto Tratamento no deve ser interrompido abruptamente risco de status epilepticus Tratamento pode ser substitudo por 1 ou 2 vezes, mas muitas vezes necessria a combinao de agentes: cuidados na interao dos efeitos adversos Retirada gradativa (durante 6 meses) aps 2 anos de absoluta ausncia de crises