CAPÍTULO 5

Modelamiento matemático
Modelamiento matemático

Cinéticas de producción de
biomasa, formación de
producto y utilización de
sustrato
¿Cuál es el objetivo?

 Maximizar utilidades
Optimizar la
formación de
 Maximizar la eficiencia producto por
de la utilización de las células
recursos
¿Cuál es el objetivo?

Producir
 Maximizar la mayor
utilidades cantidad
de producto en el menor
Optimizar la
tiempo con el menor costo
formación de
 Maximizar la eficiencia
producto por
de la utilización de las células
recursos
¿Qué necesitamos?

 Describir cuantitativamente los sistemas de cultivo de

células

Obtener las cinéticas del proceso

Las cinéticas nos permiten:

 Predecir rendimientos
 Predecir tiempos de reacción
 Ayudan a determinar el tamaño del
biorreactor (escalamiento)

¿Cómo se obtienen?
Generalmente se obtienen de experimentos
efectuados en biorreactores de pequeña escala.
Modelos matemáticos

 Un modelo matemático es una descripción

matemática de un sistema físico
 Un buen modelo matemático se enfoca en
aspectos importantes que proporcionen
resultados útiles
 Los modelos matemáticos son usados
ampliamente en cualquier rama de la ciencia
e ingeniería
Tarea 1

 Investigue cuáles son los tipos de modelos

Ejemplos:

 Mecanístico
 Empírico
Ejemplos de modelos matemáticos

 Ecuaciones de cinética química

 La ecuación de Michaelis-Menten
Ecuación cinética de primer orden

Reacción
S
→ nP

Velocidad de consumo de S Velocidad de formación de P

d[S] d [ P] d[S]
= −k [ S ] = −n
dt dt dt

Combinando ecuaciones
d [ P]
= nk [ S ]
dt
Ecuación de Michaelis-Menten

Vmax [ S ]
V=
Km + [ S ]

Velocidad de consumo de S Velocidad de formación de P

d[S] V [S] d [ P] d[S]

= − max = −Y
dt km + [ S ] dt dt

Combinando ecuaciones
d [ P] Vmax [ S ]
=Y
dt km + [ S ]
Modelos matemáticos:
Parámetros, variables y restricciones

 Uso de ecuaciones diferenciales con variables que

cambian con el tiempo
 Uso de parámetros que no cambian con el tiempo y
que dependen de las condiciones del sistema
 Las variables se expresan como concentraciones
 Pueden estar restringidos a situaciones de pH o
temperatura constantes
 Pueden o no considerar efectos de transferencia de
masa
¿Qué ocurre cuando realizamos una
fermentación?

 Las células crecen ya sea aumentando en

número o en tamaño
 Al crecer, toman materiales del ambiente
 Al crecer, liberan materiales de origen
metabólico
¿Qué determina la cinética de
población celular?

Medio ambiente Población celular

Nutrientes
 Multicomponente  Multicomponente
 Reacciones en solución Productos  Heterogeneidad celular
 Equilibrio ácido-base  Reacciones múltiples
 Temperatura y pH variables Calor  Controles internos
 Cambio en propiedades  adaptabilidad
reológicas Interacción  Cambio genético
 Multifase mecánica
 No-uniformidad espacial
Diferentes perspectivas para la
cinética de población celular

No estructurado Estructurado
No segregado

La población celular se Descripción celular

trata como un soluto de Crecimiento promedio
un componente balanceado multicomponente

Promedio Promedio
celular celular
Segregado

Descripción
Un solo componente, Crecimiento
multicomponente de la
balanceado
células individuales heterogeneidad de
heterogéneas célula a célula
Diferentes perspectivas para la
cinética de población celular

No estructurado Estructurado
No segregado

o
Descripción celular

ad
La población celular se
trata como un soluto de Crecimiento promedio

liz
un componente balanceado multicomponente

ea
id Promedio
ás
Promedio
celular celular
m
Segregado

Descripción
as

Un solo componente, Crecimiento

multicomponente de la
balanceado
C

células individuales heterogeneidad de

heterogéneas célula a célula
Diferentes perspectivas para la
cinética de población celular

No estructurado Estructurado
No segregado

La población celular se Descripción celular

trata como un soluto de Crecimiento promedio
un componente balanceado multicomponente

al
Promedio Promedio

re
celular celular
o
as
Segregado

Descripción
C

Un solo componente, Crecimiento

multicomponente de la
balanceado
células individuales heterogeneidad de
heterogéneas célula a célula
Tarea 2

 Investigue referente a los modelos

estructurados en procesos fermentativos.
Reactores ideales

 El reactor por lote ideal

Aplicando un balance de masa

0 0 0 0
dci
VR = centra ,iVR − csale,iVR + rgenera,iVR − rconsume,iVR
dt
Reactores ideales

 El reactor continuo de tanque agitado ideal

Aplicando un balance de masa

0 0
dci
VR = centra ,i F − csale,i F + rgenera ,iVR − rconsume,iVR
dt
Tarea 3

 Derive la ecuación del balance de masa para

un reactor de lote alimentado

 Aplique las ecuaciones de balances de masa

para un reactor por lotes, continuo y de lote
alimentado; considerando dextrosa como
sustrato
¿Qué se necesita entonces?

Se necesita de ecuaciones que permitan

calcular las velocidades de generación o
consumo.

rgenera ,i = f (?)

rconsume,i = f (?)
Cinéticas de cultivo en lote
Fase exponencial
Velocidad de producción de células

Conforme se incrementa el número de

células, la velocidad de biorreacción también
se incrementará. Así, si otras condiciones
permanecen constantes, la velocidad de
incremento de las células (biomasa)
depende de la concentración de células
presentes en el biorreactor.
dx
αx
dt
Eliminando la proporcionalidad

dx
=µx
dt

Donde:
µ es la velocidad específica de crecimiento

El modelo de crecimiento exponencial

El modelo de crecimiento exponencial

 La velocidad específica de crecimiento (µ ) describe

qué tan rápido se están reproduciendo las células.
 Mientras mayor sea la velocidad específica de
crecimiento mayor será la velocidad a la que están
creciendo las células
 Cuando las células no están creciendo, la velocidad
específica de crecimiento es cero.
 Durante la fase exponencial, la velocidad específica
de crecimiento es prácticamente constante.
Resolviendo el modelo de crecimiento
exponencial

dx
=µx
dt

Integrando la ecuación anterior entre los

límites:
t = t0, x = x0
t = t, x = x
Y considerando µ constante
x = x0 e µ ( t −t0 )
Tarea 4

 Evalúe la ecuación del crecimiento

exponencial utilizando el Microsoft Excel con
los siguientes valores

 x0 = 2 g/l
 t0 = 0
 µ = 0.01 h-1

 Genere una gráfica desde 0 h hasta 240 h.

 ¿Qué sucede si µ = 0.05 h-1 ?
Limitaciones del modelo de
crecimiento exponencial

 Supone que la velocidad específica de

crecimiento es constante
Esto es cierto durante el crecimiento exponencial o
cuando cesa el crecimiento
 Predice que la biomasa nunca deja de crecer
La disponibilidad de nutrientes no es ilimitada y
conforme su disponibilidad disminuye, la velocidad
de crecimiento celular disminuirá y eventualmente se
detendrá.
Relación entre el tiempo de duplicación y
la velocidad específica de crecimiento

 El tiempo de duplicación es una expresión

que describe la velocidad de crecimiento
celular.
 El tiempo de duplicación representa el
tiempo que se requiere para que la población
celular aumente al doble.
 Durante el crecimiento exponencial, el
tiempo de duplicación es prácticamente
constante.
Relación entre el tiempo de duplicación y
la velocidad específica de crecimiento

Partiendo del modelo de crecimiento exponencial

x = x1e µ ( t −t1 )

Tomando logaritmos

x
ln   = µ ( t − t1 )
 x1 
Si la biomasa se incrementa al doble y se tiene que tD = t2 – t1

ln 2
tD =
µ
El nutriente que limita el crecimiento

 La disponibilidad de nutrientes tiene una

influencia principal en la velocidad específica
de crecimiento.
 Si un nutriente se encuentra disponible en
concentraciones que limitan el crecimiento
de las células, entonces se dice que este
nutriente limita el crecimiento
El nutriente que limita el crecimiento

 Algunas fermentaciones se diseñan para que la

fuente de carbono sea la limitante
 En otras, la fuente de nitrógeno es limitante
 En la mayoría de las fermentaciones aerobias a gran
escala, la disponibilidad de oxígeno será limitante
 En algunas fermentaciones se controla
intencionalmente la disponibilidad de un nutriente
para disminuir o detener la velocidad de crecimiento
La cinética de crecimiento tipo Monod

 El crecimiento de biomasa depende de la

disponibilidad de nutriente
La cinética de crecimiento tipo Monod

 En 1942, Monod propone la siguiente

ecuación que describe el efecto del nutriente
limitante en la velocidad específica de
crecimiento
µ max s
µ=
Ks + s

dx dx µ max sx
=µx =
dt dt K s + s
Parámetros del modelo de Monod

 La velocidad específica de crecimiento

máxima es la máxima velocidad que se
alcanza cuando el nutriente que limita el
crecimiento no está limitado.

dx µ max sx
=
dt K s + s
Parámetros del modelo de Monod

 La constante de Monod es la concentración

del nutriente limitante en la que la velocidad
específica de crecimiento es la mitad de la
máxima velocidad que puede ser alcanzada.

dx µ max sx
=
dt K s + s
Tarea 5

 Investigue cuáles son las diferencias o

similitudes entre las siguientes ecuaciones:

 Ecuación de Monod
 Ecuación de Michaelis-Menten (estándar)
 Ecuación de Langmuir (isoterma de adsorción)
Otras formas de cinéticas de
crecimiento

Tessier Levenspiel
(
µ = µ max 1 − e − s K s ) 
n
s  µ max s
µ = 1 − 
Moser  s max  K s + s

(
µ = µ max 1 − K s s )
− λ −1
Andrews

Contois µ max s
µ=
µ max s Ki + s + s 2 K p
µ=
Bx + s
Modelos de crecimiento no
estructurados

 Eneste tipo de modelos se considera que la

velocidad de aumento en la masa celular es
una función solamente de la masa celular.

dx
= f ( x)
dt
Modelos de crecimiento no
estructurados

Gompertz de
Malthus dos parámetros
dx dx
= µx = kxe −µt
dt dt

Logístico Gompertz de
tres parámetros
dx
= kx(1 − βx ) dx
dt = kxe −µt − ax
dt
Coeficientes de rendimiento

 Un rendimiento (o coeficiente de
rendimiento) se define como la cantidad de
producto que se produce a partir de una
entrada dada.
 Por ejemplo, si se producen 0.6 g de ácido
cítrico a partir de 1 g de glucosa, entonces el
rendimiento es de 0.6 g/g.
 Los rendimientos varían durante la
fermentación y por esta razón se utilizan
coeficientes de rendimiento promedio.
La importancia de los coeficientes de
rendimiento

 Los coeficientes de rendimiento son una medida de

la eficiencia de una conversión particular.
 Coeficientes de rendimiento optimizados significan
mayor producción con bajo consumo de materia
prima.
 Se utilizan para comparar alternativas de
fermentación
 Se utilizan junto a datos cinéticos para modelar la
fermentación.
 Un mayor rendimiento no implica una mayor
productividad.
Tipos de coeficientes de rendimiento

Los coeficientes de rendimiento mayormente

utilizados son:
x1 − x0
Yx s =
 Coeficiente de rendimiento de biomasa s0 − s1

s0 − s1
 Coeficiente de rendimiento de sustrato Ys x =
x1 − x0

Coeficiente de rendimiento de producto p1 − p0

 Yp s =
so − s1
Tarea 6

 Investigue sobre coeficientes

estequiométricos de rendimiento en
procesos de fermentación y su diferencia
con los coeficientes de rendimiento vistos
anteriormente
Cinética de consumo de sustrato

El consumo de sustrato se clasifica en:

 Asociado al crecimiento
 Paralelo
Consumo de sustrato asociado al
crecimiento

 En este tipo de cinética se considera que la

velocidad de consumo de sustrato es
proporcional a la velocidad de crecimiento de
biomasa.

ds 1 dx
=−
dt Yx s dt
Consumo de sustrato paralelo

 Este tipo de cinética considera un consumo paralelo de

sustrato para crecimiento y para otros requerimientos
energéticos o de mantenimiento

ds 1 dx
=− − mx
dt Yx s dt

Consumo Consumo
de sustrato de sustrato
para para
crecimiento mantenimiento
Cinéticas de crecimiento y consumo
de sustrato

 Modelos no acoplados al consumo de sustrato

dx dx
= kx(1 − βx ) = kx(1 − βx )
dt dt

ds 1 dx ds 1
=− − mx =− [ kx(1 − βx ) ] − mx
dt Yx s dt dt Yx s
Cinéticas de crecimiento y consumo
de sustrato

 Modelos acoplados al consumo de sustrato

dx µ max sx dx µ max sx
= =
dt K s + s dt K s + s

ds 1 dx ds 1  µ max sx 
=− − mx =−   − mx
dt Yx s dt dt Yx s  Ks + s 
Tarea 7

 Integración analítica y numérica (parámetros

conocidos)
Integre analíticamente la siguiente ecuación y genere una tabla en
Excel donde la evalúe desde t = 0 hasta t = 150 h, en incrementos
de 1.5 h. Utilice para esto k = 0.075 y β = 0.14. ¿Qué unidades
deben tener k y β? Integre considerando que en t = 0, x = 1.638 g/l.

dx
= kx(1 − βx )
dt
Integre numéricamente la ecuación anterior utilizando el método
de Runge-Kutta y compare las dos soluciones.
Cinética de formación de producto

La formación de producto se clasifica en:

 Asociada al crecimiento
 No asociada al crecimiento
 Combinada
Formación de producto asociada al
crecimiento

 Asociada al crecimiento significa que la velocidad de

formación de producto es proporcional a la velocidad de
formación de biomasa. Cuando el crecimiento cesa, la
formación de producto también cesa.

dp dx
= Yp x
dt dt
Formación de producto no asociada al
crecimiento

 No asociada al crecimiento significa que la velocidad de

formación de producto no es proporcional a la velocidad
de formación de biomasa. En algunos casos, la
formación de producto continuará después de que haya
cesado el crecimiento.

dp
= βx
dt
La cinética de Leudecking-Piret

 En 1959, Leudecking y Piret consideraron

que la formación de producto era combinada
y toma en cuenta la parte asociada al
crecimiento y la parte no asociada al
crecimiento

dp dx
= Yp x + βx
dt dt
Cinéticas de crecimiento, consumo de
sustrato y formación de producto

 Modelos no acoplados al consumo de sustrato

dx dx
= kx(1 − βx ) = kx(1 − βx )
dt dt

ds 1 dx ds 1
=− − mx =− [ kx(1 − βx ) ] − mx
dt Yx s dt dt Yx s

dp dx dp
= Yp x + βx = Yp x [ kx(1 − β x ) ] + βx
dt dt dt
Cinéticas de crecimiento y consumo
de sustrato

 Modelos acoplados al consumo de sustrato

dx µ max sx dx µ max sx
= =
dt K s + s dt K s + s

ds 1 dx ds 1  µ max sx 
=− − mx =−   − mx
dt Yx s dt dt Yx s  Ks + s 

dp dx dp  µ max sx 
= Yp x + βx = Yp x   + βx
dt dt dt  Ks + s 
Algunos comentarios

 El modelado matemático de procesos

fermentativos es un aspecto de la
biotecnología muy estudiado.
 Los modelos nos permiten entender de
mejor manera los procesos complejos ya
que permiten analizar estos procesos
sistemáticamente y permiten identificar
parámetros y variables importantes.
¿Cómo resolvemos estas ecuaciones?

 Analíticamente (si es posible)

Software comercial
 Numéricamente (Runge-Kutta)
Programación

Independientemente de la técnica utilizada, se tienen

problemas de valor inicial ya que se tienen derivadas
con respecto al tiempo
t=0
x = x0
s = s0
p = p0
¿Qué valor le damos a los
parámetros?

 Algunos valores se reportan en la literatura

pero dependen de las condiciones de
fermentación como el pH, la temperatura o
las fuentes de carbono y nitrógeno
Entonces ¿qué podemos hacer?
 Necesitamos realizar un ajuste de datos
experimentales mediante una optimización
(regresión)
Optimización de parámetros

 Se obtienen datos experimentales

 Se escoge el modelo que se probará para
determinar su capacidad de ajustar tales
datos
 Se realiza la optimización de parámetros
 Se obtienen valores optimizados de los
parámetros
¿Cuáles son las opciones?

 Si las ecuaciones del modelo son explícitas,

se puede utilizar software comercial como el
Excel o el Statistica para realizar la
optimización de parámetros.
 Si las ecuaciones del modelo son implícitas
(ecuaciones diferenciales), se tiene que
utilizar software especializado.
Tarea 8

 Ajuste de datos experimentales con Excel

t, h x, g/l
Los siguientes datos experimentales se 0 1.638
obtuvieron durante la producción de un 16 3.465
metabolito secundario en un reactor airlift. 24 4.773
Ajuste estos datos al modelo logístico 40 6.058
utilizando el Solver del Excel. 48 6.596
dx
= kx(1 − βx )
72 6.44
96 6.681
dt 120 7.207
142 7.48
166 7.658