UNIVERSITA’ CATTOLICA DEL S.

CUORE
ISTITUTO DI CLINICA DELLE MALATTIE INFETTIVE
UNITA’ DI CONSULENZA INFETTIVOLOGICA INTEGRATA
MASTER II LIVELLO IN “ANTIBIOTIC STEWARDSHIP”

PRINCIPI DI NEFROLOGIA E
NEFROTOSSICITÀ DEGLI
ANTIBIOTICI

Nicola Panocchia

U.O.C. Nefrologia e Dialisi

Fondazione Policlinico A. Gemelli
Roma
 ANTIBIOTICI e NEFROLOGIA
1. Danno Renale da Antibiotici

2. Somministrazione di Antibiotici in corso di

 AKI
 CKD
 Trattamento sostitutivo renale
a.Emodialisi
CRRT (trattamenti continui)
IHD (trattamenti intermittenti)

b.Dialisi Peritoneale
c.Trapianto renale
PREMESSE
 Acute Kidney Injury:
DEFINIZIONE e STADIAZIONE

2.1.1: AKI è definita come

 aumento della creatinina sierica di 0.3 mg/dl rispetto
alla basale entro 48 ore; oppure
 Aumento della creatinina sierica di 1,5 volte rispetto
al basale, oppure
 Diuresi < 0,5 ml/kg/die in 6 ore
STADIO CREATININA SIERICA DIURESI

1 aumento della creatinina sierica di 0.3 < 0,5 ml/kg/die in 6

mg/dl rispetto alla basale entro 48 ore; ore
oppure  
Aumento della creatinina sierica di1,5
volte rispetto al basale
2 aumento di 2.0–2.9 volte rispetto al <0,5 ml/kg/die in 6 -
basale 12 ore
 

3 aumento di 3 volte rispetto al basale, <0,5ml/kg/die>24 H;

oppure oppure
aumento della creatininemia fino a 4.0 anuria
mg/dl  
oppure
inizio della terapia sostitutiva renale
AKI:fino a 7 giorni
AKD: da 7 a 90 giorni
CKD: dopo 90 giorni
Forni et AL, Intensive Care Med 2017
 AKI INCIDENZA

%
Acquisita in Comunità 8.3
Terapia Intensiva 31.7
Chirurgia Cardiaca 24.3
Trauma 19.8
Scompenso Cardiaco 34.2
Ematologia / oncologia 21.3
Nefrotossine 12.2
Intra Osp. Non specificata 20.9

Susantitaphong P, CJAN 2014

SOPRAVVIVENZA A LUNGO TERMINE
DOPO EPISODIO DI AKI

Lafrance JF, J Am Soc Nephrol 21: 345–352, 2010

 SOPRAVVIVENZA :
RECUPERO TOTALE vs PARZIALE
della funzione renale

H. Schiffl and R. Fischer, Nephrol Dial Transplant (2008)

 MALATTIA RENALE CRONICA

La malattia renale cronica (CKD) è definita come

“una condizione di alterata funzione renale che
persiste per più di 3 mesi” ed è classificata in 5
stadi di crescente gravità
CKD condizione in cui sia presente da almeno 3 mesi:

1) riduzione della Velocità di Filtrazione Glomerulare

(VFG) < 60 ml/min/1,73 m2 stimata con formula MDRD o CKD-
EPI
oppure
2) presenza di un danno renale, anche in assenza di un
VFG < 60 ml/min/1,73 m2.
Il danno renale documentato da:
una biopsia renale,
anamnesi di trapianto renale
oppure
presenza di markers ematici o urinari di danno renale,
a. proteinuria
b. alterazioni del sedimento urinario (presenza di
microematuria/macroematuria non secondaria a patologie urologiche,
cilindri, etc.),
c. alterazioni ai test di diagnostica per immagini
 STADI DELLA CKD
VFG
STADIO DESCRIZIONE DEL DANNO RENALE
(ml/min/1,7m2)
1 Funzione normale o aumentata >90
2 Lieve compromissione funzionale 89-60
3a Compromissione funzionale 59-45
moderata
3b 44-30
4 Compromissione funzionale grave 29-15
5 Insufficienza renale terminale <15 (o dialisi)
 EPIDEMIOLOGIA CKD
Studio INCIPE Studio NHANES
CKD stadio 1-4 CKD stadio 1-5
Prevalenza NordItalia Prevalenza USA etnia
12.7% caucasica 20.3%

Per fasce d’età Per fasce d’età

40 a 49 anni 2.9 40 a 49 anni 6.5
50 - 59 anni 5.3 50 - 59 anni 10.5
60 - 69 anni 12.3 60 - 69 anni 24.2
70 - 79 anni 28.2 70 - 79 anni 43.4
>80 anni 52.2 >80 anni 72.6

Gambaro et Al., Clin J Am Soc Nephrol 5: 1946–1953, 2010.

 EPIDEMIOLOGIA CKD IN ITALIA
Per fasce d’età
Studio INCIPE 40 a 49 anni 2.9
CKD stadio 1-4 50 - 59 anni 5.3
Prevalenza Nord Italia 60 - 69 anni 12.3
12.7% 70 - 79 anni 28.2
>80 anni 52.2
Filtrato Glomerulare (ml/min)
lieve moderata severa Terapia sostitutiva
150
120
90
60
30 2.0 milioni 2.1 milioni
100.000 50.000
15
0

Gambaro et Al., Clin J Am Soc Nephrol 5: 1946–1953, 2010.

VALUTAZIONE DELLA FUNZIONE RENALE
Recommendations
Clinical practice
1. Glomerular filtration rate (GFR) should be the standard measure
to evaluate kidney function for staging of CKD and drug dosing
purposes
2. Clinicians should use the most accurate method/tool to assess
kidney function for the individual patient (i.e., eCLcr or eGFR or
mGFR)
3. Timed clearances of creatinine and urea may be particularly of
value for patients with AKI
4. Metrics to determine the most accurate eGFR methodology include rigor of
development process, comparison to gold standard, and measures of bias,
precision, and accuracy in multiple patient populations
5. Clinical laboratories should report eGFR in ml/min as well as ml/min per
1.73m2
 eGFR: FORMULE

DA IMPIEGARE SOLO SE VALORI DI

CREATININEMIA STABILI
 PARAMETRI PER LA
DETERMINAZIONE DELLA
FUNZIONE RENALE
 Diuresi Giornaliera
 Pressione Arteriosa
 Peso Corporeo
 Esame Chimico Urine
 Indici Ematochimici di funzionalità renale (Creatinina, BUN,
Cistatina C ???)
 Biomarkers di danno renale
 GFR Calcolato o Misurato
DANNO RENALE E
ANTIBIOTICI
 DANNO RENALE DA ANTIBIOTICI
EPIDEMIOLOGIA

AKI E NEFROTOSSICITA’ DA FARMACI :

8-60% nei pazienti ricoverati
1-23% nei pazienti in ICU

NEFROTOSSICITA’ DA ANTIBIOTICI
36%

NEFROTOSSICITA’ DA AMINOGLICOSIDI
Storica: 58%
Attuale: 5-15%
 INCIDENZA AKI
INTRAOSPEDALIERA

Susantitaphong P, CJAN 2014

 AKI INCIDENZA IN ICU

%
Sepsi 40.7
Ipovolemia 34.1
Nefrotossicità da farmaci 14.4
Shock Cardiogeno 13.2
Sindrome epatorenale 3.2

Hoste et Al, Intensive Care Med 2015

ANTIBIOTICI COME FATTORI
PREDISPONENTE AKI IN ICU

Hoste et Al, Intensive Care Med 2015

ANTIBIOTICI E AKI

Khalili H et Al, Acta Medica Iranica 2013

ANTIBIOTICI E AKI

Khalili H et Al, Acta Medica Iranica 2013

AKI e ANTIBIOTICI

Susantitaphong P et Al, CJASN 2016

AKI: MORTALITA’

Susantitaphong P et Al, CJASN 2016

 FATTORI DI VULNERABILITA’ ALLA
NEFROTOSSICITA’ DA FARMACI

 Fattori legati al paziente

 Fattori legati al rene
 Fattori legati al farmaco
FATTORI DI VULNERABILITA’ ALLA
NEFROTOSSICITA’ DA FARMACI:
LEGATI AL PAZIENTE

Perazella, CJASN 2018

 FATTORI DI VULNERABILITA’ ALLA
NEFROTOSSICITA’ DA FARMACI:
LEGATI AL PAZIENTE
Età avanzata
Sesso Femminile
Malattia Renale Acuta o Cronica
Sindrome Nefrosica
Cirrosi/ittero ostruttivo
Stato di ipovolemia reale:
 Diminuzione della Velocità di Filtrazione Glomerulare
 Aumento di riassorbimento di tossine da parte del
tubulo prossimale
 Rallentamento del flusso di urina nel tubulo distale
Pezzarella M.A., in Ronco et al Critical Care Nephrology
 FATTORI DI VULNERABILITA’ ALLA
NEFROTOSSICITA’ DA FARMACI:
LEGATI AL PAZIENTE
Alterazioni metaboliche:
Ipokalemia
Ipomagnesemia
Ipercalcemia
pH urinario acido o alcalino
Geni della Risposta immune
Tossicità da farmaci favorita dalla farmacogenetica:
Mutazione genica
nel sistema P450 epatico e renale
nei trasportatori renali
proteine di trasporto
Pezzarella M.A., in Ronco et al Critical Care Nephrology
FATTORI DI VULNERABILITA’ ALLA
NEFROTOSSICITA’ DA FARMACI:
LEGATI AL RENE

Perazella, CJASN 2018

 FATTORI DI VULNERABILITA’ ALLA
NEFROTOSSICITA’ DA FARMACI:
LEGATI AL RENE

Alto afflusso di sangue (20% gittata cardiaca)

Elevato metabolismo delle cellule tubulari (ansa di Henle)
 Aumento concentrazione farmaco nella midollare e
nell’interstizio
Biotrasformaziione della sostanze in radicali liberi dell’ossigeno
Uptake del Farmaco nel tubulo prossimale:
Uptake all’apice via endocitosi/ pinocitosi
Trasporto basolaterale attraverso trasportatori organici di anioni e cationi

Pezzarella M.A., in Ronco et al Critical Care Nephrology

FATTORI DI VULNERABILITA’ ALLA
NEFROTOSSICITA’ DA FARMACI:
LEGATI AL FARMACO

Perazella, CJASN 2018

 FATTORI DI VULNERABILITA’ ALLA
NEFROTOSSICITA’ DA FARMACI:
LEGATI AL FARMACO

Periodo di esposizione e somministrazione prolungato

Composti e metaboliti insolubili con precipitazione
intratubulare di cristalli
Associazione di farmaci con aumento della nefrotossicità
Competizione tra tossici endogeni ed esogeni per i carriers,
con aumentato accumulo della farmaco nella cellula tubulare
Potente effetto nefrotossico diretto del farmaco

Pezzarella M.A., in Ronco et al Critical Care Nephrology

 SINDROMI CLINICHE DA DANNO
RENALE DA ANTIBIOTICI
Danno Renale Acuto
Su base emodinamica pre renale
Necrosi Tubulare Acuta (Aminoglicosidi, Amfotericina B)
Nefrite interstiziale Acuta (penicilline, cefalosporine, sulfamidici,
fluorchinolonici, rifampicina)
Microangiopatia Trombotica
Malattia Tubulo interstiziale / uropatia ostruttiva da
cristalli (Acyclovir, Indinavir Sulfamidici, Methotrexate, Ciprofloxacina)

Danno Tubulare Cronico

Tubulopatie
Sindrome di Fanconi (Tenofovir)
Acidosi Tubulare Distale
Diabete Insipido
ROSNER MH , OKUSA M.D.: Drug-associated acute kidney injury in the intensive care unit
NEFRITE INTERSTIZIALE ACUTA
ANTIBIOTICI β LATTAMICI ALTRI ANTIBIOTICI

Meticillina Sulfamidici
Peniccillina G Trimethoprim-sulfametoxazolo
Ampicillina Rifampina
Amoxicillina Polymyxina sulfate
Flucloxasina Etambutolo
Oxacillina Vancomicina
Nafcillina Cloramfenicolo
Carbeniccilina Gentamicina
Mezlocillina Isoniazide
Cefalotina Minociclina
Cefalexina Ciprofloxacina
Cefradina Norfloxacina
Cefaloridina Eritromicina
Cefrotaxime Spiramicina
Cefaclor
NEFRITE INTERSTIZIALE ACUTA

Meccanismo immuno allergico

Non dose relate
Insorgenza dopo alcune settimane di terapia

Rush
Febbre
Eosinofilia o Eosinofiluria
 DIKD
Drug Induced Kidney Disease
 L’esposizione al farmaco deve precedere almeno di 24 ore
l’evento
 Plausibilità biologica per il farmaco causale , basata su un
meccanismo legato all’effetto del farmaco (metabolismo,
immunogenicità)
 Dati completi riguardanti il periodo dell’assunzione del
farmaco per verificare rischi concomitanti ed esposzione ad
altri agenti nefrotossici (inclusi ma non limitati alle comorbidità, altri
eventi nefrotossici, mdc, interventi chirurgici, Pressione Arteriosa,
Diuresi)
 La forza della relazione tra farmaco sospettato e fenotipo
dovrebe basarsi sulla durata dell’esposizione al farmaco,
presenza dei criteri primari e secondari, l’andamento nel
tempo del danno
 DIKD
Drug Induced Kidney Disease
Proposti 4 fenotipi di manifestazione di
DIKD
1. AKI Diagnosi
2. Danno Glomerulare Criteri Maggiori
3. Danno Tubulare Criteri Minori
4. Nefrolitiasi
Meccanismi:
Tipo A:
 Prevedibile
 dose dipendente
 risoluzione con riduzione/sospensione farmaco
Tipo B:
 non prevedibile,
 non dose dipendente
 risoluzione con sospensione farmaco
Metha et Al Kidney International (2015) 88
Metha et Al Kidney International (2015) 88
 DIKD: Decorso
Rispetto all’assunzione del farmaco

Acuto : 1–7 giorni

Sub Acuto: 8–90 giorni
Cronico >90 giorni

La creatininemia di riferimento
(basale):
quella più vicina possibile
all’evento

Se non disponibile:
utilizzare come valore basale
quello più basso nei 90 giorni
precdenti

Metha et Al Kidney International (2015) 88

 SOMMINISTRAZIONE
ANTIBIOTICI nel PAZIENTE
CON DANNO RENALE
 DRUG DOSING CONSIDERATIONS
FOR CKD PATIENTS
1. A single tool to evaluate kidney function for determination of CKD and
drug dosing purposes would enable delivery of high-quality care
2. It should be recognized that drug dosing recommendations
developed in the era of high serum creatinine variability will be
applied differently than intended in the original
pharmacokinetic study
3. Clinicians should use the most appropriate tool to assess
kidney function for individual patient (i.e., measured vs.
estimated)
4. Metrics to determine most accurate eGFR include rigor of development
process, comparison to gold standard, and measures of bias, precision, and
accuracy
 DRUG DOSING CONSIDERATIONS
FOR CKD PATIENTS
5. Clinical laboratories should also report eGFR in ml/min
6. Drug dosages should be adjusted according to FDA- or
EMA-approved product labeling
7. When there is no information in the product label, peer-
reviewed literature recommendations should be used to guide
drug dosage regimen adjustments
8. Obese CKD and AKI patients and those with large
variations in serum protein levels should have their drug
dosage individualized based on the best available evidence
 CKD e ADEGUAMENTO
POSOLOGIA FARMACI
Volume di distribuzione:
 Aumenta nel CKD e AKI. Può implicare:
 diminuzione del legame proteico
 aumento del legame tissutale
 alterazioni nella composizione corporea (fluid overload)

Alterazioni della clearance non renale

 alterazioni dell’attività di uptake dei farmaci e del citocromo
P450 nel fegato ed in altri organi
 Accumulo di metaboliti del farmaco
 CKD e ADEGUAMENTO
POSOLOGIA FARMACI
Lo scopo dell’aggiustamento della posologia è specifico per la
classe del farmaco
a. Mantenimento di concentrazioni simili di
picco
trough level
stady state

b. Per gli antibiotici ottimizzare le misurazioni di PD come il

tempo al di sopra della concentrazione minima inibente o il
rapporto tra l’area sotto la curva del farmaco (AUC) e la MIC.
 PARAMETRI PER UNA TERAPIA
INDIVIDUALIZZATA NEL CKD
Dose di Attacco.
Necessaria se:
 Emivita lunga del farmaco
 Necessità di ottenere rapidamente la concentrazione allo
steady-state.
 Se il VD è significativamente aumentato nella CKD, necessaria
anche se non raccomandata nei pazienti con normale
funzione renale

Se il rapporto tra VD e CLcr è stato definito, allora il VD può essere calcolato

da questa relazione.
Se è questo il caso, una dose di attacco modificata può essere calcolata se si
conosce l’entità del cambiamento del VD.
Dose di Attacco = Dose di attacco consueta X [(VD Attuale) x (VD Normale)]
 PARAMETRI PER UNA TERAPIA
INDIVIDUALIZZATA NEL CKD

Dose di Mantenimento.

Prolonging the dosing interval but maintaining

the same dose will result in the achievement of
similar peak and trough concentrations as well as AUC
and thus may be preferred.

Il VD predetto può essere usato con la costante predetta di eliminazione

(k) o la clearance totale corporea (CLT) del farmaco per ottenere un
aggiustamento dell’intervallo di somministrazione e della dose di
mantenimento quando si desidera raggiungere un target specifico.
Se lo scopo della dose di mantenimento è ottenere una concentrazione
simile allo steady-state AUC, come quella nei pazienti con FR normale, può
essere utilizzato un approccio semplice con una proporzione
 DOSAGGIO DELLA CONCENTRAZIONE
SIERICA DEL FARMACO

La Misurazione della concentrazione del farmaco è una

modalità per ottimizzare il regime terapeutico e tener
conto delle variazioni intra ed inter individuali.
Ipoalbuminemia: influenza interpretazione delle concentrazioni
del farmaco poichè può essere ridotta la concentrazione totale
ma non quella attiva non coniugata.
Non sempre sono disponibili le concentrazioni libere (non
coniugate) del farmaco
I medici dovrebbero considerare empiricamente l’impatto
dell’ipoalbuminemia nell’interpretazione della concentrazione
misurata del farmaco.
 AKI e ADEGUAMENTO
POSOLOGIA FARMACI
 Pazienti critici con AKI sviluppano frequentemente
multiorgan dysfunction syndrome (MODS), o multisystem
organ failure (MSOF).
 Spesso secondarie shock, sepsi, e trauma severo
 Più del 90% dei pazienti con MSOF/MODS insufficienza
respiratoria precoce
 Mancanza di conoscenze del metabolismo dei farmaci in
corso di AKI, MSOF/MODS
 Rischio di sovradosaggio o sottodosaggio dei farmaci
 Drug dosing considerations
for patients with AKI:
Recommendations Clinical practice

In corso di AKI, MSOF, or MODS VD dei farmaci è una delle più

importanti e complicate variabili fisiologiche da quantificare.
Bilancio delicato tra la riduzione del sovraccarico idrico e
l’adeguata idratazione per conservare la funzione renale
Problematico stimare la GFR nei pazienti con AKI, non validi i
modelli per la CKD

It is near impossible to provide the best dosage

regimen for AKI or MSOF/MODS patients because of
their fluctuating kidney function, volume status,
and potentially metabolic activity.
 Drug dosing considerations
for patients with AKI:
Recommendations Clinical practice
1. The KDIGO AKI, AKIN, RIFLE, or pRIFLE criteria should
be prospectively utilized to optimize the identification of
patients at highest risk of developing AKI
2. High-risk medications, those with known nephrotoxicity,
or other potential toxicities associated with supratherapeutic
serum concentrations should be identified proactively, for
example, computerized order entry, so that the prescribing
clinician can closely monitor patient response
3. The volume of distribution of several medications is
dramatically increased in the presence of AKI and thus
larger loading doses may need to be administered to
avoid subtherapeutic responses due to the achievement of
lower than desired serum concentrations
 Drug dosing considerations
for patients with AKI:
Recommendations Clinical practice
4. When possible, therapeutic drug monitoring should be
utilized for those medications where serum drug
concentrations can be obtained in a clinically relevant time
frame
5. Trends in renal function indices such as serum
creatinine and urine output along with volume status
should be utilized to guide drug dosing when rapidly
measurable indices are unavailable
6. For those medications where therapeutic drug monitoring
is not possible, close monitoring of drug PD may prove to be
a useful surrogate the patient’s current condition
 Drug dosing considerations
for patients with AKI:
Recommendations Clinical practice

7. Evaluation of risk for drug–drug and drug–nutrient

interactions should be facilitated by incorporating validated
electronic drug interaction tools into EMRs
8. A patient-centered team approach that includes an
ICU pharmacist is recommended to prevent medication-
related problems and enhance safe and effective medication
use
9. EMRs should maintain records for discontinued
medications for up to 7 days to make it possible to assess
potential residual effects on the patient’s current condition
Dose di Attacco.
In corso di AKI aumenta significativamente il VD di:
antibiotici idrofilici, β-lattamici, cefalosporine, carbapenemici,
Altamente Raccomandata la somministrazione di una
dose di attacco aggressiva (aumentata del 25-50%).

Dose di mantemento.
Il giudizio clinico è fondamentale
Il regime di mantenimento per molti antibiotici dovrebbe
essere iniziato con dosi normali o “quasi normali” a causa di:
 Incertezza nel prevedere la velocità di cambiamento della
funzione renale e lo stato di idratazione
 Conservazione della Clearance non renale per alcuni farmaci
vancomicina, imipenem, ceftizoxime
 Tendenza ad ottenere un bilancio positivo negli stadi precoci
dell’AKI
TRATTAMENTI DEPURATIVI E
SOMMINISTRAZIONE
ANTIBIOTICI
 TRATTAMENTI DEPURATIVI
DIFFERENZE TRA CRRT E IDH
CRRT: countinuos Renal Replacement Therapy (CVVHD, CVVHDF, HF, ecc
IHD: Intermittent Hemodialysis

IHD CRRT
Durata 4-6 ore 24-36 ore
Frequenza Giorni alterni, giornaliero 24/24 ore
Meccanismo Prevalentemente diffusivo Connettivo
Depurativo
Membrane sintetiche, a bassa flusso ed sintetiche ad alto flusso
efficacia ed efficacia
Efficacia Alta per tossine ed elettroliti moderata -alta per
rimozione tossine ed elettroliti
Acceso FAV, CVC CVC
Setting Sala Dialisi ICU
Paziente Cronico, acuto Acuto critico
 Emodialisi Trattamento
Intermittente Continuo
Venovenoso
Efficacia Alta per la rimozione di moderata -alta per
tossine ed elettroliti la rimozione di
tossine ed
elettroliti
Metodo Prevalent. Diffusivo Convettivo
Depurativo

Frequenza Intermittente, 3-10 ore Continua, 24 ore al

giornaliere dì
Accesso FAV, Catetere venoso Catetere venoso

Impegno Significativo Limitato

cardiovasc.
Anticoagul. Non necessaria Necessaria
(Eparina, citrato)
Premessa:
Molti studi sul dosaggio dei farmaci in dialisi sono
stati effettuati con filtri e macchine da dialisi
attualmente tecnologicamente superate
Le raccomandazioni sul dosaggio dei farmaci sono
quindi superate e non attendibili
 FATTORI CHE INFLUENZANO LA TERAPIA
FARMACOLOGICA NEI PAZIENTI IN IHD

La prescrzione emodialitica può modificare

drammaticamente la clearance di un farmaco

1. Fattori Legati al Farmaco 2. Fattori Legati alla

Peso Molecolare
Dimensioni
grado di legame proteico
Volume di distribuzione
Dialisi
Materiale del Filtro
Superificie
Flusso di sangue
Flusso del dialisato
Velocità di ultrafiltrazione
(quantità di liquidi rimossi)
Membrane sintetiche o
semisintetiche
(polisulfone,
polymetilmetacrilato, or
poliacrilonitrile).

Membrane ad Alto Flusso:

alta permeabilità idraulica,
con aumento della
permeabilità diffusiva,
particolarmente per soluti con
peso molecolare 1500 to 5000
(medie molecole); sono
definite da una clearance
della beta2-microglobulin
(11.800) supereiore a 20
ml/minuto
Morabito et Al G Ital Nefrol 2012;
 Drug dosing considerations
Hemodialysis:
Recommendations Clinical practice
1. The dose should be given after dialysis (Dhd) to ensure
active drug levels until next dosing. Consider a
supplementary (Dsup) dose in addition to the dose adjusted
to kidney failure (Dfail) after dialysis to replace the fraction
removed by dialysis (Fr) Dhd=Dfail+Dsup where Dsup=Fr (Dstart -
Dfail)
2. The Dsup derived from studies of low-flux nonsynthetic
membranes should empirically be increased by at least
50% when patients are dialyzed with high-flux synthetic
dialyzers
3. Extended dialysis regimens with high diffusive membranes
have been associated with extensive drug clearances and thus
 Drug dosing considerations
for AKI patients receiving CRRT/EDD:
Recommendations Clinical practice
1. ESRD dosing recommendations should be used only as an
initial guide for the initiation of therapy in an AKI patient
receiving CRRT when no other information is available
2. The existing maintenance dosing recommendations for
ESRD patients receiving HD often result in the achievement
of subtherapeutic concentrations and treatment failures
for patients with severe AKI requiring RRT
3. The most effective dosing optimization strategy is to
use therapeutic drug monitoring for drugs like
aminoglycosides and vancomycin to achieve the desired
therapeutic goals. However, very few drugs have clinically
useful (quick turnaround time, FDA/EMA approved) assays
available
 Drug dosing considerations
for AKI patients receiving CRRT/EDD:
Recommendations Clinical practice
4. When CRRT or EDD clearance data are available, the
current literature recommendations should be the logical
starting dose for therapy. Different treatment intensities for
CRRT or EDD result in marked variability in drug removal and
thus this literature may not be generalizable across the
multiple CRRT and EDD prescriptions that are used in practice
5. Another alternative is to calculate the ‘total creatinine
clearance’ (CLcr) based on the addition of the patient’s
residual renal clearance and expected extracorporeal
clearance. This value can then be used to estimate a
maintenance dosing regimen based on medication dosing
guidelines specified for that resultant total CLcr range. Using
this method, most drugs will fall in the CLcr 25–50 ml/min
 Drug dosing considerations
for AKI patients receiving CRRT/EDD:
Recommendations Clinical practice
6. A fourth method starts with the dose and dosing interval
for a patient with a GFR <10 ml/min (anuric dose), and makes
dosage adaptations based on the drug fraction expected to be
removed by extracorporeal therapy (FrEC)
i. Maintenance dose=anuric dose/[1FrEC]
ii. Dosing interval=anuric dosing interval [1FrEC]

7. A fifth method starts with a normal dose (Dn) and reduces

dose based on normal clearance (Clnorm), non-renal clearance
(Clnonrenal), effluent rate (Qeff), and sieving coefficient (SC)
b. Dose =Dosen[Clnonrenal+(QeffS+SC)]/Clnorm

8. CRRT and EDD education should be an integral part of

Morabito et Al G Ital Nefrol 2012;
ALCUNI ANTIBIOTICI…
 VANCOMICINA
Negli ultimi 20 anni aumento 100 volte dell’impiego

The number of reports with “vancomycin” in the title (left y-axis), and the number of
reports of “vancomycin nephrotoxicity” (right y-axis) indexed in PubMed and published
annually from 1980 to 2014
Nolin TD, Clin J Am Soc Nephrol 2016
 VANCOMICINA
Rischio nefrotossicità –AKI: 8%
Rischio AKI concentrazione dipendente:
troughs level < 15 mg/l OR= 2.67
troughs level > 15 mg/l RR = 1.07
troughs level > 25 mg/l RR = 1.53
troughs level > 30 mg/l RR = 2.21

vancomicina +piperacillina-tazobactam: OR= 2.48

vancomicina + aminoglicosidi: OR= 18.9

Nolin TD, Clin J Am Soc Nephrol 2016

Our data further substantiates that of earlier data to suggest
an independent association between the combination
of VPT and AKI. …
the focus should be primarily on reducing overall antibiotic
exposure, and secondarily, a consideration should be made
to select other combinations of broad-spectrum
antibiotics to avoid the toxic combination of
vancomycin and piperacillin/tazobactam
Systematic review e meta analisi di studi clinici randomizzati
controllati e studi di coorte che confrontavano pazienti
trattatati con vancomicina ev vs antibiotici non nefrotossici
(l’outcome primario degli studi non era la valutazione della
funzionalità renale)

Percentuale di Rischio Attribuibile (RR-1)/RR,= 59%

rappresenta la proporzione di pazienti con AKI attribuibile alla
Vancomicina rispetto ai farmaci di confronto che rappresenta
la proporzione calcolata impiegando RR= 2.45
Clinicians are urged to carefully dose and proactively
monitor vancomycin therapy, particularly in our most
vulnerable patients at greatest risk for developing AKI,
including the very young and old, critically ill, those with
underlying CKD, and patients receiving multiple nephrotoxic
medications
 VANCOMICINA:
though level iniziali e insorgenza AKI

Initial VCM dosing at trough

levels of >20 mg/L but not
>15 mg/L was associated with
early-onset VCM-associated
nephrotoxicity in critically ill
patients.
 VANCOMICINA:
SOMMINISTRAZIONE IN CORSO DI RRT
PM di 1448
effetto battericida tempo-dipendente
il parametro PK/PD meglio correlato all’efficacia: rapporto
AUC24/MIC, (valore varia in relazione al microrganismo infettante,
≥400 per Staphylococcus aureus)
Bassa ClRRT nella IHD con membrane “low-flux”
Elevata ClCRRT con membrane “high-flux” nelle CRRT sia
con metodiche convettive o miste (CVVH, CVVHDF) sia in
diffusione (CVVHD)
La variabilità delle informazioni riportate e le caratteristiche PD
della vancomicina rendono in ogni caso consigliabile un
accurato monitoraggio dei livelli plasmatici
indipendentemente dalla metodica CRRT e dalla strategia di
aggiustamento posologico utilizzate.
 VANCOMICINA:
SOMMINISTRAZIONE IN CORSO DI RRT

Filippone et Al, Clinical Pharmacology & Therapeutics, 2017

Filippone et Al, Clinical Pharmacology & Therapeutics, 2017
 COLISTINA
Somministrata sotto forma di Colistina sodio metansulfonato
Scarse informazioni su PK nei pazienti con CKD, con AKI o in
corso di RRT
Nefrotossicità dose dipendente
Nefrotossicità incidenza: 14-49%
Si manifesta nei primi 5-7 giorni di terapia
Danno tubulo-Interstiziale con risparmio dei glomeruli
Clinica: oligo-anuria, ematuria, cilindruria, e proteinuria.
CKD non in RRT
GFR 10-50 ml/min: 2.5 mg/Kg (circa 31250 U.I./Kg) in 24 ore
GFR<10 mL/min: 1.5 mg/Kg (circa 18750 U.I./kg) ogni 36 ore
Fiaccadori et Al G Ital Nefrol 2012;
Fiaccadori et Al, AJKD 2016
COLISTINA

Fiaccadori et Al G Ital Nefrol 2012;

COLISTINA

Fiaccadori et Al, AJKD 2016

CBA: milligrams of colistin base
activity

CMS: colistin methanesulfonate

 COLISTINA
Si lega alla membrana dialitica
Nei pazienti in HD cronica, la dialisi andrebbe eseguita alla
fine dell’intervallo tra le dosi per rendere minimo la rimozione
del CS sodio metansulfonato prima della conversione a colistina

Fiaccadori et Al, AJKD 2016

 COLISTINA
La clearance della Colistina legata a CRRT componente
importante della Clearence Totale Corporea
Nei pazienti critici sottoposti a CVVHDF stesse dose di
colistina dei pazienti con funzione renale normale per l’elevata
clearance totale del farmaco

Fiaccadori et Al, AJKD 2016

 AMINOGLICOSIDI
Incidenza AKI : 5-25%
Insorgenza dopo 5 giorni di trattamento
Nefrotossicità decrescente
Gentamicina
Tobramicina
Amikacina
Netilmicina

Streptomicina

 Necrosi Tubulare Acuta

Pasquette F et Al Nephron 2015

 AMINOGLICOSIDI
3.8.1: We suggest not using aminoglycosides for the
treatment of infections unless no suitable, less nephrotoxic,
therapeutic alternatives are available. (2A)
3.8.2: We suggest that, in patients with normal kidney function
in steady state, aminoglycosides are administered as a single
dose daily rather than multiple-dose daily treatment regimens.
(2B)
3.8.4: We suggest monitoring aminoglycoside drug levels when
treatment with single-daily dosing is used for more than 48
hours. (2C)
3.8.5: We suggest using topical or local applications of
aminoglycosides (e.g., respiratory aerosols, instilled antibiotic
beads), rather than i.v. application, when feasible and suitable.
(2B)
Incidenza AKI: 12%
Stadio Massimo AKI
AKI 1= 56%,
AKI 2= 29%
AKI 3=15%

Recupero delle funzione renale iniziale dopo 21 giorni dalla

sospensione dell’AG : 51% (tutti gli stadi di AKI)

Recupero funzione renale a seconda dello stadio

AKI 1 = 64%,
AKI 2= 36%
AKI 3 = 0%
 NEFROPROTEZIONE

2.3.1: Evaluate patients with AKI promptly to determine the

cause, with special attention to reversible causes. (Not
Graded)
2.3.2: Monitor patients with AKI with measurements of SCr
and urine output to stage the severity, according to
Recommendation 2.1.2. (Not Graded)
2.3.3: Manage patients with AKI according to the stage (see
Figure 4) and cause. (Not Graded)
2.3.4: Evaluate patients 3 months after AKI for resolution,
new onset, or worsening of pre-existing CKD. (Not Graded)
 NEFROPROTEZIONE

3.4.1: We recommend not using diuretics to prevent AKI.

(1B)
3.4.2: We suggest not using diuretics to treat AKI, except
in the management of volume overload. (2C)
3.4.3: We recommend not using low-dose dopamine to
prevent or treat AKI. (1A)
3.4.4: We suggest not using fenoldopam to prevent or treat
AKI. (2C)
3.4.5: We suggest not using atrial natriuretic peptide (ANP) to
prevent (2C) or treat (2B) AKI.
 QUANDO EVITARE FARMACI
NEFROTOSSICI DURANTE AKD
 Patient has known risk factors for kidney injury (i.e. advanced age,
previous AKI episode, CKD, diabetes mellitus, proteinuria, hypertension)
 A suitable and less nephrotoxic drug is available
 Nephrotoxin is considered nonessential
 Patient is already receiving a nephrotoxic drug and there is concern for a
pharmacokinetic or pharmacodynamic drug interaction
 Intended duration of the drug therapy is chronic and the initiation of the
drug can be delayed until after the AKD episode
 Biomarker indicates renal tubular injury is impending
 Biomarker predicts risk of drug accumulation
 There is a concern for a lack of appropriate follow up of serum creatinine
and/or therapeutic drug concentration monitoring

Ostermann et Al Br J Clin Pharmacol

 QUANDO EVITARE FARMACI
NEFROTOSSICI DURANTE AKD

 An evaluation of causal relationship indicates that the

nephrotoxin is the potential cause of AKI/AKD
 A suitable and less nephrotoxic drug is available
 Nephrotoxin is considered non essential
 Biomarker indicates renal tubular injury has occurred

Ostermann et Al Br J Clin Pharmacol

Gli ammalati possono guarire
nonostante i farmaci o in virtù
dei farmaci

J. H. Gaddum, 1850
GRAZIE
Morabito et Al G Ital Nefrol 2012;
Farmacocinetica
Biodisponibilità
Volume di distribuzione
Legame Proteico
Metabolismo del farmco / eliminazione renale

•Posologia in Dialisi
Dose di Attacco e di mantenimento

•Clearance del Farmaco in corso di RRT

Emodialisi (HD)
Emodiafiltrazione
Terapia sostitutiva renale continua
Dialisi peritoneale (PD)
Hemodynamic Amphotericin B

Tubulotoxicity Acyclovir, Aminoglycosides

Amphotericin B, Cidofovir
Foscarnet, Ifosfamide,Vancomycin

Immunological Cephalosporins,
Cytosine Arabinoside, Penicillins
Quinolones, Rifampicin
Sulfonamides
Tubulo-Obstructive Acyclovir, Indinavir

Vascular Rapamycin

Nephrotic
Antibiotic Use in Hemodialysis
Which antibiotic is most commonly prescribed
for hemodialysis patients?
Vancomycin

Followed by?
Third or fourth generation cephalosporins
Cefazolin (first generation)
Snyder, et al. ICHE 2013; 34(4):349-357
7
Inappropriate Use Snyder, et al. ICHE 2013;
34(4):349-357 Approximately one third (1/3)
of antibiotic use in outpatient hemodialysis
units is inappropriate! 8
 POLYMIXINA
mortality is usually high (2–4).
Nephrotoxicity is the most common adverse effect of polymyxins,
with rates of acute kidney injury (AKI) ranging from
20% to 60% according to recent studies using standardized
criteria to evaluate nephrotoxicity (5–10). The development of
AKI during polymyxin therapy has been associated with an
even worse prognosis for patients with XDR-GNB infections
(2, 10–12).
 FATTORI DI VULNERABILITA’ ALLA
NEFROTOSSICITA’ DA FARMACI
Patient characteristics (1)
Old age
Female sex
Acute/chronic kidney disease
Nephrotic syndrome
Cirrhosis/obstructive jaundice
True effective volume depletion:
 Decreased glomerular filtration-rate
 Enhanced proximal tubular toxin reabsorption
 Sluggish distal tubular urine flow rates

Pezzarella M.A., in Ronco et al Critical Care Nephrology

Key messages
- More days with renal failure were observed in
patients in the highly antibiotic exposed arm.
- Administration of piperacillin/tazobactam
caused
the lowest rate of renal recovery of all
analysed
drugs and when this drug was discontinued,
renal function recovered at a fast rate.
- Use of piperacillin/tazobactam in intensive
care
patients can cause a slow renal recovery and
this
toxic effect seems at least partially reversible.

Jensen H et Al BMJ Open, 2016

 MONITORAGGIO TERAPEUTICO
DEI FARMACI
misurazione prospettica delle concentrazioni sieriche
del farmaco
utilizzo di valide PK/PD per il monitoraggio terapeutico del
farmaco, in particolare per i farmaci con una stretto range
terapeutico.

Quando non possibile, lo sviluppo di eccessivo effetto

farmacologico o tossicità indicatore primario per la necessità
di aggiustamento del dosaggio.

Dati molto limitati per guidare il dosaggio dei farmaci in corso

di di RRT per AKI o MSOF/MODS
Da tener presente che:
-alcuni farmaci possono aderire allla membrana dialitica
-la clearence non renale di alcuni farmaci viene modificata
dalla dialisi (p.e. clearence eritromicina aumenta del 27% dopo 2 ore
dalla dialisi)
VALUTAZIONE DELL’IMPATTO DELLA IDH
Nel sangue
CLbD = Qb [(Ab-Vb)/Ab]
Qb flusso ematico
Ab Concentrazione del farmaco prima del filtro
Vb Concentrazione del farmaco dopo il filtro
Valida per concentrazioni misurate su sangue intero e per distribuzione
rapida e completa del farmaco nelle RBC

Nel Plasma
CLpD = Qp [(Ab-Vb)/Ab]
Qp flusso plasmatico, = Qb (1hematocrit).
Sottostima la clearance dll’IDH per il farmaco
MISURAZIONE DELL’IMPATTO DELLA IDH
Nel sangue
CLbD = Qb [(Ab-Vb)/Ab]
Qb flusso ematico
Ab Concentrazione del farmaco prima del filtro
Vb Concentrazione del farmaco dopo il filtro
Valida per concentrazioni misurate su sangue intero e per distribuzione
rapida e completa del farmaco nelle RBC

Nel Plasma
CLpD = Qp [(Ab-Vb)/Ab]
Qp flusso plasmatico, = Qb (1hematocrit).
Sottostima la clearance dll’IDH per il farmaco

THE RECOVERY CLEARANCE APPROACH

CLRD = R/AUC0-t
R quantità totale del farmaco immodificato nel liquido di dialisi
AUC0-t area sotto la concentrazione del faramco prima del filtro durante il
periodo in cui il liquido di dialisi viene raccolto.
 Drug dosing considerations
for AKI patients receiving CRRT/EDD:
Recommendations Clinical practice

I parametri influiscono sulla clearance del farmaco

Modalità degli scambi: diffusione, convenzione o entrambe

(le terapie convettive rimuovoano soluti maggiori dimensioni))
Liquido di sostituzione in pre o post diluizione
Materiale membrana dialitica (adesione del farmaco alle
membrane di poliacrile non quantificabile)
Dose dialitica: flusso dialisato, ultrafiltrazione, flusso
effluente elevati risultano in una maggiore rimozione del
farmaco
 DRUG DOSING CONSIDERATIONS
FOR HD PATIENTS
PAZIENTI IN EMODIALISI CRONICA INTERMITTENTE

Dipendenza dalla disponibilità di informazioni attendibili di

studi studi di farmacocinetica ben disegnati

Rene artificiale “organo” di eliminazione ideale:

Possibilità di misurare
flusso sangue
concentrazioni farmaco pre e post membrana
farmaco eliminato (liquido di dialisi)

Ma…
Studi sono scarsi e poco ripetuti