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Ricordiamo quanto visto:

Escrezione urinaria = Filtrazione glomerulare –


Riassorbimento tubulare + Secrezione tubulare

La velocità a cui ciascuna sostanza è filtrata si calcola


come:
Filtrazione= VFG x Concentrazione plasmatica
I processi di filtrazione e di riassorbimento per
molte sostanze, sono quantitativamente molto
superiori all’escrezione. Inoltre, mentre la
filtrazione glomerulare è non selettiva (fatta
eccezione per cellule e proteine plasmatiche), il
processo di riassorbimento tubulare è
altamente selettivo.
Filtrato Riassorbito Escreto % riassorbito

Glucosio
180 180 0 100
(gr/die)

Bicarbonato
4320 4318 2 >99.9
(mEq/die)

Sodio
25560 25410 150 99.4
(mEq/die)

Cloro
19440 19260 180 99.1
(mEq/die)

Urea
46.8 23.4 23.4 50
(gr/die)

Creatinina
1.8 0 1.8 0
(gr/die)
……..una precisazione

 Poiché attraverso l’epitelio tubulare passano


ovviamente sostanze liposolubili, le sostanze che
devono essere eliminate (farmaci etc…) devono
essere rese idrosolubili per restare intrappolate
nel lume. A questo è volto il sistema di
detossificazione epatico.
Il riassorbimento tubulare include
meccanismi attivi e passivi
Il riassorbimento tubulare prevede meccanismi di
trasporto passivo e trasporto attivo. Infatti una sostanza
per poter essere riassorbita deve essere trasportata:
attraverso la membrana dell’epitelio tubulare
nel fluido interstiziale
attraverso la membrana dei capillari peritubulari
nuovamente nel sangue
L’acqua e i soluti possono essere trasportati per via
transcellulare (attraverso la membrana cellulare) e
per via paracellulare (fra una cellula e l’altra).
Successivamente le sostanze (acqua e soluti)
passano dallo spazio interstiziale al lume capillare
grazie a forze idrostatiche ed osmotiche, similmente a
quanto accade al terminale venoso dei capillari
sistemici.
N.B.: A livello renale abbiamo:

Capillari glomerulari: filtrazione su tutto il tratto


per predominanza della PC

Capillari peritubulari: riassorbimento su tutto il


tratto per aumento della πc che tende a richiamare
acqua e soluti riassorbiti dal lume tubulare
Via di trasporto
paracellulare e
transcellulare
Principi base che governano il
riassorbimento tubulare

Na+ riassorbito per trasporto attivo

Il gradiente elettrochimico consente il


riassorbimento di anioni

L’acqua fluisce per osmosi, seguendo il


riassorbimento di soluti

Le concentrazioni di altri soluti aumentano mano a


mano che il volume del liquido nel lume decresce. I
soluti permeabili sono riassorbiti per diffusione (es.:
urea, K+, Ca2+)
Riepiloghiamo
velocemente i
meccanismi di
trasporto con un
grafico.
Trasporto attivo: movimento di un soluto contro
gradiente. Richiede energia sotto forma di ATP (trasporto
attivo primario: pompa Na-K ATPasi, H-ATPasi, Ca-
ATPasi, H-K ATPasi). Un trasporto accoppiato
indirettamente ad una forma di energia (ad esempio un
gradiente ionico) è detto trasporto attivo secondario (ad
esempio il glucosio a livello renale è riassorbito insieme
al sodio).
Per realizzare i differenti trasporti nei diversi tratti del
tubulo renale l’epitelio tubulare non è omogeneo ma è
caratterizzato da una notevole asimmetria strutturale e
funzionale. Le cellule dell’epitelio sono polarizzate ed
esprimono proteine e soprattutto sistemi di trasporto
diversi sulla membrana apicale e sulla membrana
basolaterale.
Caratteristiche generali
Caratteristiche generali di
di un
un
epitelio di
epitelio di trasporto
trasporto

A. Un epitelio di trasporto consiste di un


SINGOLO strato di cellule polarizzate
organizzate in maniera esagonale
1. Intorno a ciascuna cellula nella zona apicale
(verso il lume) si trova la zonula occludens
che unisce la cellula alle cellule vicine. La
parte basale poggia sulla membrana basale.
La parte laterale di cellule vicine è separata da
uno spazio paracellulare pieno di liquido che
è separato dal lume grazie alla zonula
occludens.
2. La microanatomia della membrana apicale può
essere molto diversa da quella della
membrana basolaterale
3. Le proteine o i complessi molecolari della
membrana apicale e basolaterale possono
essere diversi per tipologia e quantità
B. Le caratteristiche funzionali dell’epitelio sono
determinate dai complessi molecolari che si
trovano sulle membrane apicali e basolaterali
e dalla permebiltà della zonula occludens

C. Lo spazio paracellulare costituisce un


microambiente che può differire in
composizione dal liquido interstiziale
D. I soluti possono attraversare l’epitelio
attraverso una via paracellulare o attraverso la
cellula (transcellulare)
A livello renale lo ione Na+ è
riassorbito grazie alla Na-K
ATPasi basolaterale che
consuma elevatissime
quantità di ATP: da qui i
numerosi mitocondri presenti.
Questo meccanismo vale per
tutte le parti del nefrone.
FILTRAZIONE TRASPORTI TUBULARI

Meccanismo passivo Processo


regolato da livelli di complesso, in
pressione e flusso genere attivo,
selettivo e altamente
regolato
La Na+/K+ ATPasi è il motore di tutto il sistema renale
SGLUT 1

GLUT 2
Il riassorbimento di sodio avviene a livello della membrana
apicale per diffusione, sfruttando il gradiente elettrochimico
che si viene a formare fra lume e cellula dell’epitelio
tubulare. Si ha inoltre un trasporto facilitato che utilizza
carrier che veicolano, insieme al sodio, anche glucosio,
aminoacidi, lattato, fosfato etc.
Va detto che il movimento massivo di sodio genera un
gradiente osmotico che determina a sua volta un
movimento di acqua che si muove quindi per osmosi.
This schematic diagram
shows the reabsorption of
Na+ ions (pink) and water
(blue). Na+ crosses the
tubular membrane into the
blood outside the tubule by
a pump, against the
concentration gradient. H2O
crosses the tubular
membrane into the blood
outside the tubule by
passive diffusion through a
channel, down the
concentration gradient.
Vedremo quindi che il riassorbimento di sodio prevede
almeno tre steps:
1. Trasporto grazie ad una Na-K ATPasi a livello della
membrana basolaterale
2. Diffusione attraverso la membrana apicale lungo un
gradiente elettrochimico stabilito dalla Na-K ATPasi
basolaterale
3. Ultrafiltrazione a livello dei capillari peritubulari per il
riassorbimento nel sangue grazie a forze idrostatiche
ed osmotiche
Trasporto attivo secondario: questo meccanismo sfrutta
il gradiente elettrochimico del sodio per trasportare,
utilizzando un carrier opportuno, un’altra sostanza contro il
suo gradiente di concentrazione. Questo avviene ad
esempio per il glucosio e aminoacidi. Si tratta di un
meccanismo molto efficiente che
rimuove tutto il glucosio a livello del
TCP. Glucosio e aminoacidi
fuoriescono dalla membrana
basolaterale per diffusione facilitata.
Na
Na++-glucose
-glucose symport
symport (SGLUT)
(SGLUT)
Non bisogna dimenticare che il meccanismo è
possibile grazie alla Na-K ATPasi che crea un
opportuno gradiente per lo ione Na+.
Esiste anche una secrezione attiva secondaria che
permette la secrezione di sostanze nel tubulo renale
sfruttando il movimento di ioni Na+ in senso opposto. Un
esempio tipico è la secrezione di ioni H+ nel TCP. Si sfrutta
un antiporto Na-H che porta ioni idrogeno nel liquido
tubulare.
H+ LUME

Questo meccanismo
serve per il controllo
del pH nel liquido
Na+
tubulare. CELL
Un altro meccanismo è la pinocitosi che serve per il
riassorbimento dal liquido tubulare di piccoli peptidi che
possono essere eventualmente passati nel glomerulo. Una
porzione di membrana apicale si invagina ed interiorizza la
molecola che viene poi ridotta nei suoi aa costituenti.
Ricordiamo che questi meccanismi di riassorbimento e
secrezione hanno un trasporto massimale (caratterizzato
quindi da saturabilità, specificità e competitività) legato ad
un numero massimo di carriers. Abbiamo visto che per il
glucosio questo valore massimo è 375mg/min.
Pinocitosi
Sostanze Trasporto
riassorbite massimo
Glucosio 375 mg/min

Fosfato 0.10 mM/min


Sostanze Trasporto
Solfato 0.06 mM/min secrete massimo

Aminoacidi 1.5 mM/min Creatinina 16 mg/min


Urato 15 mg/min
Lattato 75 mg/min PAI 80 mg/min
Il riassorbimento passivo di acqua per osmosi è
accoppiato principalmente al riassorbimento di soluti

Quando i soluti sono riassorbiti, la loro concentrazione


nel liquido tubulare diminuisce lasciando un ambiente
ipo-osmotico. L’acqua tende a passare nella stessa
direzione dei soluti per equilibrare. Una grossa
percentuale di flusso osmotico avviene attraverso le
tight junctions, specialmente a livello del TCP.
AQP1 media il
passaggio di
acqua attraverso
canali appositi nel
TCP A

Il flusso osmotico per


via paracellulare può
variare dal 2% del
riassorbimento (A) fino
anche al 50% (B) B
Poiché il TCP ha tight junctions piuttosto lasse, i
fluidi e i soluti possono attraversare questo
segmento di nefrone non solo per via
transcellulare, ma anche per via paracellulare.
L’elevata permeabilità all’acqua su membrana
apicale e basolaterale può essere giustificata dalla
presenza di un numero elevato di canali selettivi
per l’acqua detti aquaporina-1 (AQP-1).
Ultrastruttura delle tight junctions nel TCP
In questo flusso paracellulare l’acqua funziona come
drenaggio per vari soluti, fra cui ioni di varia natura. Questo
processo è possibile nelle parti del nefrone che risultano
permeabili all’acqua.

Osmosi = passaggio
di acqua da un
ambiente ipo-
osmotico ad un
ambiente iper-
osmotico
Riassorbimento
Riassorbimento di di cloro,
cloro, urea
urea
ee altri
altri soluti
soluti per
per diffusione
diffusione passiva.
passiva.

Il passaggio di ioni cloro, che avviene nell’ultimo terzo


del TCP, segue il riassorbimento di Na+ perché, ogni
volta che viene riassorbito sodio, rimane un potenziale
negativo all’interno del lume che respinge gli ioni Cl-.
Inoltre il riassorbimento avviene anche per ragioni di
gradiente di concentrazione.
L’urea, che filtra liberamente a livello del glomerulo e che
deriva dal catabolismo proteico a livello epatico, subisce
un meccanismo simile, però non viene completamente
riassorbita. Solo il 50% circa è recuperata con movimento
passivo nel TCP in seguito al riassorbimento di acqua. Il
rimanente 50% viene eliminato con le urine,
permettendone così l’eliminazione come prodotto di scarto.
La creatinina, molecola più grossa dell’urea non passa
affatto attraverso il tubulo ed è totalmente eliminata con le
urine.
Riassorbimento di Na+

Riassorbimento di H2O

↑Potenziale ↑Concentrazione di Cl - ↑Concentrazione di urea


negativo del lume nel lume nel lume

Riassorbimento passivo Riassorbimento passivo


di cloro di urea
LUME

PLASMA
Nel TCP viene riassorbito circa il 67% di acqua e il 67%
di Na+, e una percentuale leggermente inferiore di Cl-.
Qui il riassorbimento di Na+ coinvolge numerosi ed
importanti sistemi di co-trasporto e controtrasporto,
incaricati dell’estrusione di protoni e riassorbimento di
glucosio, aa, bicarbonato, anioni inorganici e molecole
organiche con caratteristiche di acido o base debole.

La membrana baso-laterale è ricca di mitocondri e presenta


numerose pompe Na-K.
Nella prima metà del TCP, Na+ è riassorbito in co-
trasporto con glucosio, lattato, aminoacidi, bicarbonato.
Nella seconda metà, quando tutti i soluti precedenti
sono stati quasi completamente riassorbiti, il Na + è
riassorbito prevalentemente con Cl-.
A questo livello, farmaci quali penicillina e salicilati sono
eliminati con le urine per secrezione grazie ad uncarrier
per anioni organici. Questo costituisce un grave
problema nel mantenere la concentrazione plasmatica
con efficacia terapeutica.
Schema di una
cellula epiteliale
di TCP

Microfotografia di una sezione di


TCP in cui si intravvede la
membrana apicale (freccia)
caratterizzata dall’orletto a
spazzola e i numerosi mitocondri
sul versante baso-laterale.
L’antiporto Na-H è molto importante nel TCP ai fini
del controllo del pH perché consente il
riassorbimento totale di tutto il bicarbonato che è
stato filtrato. Il processo sarà poi completato nel
nefrone distale con l’eliminazione di protoni in
eccesso e recupero e rigenerazione di basi
tampone consumate nel tamponamento di acidi
fissi.
Variazioni nella concentrazione di sostanze lungo il TCP

3
Concentrazione (multipli del
AA
2.5
Glucosio
2
Bicarbonato
filtrato)

1.5 Sodio

1 Cloro
Urea
0.5
Creatinina
0
0 20 40 60 80 100
% lunghezza del TCP

Valore = 1 concentrazione tubulare uguale alla


concentrazione del filtrato
Valore > 1 sostanza riassorbita in minor misura dell’acqua
Valore < 1 sostanza riassorbita più dell’acqua
Quindi, benché la quantità di sodio diminuisca molto nel
TCP, la concentrazione del sodio e l’osmolarità del
liquido rimangono relativamente costanti, perché acqua
e soluti sono riassorbiti in uguale percentuale. Altri
soluti, quali aa, glucosio e bicarbonato diminuiscono di
concentrazione perché sono riassorbiti più dell’acqua.
Sostanze meno permeabili come l’urea aumentano la
loro concentrazione nel TCP.
Summary of Na+ reabsorption in
the early proximal tubule………..

  SGLUT 1 GLUT 2
                                                                                                                                                                                                                                       

                                      
Early Proximal Tubule
Observations
Inside Tubule Lumen Explanation
Na+ reabsorption with HCO3-
1.    Increased [Cl-]
preferred over Cl-
2.    Decreased  [HCO3-, glucose,
Reabsorbed more rapidly than Na+
amino acids]  
3.    [Inulin] increased Inulin is not reabsorbed but H2O is
Absorption of Na+ is proportional to
4.    [Na+] is constant H2O
5.    If we replace Na+ with Li+ in the
proximal tubule, no H2O Water reabsorption is linked to Na+
reabsorption.
reabsorption will occur.
6.    If we replace Cl- with NO3 in
proximal tubule, normal H2O Na+ reabsorption is independent of
anion present.
reabsorption will still occur.
………and
………and in
in the
the middle
middle and
and late
late proximal
proximal tubule
tubule
Riassorbimento di acqua e
soluti in AH
L’ansa di Henle (AH) è formata da tre porzioni distinte con
caratteristiche ben diverse :
Tratto discendente sottile (TDs)
Tratto ascendente sottile (TAs) (nefroni iuxtamidollari)
Tratto ascendente spesso (TAS)
AH è la struttura fondamentale che permette la produzione
di urina con osmolarità diversa dal plasma.
TDs e TAs hanno una parete formata da cellule appiattite,
prive di orletto a spazzola e con minima attività metabolica.
TDs è estremamente permeabile all’acqua,
limitatamente permeabile all’urea e poco permeabile
al sodio. Forma una pre-urina fortemente
concentrata che cede acqua all’interstizio. Circa il
20% dell’acqua filtrata è riassorbita in TDs, perché
TAs e TAS sono impermeabili all’acqua.
Le cellule del TAS sono invece cellule cuboidali,
abbastanza grandi con molti mitocondri nella parte
baso-laterale e prive di orletto a spazzola, capaci di
intenso riassorbimento di sodio, cloro e potassio.
Anche nel TAS un ruolo considerevole è giocato dalla
Na-K ATPasi baso-laterale che crea il gradiente di Na +
necessario per il suo ingresso dal lume tubulare. Nel
TAS l’ingresso di Na+ dal lume avviene attraverso:
Co-trasportatore Na-Cl-K (1 Na: 2 Cl : 1 K) che
serve a riassorbire K+ contro un gradiente chimico
Antiporto Na-H (1 Na : 1 H) che media la secrezione
di idrogenioni nel lume
Poiché il TAS è impermeabile all’acqua, il liquido che
esce dall’AH è molto diluito e questo è molto importante
per la formazione di urine diluite o concentrate.
Ricordiamo che il TAS ha una bassa permeabilità
all’urea, la cui concentrazione rimane quindi inalterata
(perché non c’è riassorbimento di acqua).
Inoltre bisogna ricordare che, nel caso arrivi al TAS
un’aumentata quantità di Na+, il suo riassorbimento
aumenta. Si parla di carico-dipendenza.
Questo riassorbimento è inibito dai diuretici dell’ansa
quali furosemide (Lasix) e bumetanide (Bumex), che
aiutano ad eliminare eccesso di acqua dall’organismo.
Il pericolo è l’eccessiva perdita di K+ che può essere
molto pericolosa.
TAS
Nefrone distale
Il TAS si svuota nel TCD. La primissima parte del TCD
fa parte dell’apparato iuxtaglomerulare, mentre la
porzione rimanente della prima parte ha caratteristiche
simili a quelle del TAS, essendo impermeabile
all’acqua, ma riassorbendo in grandi quantità Na +,
K+ e Cl-. Per questo motivo esso viene definito
segmento diluente.
La seconda metà del TCD e il DC hanno proprietà simili.
Anatomicamente comprendono due tipi cellulari:
Cellule principali: riassorbono sodio e secernono
potassio. Queste cellule sono bersaglio di aldosterone e
peptide natriuretico atriale (ANP). Riassorbono acqua in
presenza di ADH. Queste cellule controllano natriemia e
kaliemia in modo coordinato sotto il controllo
dell’aldosterone. Sono bersaglio di diuretici risparmiatori di
K+ come l’amiloride
Cellule intercalate: riassorbono potassio e secernono
idrogenioni nel lume che si complessano con ammoniaca
per eliminare l’eccesso accumulato di protoni.
Cellula principale
H2O
Na + Na+
ATP
K+
K +

diffusione

Cellula intercalata
CO2 + H2O
AC
K+
ATP
H+ H+ + HCO3- HCO3-

LUME INTERSTIZIO
Microfotografia che
mostra le cellule
principali (PC) e le
cellule intercalate
(IC)
Le caratteristiche funzionali della seconda metà del TCD
e del DC possono essere così riassunte:
1. Le membrane tubulari di questi segmenti sono
pressoché impermeabili all’urea, per cui tutta
l’urea che entra nel TCD viene eliminata con le
urine, fatta eccezione per una piccola percentuale
che può essere riassorbita a livello del DC della
midollare interna.
2. La seconda metà del TCD e il DC riassorbono ioni
Na+ il cui riassorbimento è sotto il controllo
dell’ormone aldosterone.
3. Le cellule intercalate secernono idrogenioni grazie
ad una pompa H-K ATPasi.
4. La permeabilità all’acqua di questi tratti è sotto il
controllo dell’ormone ADH. Se ADH è elevato si ha
elevata permeabilità all’acqua e quindi forte
riassorbimento.
Summary of the distal tubule
Porzione midollare del DC
Questa è l’ultima parte del nefrone, dove le urine
assumono la loro definitiva composizione. L’epitelio è
formato da cellule cuboidali con superfici lisce e
relativamente pochi mitocondri. Presentano molte
molecole di aquaporine-2 che migrano sulla membrana
apicale in risposta all’ADH e trasportatori di urea Le
caratteristiche principali sono:
1. La permeabilità all’acqua è sotto il
controllo di ADH

2. La permeabilità all’urea è abbastanza


elevata, contrariamente al DC corticale

3. Secerne idrogenioni contro un forte


gradiente chimico
Nel DC il sodio entra dalla membrana apicale senza
essere accompagnato da altre sostanze o ioni. Si
genera così un potenziale negativo (-70mV)
transepiteliale perché la membrana è quasi
impermeabile al cloro. Il riassorbimento di sodio è
carico-dipendente come in AH: è potenziato
dall’ormone aldosterone e inibito dal diuretico amiloride
-70mV
Quindi, una sostanza nelle urine risulta più o meno
concentrata in funzione del grado di riassorbimento di
quella sostanza relativamente al riassorbimento di
acqua. Se viene riassorbita una più elevata percentuale
di acqua la sostanza si concentra, mentre se è
riassorbita una maggior percentuale della sostanza,
essa si diluisce.
Come il rene tratta l’urea
A. L’urea è un prodotto di scarto che deriva dal
catabolismo proteico a livello epatico a seguito
della deaminazione degli aa che non sono
utilizzati dall’organismo per la sintesi proteica. Si
trova nel plasma ad una concentrazione di
30mg/dl. Questa sostanza a livello renale è
riassorbita e parzialmente secreta.
B. È liberamente filtrata dal glomerulo con
Curea<Cinulina poiché viene in parte riassorbita,
principalmente per diffusione. Il gradiente per
questo riassorbimento è dovuto al
riassorbimento di acqua. Quindi il riassorbimento
di urea varia con la rate di riassorbimento di
acqua (in TCP). Il riassorbimento è ca del 50%,
una quantità sufficiente ad impedire che l’urea
possa divenire tossica.
C. I vari segmenti del nefrone hanno diversa
permeabilità all’urea. La maggior parte è
riassorbita nel TCP (il riassorbimento di acqua
crea un gradiente per la sua diffusione e la
concentrazione aumenta lievemente) e nella
parte midollare di DC (sotto azione di ADH il
nefrone è permeabilizzato grazie ad un
trasportatore di urea, UT1, che qui è fortemente
concentrata). Nell’AH*, TCD e DC corticale è
aggiunta al liquido tubulare e quindi si concentra.
* Il TAs di AH è circondato da un interstizio
midollare con elevata concentrazione di urea e
quindi appena il liquido tubulare passa in questo
tratto di nefrone, la diffusione di urea si inverte e
l’urea è secreta nel liquido tubulare. Nei segmenti
successivi il riassorbimento di acqua con
pochissima urea fa sì che la concentrazione di
urea aumenti notevolmente.

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