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La funzione della microcircolazione è quella di

asservire ai due scopi principali di trasporto di


nutrienti ai tessuti e rimozione delle sostanze di
scarto. La microcircolazione utilizza arteriole,
capillari, venule e terminali linfatici.
Le arteriole controllano il flusso sanguigno a
ciascuna area di tessuto e le condizioni locali del
tessuto determinano un controllo sul diametro
arteriolare.
Arteriole
Arteriole ee Arteriole
Arteriole terminali
terminali
Piccoli vasi di resistenza, precapillari, formati da
endotelio che poggia su uno o più strati di tessuto
muscolare liscio. Le arteriole più piccole (7μm) sono
dette terminali (sfinteri pre-capillari) in quanto
danno origine ai capillari. Sono riccamente innervate
dal sistema simpatico e rispondono all’attivazione di
recettori 1 e 2 adrenergici. Influenzano lo
scambio capillare regolandone la pressione
idrostatica.
1. Lume
2. Endotelio
3. Muscolo liscio
Arteriola con
strato
muscolare

Venula con sottile


parete endoteliale
priva di
muscolatura
Capillari
Capillari
Piccoli (4-6m) vasi
di scambio composti
da cellule endoteliali
circondate da una
membrana basale.
Privi di muscolo
liscio. Si distinguono
capillari:
continui
fenestrati
discontinui
Continui o di primo tipo: si trovano nel muscolo, nella
cute, nel SNC. Le cellule endoteliali sono molto vicine
con stretti spazi fra le une e le altre. Bassa
permeabilità. A livello di SNC ci sono giunzioni strette
che sono responsabili della formazione della barriera
emato-encefalica
Fenestrati o di secondo tipo: in cellule esocrine,
glomeruli renali, mucosa intestinale. Endotelio con
perforazioni con una permeabilità relativamente alta.
Discontinui o di terzo tipo: in fegato, milza, midollo
osseo. Grossi spazi intercellulari con elevata
permeabilità
Capillaries are
extremely NARROW;
blood cells moving
through them must pass
in single file
Venule
Venule
Piccoli (15-30m) vasi di scambio composti da cellule
endoteliali circondate da una membrana basale e scarso
muscolo liscio. Le venule più grandi ricevono afferenze
simpatiche che possono alterare il tono giocando un
ruolo nella regolazione della pressione idrostatica del
capillare.
Terminali linfatici
Terminali linfatici
Li vedremo meglio facendo il sistema linfatico. Formati
da endotelio con una membrana basale molto permeabile.
Hanno valvole unidirezionali per eliminare la linfa dai
tessuti.
Esistono tessuti che sono caratterizzati da una bassa
densità di capillari quali ad esempio cartilagine e tessuto
sottocutaneo. Al contrario alcuni tessuti risultano molto
riccamente vascolarizzati perché hanno un’elevata
attività metabolica. È questo il caso di cuore, muscolo
striato, fegato e rene.
Distinguiamo
Flusso nutrizionale: si intende il flusso di sangue
attraverso i capillari per scambio di gas e soluti
Flusso non-nutrizionale o cortocircuitato: si intende il
flusso attraverso shunt artero-venosi.
Rete capillare per lo scambio
di sostanze
Anatomia dello shunt
artero-venoso

Gli shunt artero-venosi sono


fondamentali nel controllo
della temperatura
Quando
Quandoc’è c’èpiù
più
Quandoc’è
Quando c’èfreddo
freddo
caldo
caldo i vasisi
i vasi si
i vasi
vasi del
idilatano
dilatano del derma
derma
cosicché
cosicché
costringono
costringono
ililcalore
caloreèèportato
portato
limitando
limitando
in cosìed
così
superficie la
la
in superficie ed
quantità
quantità dicalore
di
eliminatocalore
eliminato
dispersa
dispersa
attraverso la
attraverso lacute
cute
I capillari del nostro organismo sono circa 10 miliardi
per una superficie di scambio di 500-700 m2. In genere
la distanza max fra capillare e cellula non è mai
superiore a 20-30m.
Molto spesso gli eritrociti devono deformarsi per
passare attraverso i capillari più piccoli. La velocità di
scorrimento non è costante, ma dipende dallo stato di
vasocostrizione e vasodilatazione delle arteriole. In
genere V1mm/s.
Funzioni attive
Funzioni attive dell’endotelio
dell’endotelio capillare
capillare

L’endotelio capillare (epitelio squamoso semplice)


non ha solo una funzione passiva di barriera fra
ambiente sanguigno e tessuto, ma ha un ruolo attivo
in quanto secerne un certo numero di sostanze
capaci di provocare contrazione o rilasciamento del
muscolo liscio vascolare.
Forma la massa
del vaso e
contiene il tessuto
muscolare liscio
vascolare

Tessuto connettivo,
elastico e collagene
per ancorare il vaso
Fra le sostanze secrete dall’endotelio ne
vediamo alcune.
PROSTACICLINA: Per evitare che le piastrine
in condizioni normali si aggreghino a formare
tappi, viene sintetizzata prostaciclina che
deriva dall’acido arachidonico. Lo stimolo alla
secrezione è dato dalla distensione meccanica
del vaso da parte del flusso sanguigno. Quando
questo si interrompe per lesione vascolare, la
sintesi di prostaciclina termina.
Acido arachidonico
Prostaciclina
(PGI2)

Ciclossigenasi

Aumento di c-AMP
Trombossano Prostaciclina
sintetasi sintetasi

Inibizione dell’adesione
delle piastrine all’endotelio
EDRF: Accanto alla prostaciclina esiste il fattore
rilasciante di origine endoteliale (EDRF) oggi
identificato come NO, prodotto dall’enzima NO-
sintasi a partire dalla L-Arg e che ha una potente
azione vasodilatante soprattutto in risposta ad
ACh, ma anche ad altre sostanze e
neurotrasmettitori.

In vasi privi di endotelio non si ha


produzione
né di PGI2 né di EDRF
EDRF (NO)
c-GMP
solubile Riduzione di
Ca2+ libero
ACh
Bradichinina Attivazione della
ATP proteina chinasi
Istamina dipendente da Rilasciamento e
cGMP vasodilatazione
ENDOTELINA: Peptide di 21 aa che viene
rilasciato a seguito di un danno all’endotelio
vascolare. L’endotelina ha una funzione
vasocostrittrice e, qualora vi sia fuoriuscita
ematica, essa riduce notevolmente il flusso di
sangue limitando la
perdita di sangue.

ECE= enzima convertitore

dell’endotelina
Big ET-1= precursore di 39 aa
dell’endotelina
Ruolo
Ruolo passivo
passivo dell’endotelio
dell’endotelio capillare:
capillare:
diffusione,
diffusione, filtrazione,
filtrazione, pinocitosi
pinocitosi

Fluidi, elettroliti, gas, molecole di piccolo e grande peso


molecolare, acqua si possono muovere attraverso
l’endotelio capillare grazie a diversi meccanismi. La
permeabilità varia nei diversi tipi di capillare e, in
genere, è maggiore al capo arterioso rispetto al capo
venoso.
La pinocitosi è un meccanismo che permette il passaggio
di macromolecole attraverso l’endotelio ed avviene
attraverso la formazione di vescicole di trasporto.
pinocytosis:  Contractile proteins in the cell membrane
"pull inward" forming a vesicle containing materials from
the external environment; one such contractile protein is
called clathrin.  Cells use pinocytosis to "ingest" and
recycle hormone receptors in their membranes, for
example.
Diffusione
Diffusione
Particolarmente importante a livello capillare per il
trasporto di gas e sostanze liposolubili è il meccanismo
della diffusione. In realtà si tratta di un meccanismo
complesso che deve tenere conto di:

 Attrazione fra molecole di soluto e solvente


 Interazioni fra le molecole di soluto
 Configurazione dei pori

Le molecole liposolubili si muovono con grande rapidità


fra sangue e tessuto. Il grado di solubilità lipidica
fornisce un buon indice della facilità di trasferimento di
molecole lipidiche attraverso l’endotelio capillare.
La diffusione è regolata dalla legge di Fick:

J = - D •A • dc/dx dove

J= flusso in moli/s
D= coefficiente di diffusione
A= area di scambio
dc/dx= gradiente di concentrazione al variare dello
spessore

Per molecole di dimensioni piccole (NaCl, urea, glucosio) i


pori offrono scarse limitazioni alla diffusione, che
risulta tanto rapida che dc/dx è piccolo.
Per molecole piccole quindi il fattore limitante è la
velocità con cui le sostanze sono trasportate dal
flusso sanguigno: trasporto flusso-limitato.
Per molecole più grandi è il vaso capillare che
costituisce un ostacolo: trasporto limitato dalla
diffusione.
Le molecole liposolubili si muovono velocemente fra
sangue e tessuti perché passano attraverso tutto
l’endotelio (O2 e CO2). O2 è così diffusibile
attraverso l’endotelio che già a livello arteriolare
esso passa nei tessuti e a livello capillare la
saturazione di O2 nel sangue è già ridotta all’80%.
Filtrazione
Filtrazione
La filtrazione è determinata dalla somma di pressione
idrostatica e pressione osmotica che regolano la
direzione e l’entità del movimento di acqua.
Le forze idrostatiche del capillare dipendono da:
 pressione arteriosa: se aumenta, aumenta Pc
 pressione venosa: se aumenta, aumenta Pc
 resistenze pre-capillari: se aumenta, diminuisce Pc
 resistenze post-capillari: se aumenta, aumenta Pc

In media Pc vale 32mmHg al capo arterioso e 15mmHg al


capo venoso
In alcuni compartimenti (glomeruli renali) la P c è
tanto elevata da garantire sempre (o quasi)
filtrazione su tutta la lunghezza del capillare. In
altri compartimenti (mucosa intestinale) le forze
osmotiche e idrostatiche sono tali che si ha
assorbimento su tutto il capillare.
Il fatto quindi che esista filtrazione o
riassorbimento dipende dal bilanciamento di 4 forze
che si combinano secondo la legge di Starling.
Queste forze sono:
Pc= pressione idrostatica del capillare
Pi=pressione idrostatica dell’interstizio
c= pressione oncotica del capillare
i= pressione oncotica dell’interstizio
Pf= (Pc + i) – (Pi + c)

(Pc + i) > (Pi + c) FILTRAZIONE

(Pc + i) < (Pi + c) RIASSORBIMENTO


Il fattore chiave per impedire una perdita eccessiva di
acqua dai capillari è la pressione colloido-osmotica o
oncotica del capillare dovuta alle proteine plasmatiche.
Il maggior determinante (per il 70%) di questo
parametro è l’albumina che ha un elevato peso
molecolare (69kDa), ha carica negativa al pH sanguigno e
quindi trattiene anche ioni Na+ che aumentano la sua
forza osmotica. Se così non fosse l’albumina dovrebbe
trovarsi nel sangue ad una concentrazione di 12gr/100ml
di plasma, rendendo quest’ultimo troppo viscoso.
La sua concentrazione è di circa 4.5gr/100ml di plasma
La velocità con cui una sostanza si muove attraverso
l’endotelio capillare dipende, oltre che dalle forze di
Starling, anche da altri parametri. Si definisce:

Qf = K Am ΔP /  Δx

dove
ΔP= somma fra forze idrostatiche ed osmotiche
Am= area di scambio disponibile per la filtrazione
Δx= distanza attraverso la parete
= viscosità del filtrato
K= costante di filtrazione della membrana
Questa può essere riscritta come:

Qf= Kt • ΔP

perché  e Δx sono in genere costanti e Am non è nota.


In media si ha Kt=0.0061ml/min/mmHg per100gr di
tessuto. Questo parametro aumenta moltissimo in
particolari distretti corporei e specialmente a livello dei
glomeruli renali per il processo di ultrafiltrazione.
Il sistema linfatico è una strada accessoria
attraverso la quale i fluidi possono passare dallo
spazio interstiziale al sangue. I vasi linfatici
possono trasportare, via dallo spazio
interstiziale, proteine e particelle corpuscolate
che non potrebbero essere riassorbite
attraverso i capillari (ad esempio i chilomicroni).
Senza questa funzione del sistema linfatico
moriremmo nell’arco di 24 ore.
Il sistema linfatico è formato da vasi linfatici, linfonodi
e organi. Le funzioni principali di questo sistema
includono:
 assorbimento del fluido in eccesso nel liquido
interstiziale e drenaggio nel torrente sanguigno
 assorbimento dei grassi (a livello dei villi)
 funzioni immunitarie
I vasi linfatici sono strettamente associati con i vasi
sanguigni e i più grossi sono simili ai vasi venosi. Sono
distribuiti in tutto il corpo e la contrazione del muscolo
scheletrico determina il movimento della linfa
attraverso le valvole linfatiche.
entrante

uscente
Componenti del
Componenti del
sistema linfatico
sistema linfatico
Vasi linfatici

Organi:
1. Midollo osseo: produce linfociti. I linfociti
B maturano nel midollo osseo, mentre i
linfociti T nel timo
2. Milza: è come un grosso linfonodo, ma è un
importante serbatoio di sangue con la
funzione di ripulire il sangue che vi passa
attraverso. Le principali funzioni sono:
i. Ematopoiesi nel feto (tutte le cellule del
sangue nel feto, solo linfociti e monociti
dopo la nascita)
ii. Filtrazione del sangue
iii. Funzione emocateretica nell’adulto
iv. Serbatoio di sangue
3. Timo: secerne timosina che fa maturare i
linfociti T
4. Linfonodi: aree ad alta
concentrazione di linfociti e
macrofagi distribuiti lungo i
vasi linfatici; assenti nel
SNC. Localizzazioni principali
a livello cervicale, ascellare,
inguinale, cavità pelvica,
addominale e toracica.
Sono zone ad alta diffusione
per cancro e favoriscono il
processo di
metastatizzazione
I linfonodi si trovano anche singoli o in piccoli
gruppi a livello del tratto respiratorio, urinario,
riproduttore e digestivo.

5. MALT – mucosa associated lymphoid tissue


Placche del Peyer nell’ileo
Tonsille
palatine
faringee (adenoidi)
linguali
Alcuni nell’appendice
Struttura della milza e
di un linfonodo
Quasi tutti i tessuti corporei sono caratterizzati da
terminali linfatici che drenano il liquido in eccesso dagli
spazi interstiziali. Le eccezioni includono
porzioni superficiali della pelle
CNS
endomisio del muscolo scheletrico
ossa
Tutta la linfa che deriva dalla parte inferiore del corpo
viene drenata dal dotto toracico e si svuota nel sistema
venoso all’altezza della giunzione fra vena giugulare
interna e succlavia sinistra. Similmente per la linfa
proveniente dalla parte sx del capo, dal braccio sx e
parte del torace.
La linfa proveniente dalla parte dx del capo, braccio dx
e parte rimanente del torace si svuota nel dotto
linfatico dx che si svuota nel sistema venoso all’altezza
della giunzione fra vena giugulare interna dx e succlavia
dx.

I vasi terminali del sistema linfatico formano una rete


molto distribuita costituita da vasi altamente
permeabili. Sono privi di tight junctions tra le cellule
endoteliali e sono connessi al tessuto connettivo da
filamenti. Con la contrazione muscolare questi distorgno
i vasi linfatici che aprono passaggi fra le cellule
endoteliali permettendo l’ingresso di proteine, cellule e
grosse molecole.
I vasi linfatici sono caratterizzati da valvole
unidirezionali che permettono l’ingresso, ma non
l’uscita di fluidi e particelle
La linfa contiene
globuli bianchi e in
particolare linfociti B
e T che aiutano le
difese dell’organismo.
Poiché non contiene
eritrociti la linfa
appare trasparente,
priva di colore.
• endothelial cells overlap
to allow fluid in, NOT
out
• interstitial fluid flows in
when pressure increases
in tissues
Il flusso linfatico ammonta a:
120 ml/h cioè circa 2-3 l/die. Di questi 120ml/h circa
100 ml/h sono drenati dal dotto toracico, mentre 20
ml/h attraverso altre vie.
Il volume attraverso il sistema linfatico in 24 ore è
pari quasi al volume totale del plasma e le proteine
che tornano al sangue sono circa il 25%-50% delle
proteine circolanti. Se le proteine non fossero
rimosse dal fluido interstiziale, causerebbero una
pressione osmotica che richiamerebbe acqua dai
capillari causando edema.
In media il 67% circa di linfa prodotta proviene da
fegato ed intestino.
Ogni fattore che aumenta la filtrazione determina
aumento del flusso linfatico.
Aumento di Pf

Aumento della
Elevata Pc
permeabilità dei
capillari

Diminuzione di c Aumento di i
In sommario possiamo dire che la velocità del flusso
linfatico è determinato da:

pressione del fluido interstiziale


attività della pompa linfatica

Il sistema linfatico gioca un ruolo fondamentale nel


controllare sia la concentrazione delle proteine del
fluido interstiziale (1), il volume del fluido
interstiziale (2) e le pressione del fluido
interstiziale (3).
1) 2) 3) Una modificazione della concentrazione di
proteine dell’interstizio determina un aumento della
pressione oncotica dell’interstizio e quindi un
accumulo di liquidi con conseguente edema. Il
volume interstiziale aumenta e di conseguenza
anche la pressione interstiziale. Quando la
pressione dell’interstizio aumenta anche il flusso
linfatico tende ad aumentare riequilibrando la
situazione.
Uno dei principi fondamentali della circolazione è la
capacità di ciascun tessuto di controllare il suo
flusso locale in funzione delle necessità
metaboliche. Quali sono le necessità di un tessuto?
i. distribuzione di ossigeno ai tessuti
ii. distribuzione di nutrienti (aa, glucosio, ac.
grassi)
iii. rimozione di CO2
iv. rimozione di H+
v. trasporto di ormoni e altre sostanze
vi. mantenimento di un ambiente equilibrato
Il flusso dei vari organi è differente. Alcuni
risultano molto più vascolarizzati di altri e in più
alcuni tessuti non subiscono variazioni nell’arco delle
24 ore, mentre altri hanno una variazione di flusso
più marcata.
La necessità di controllare il flusso locale deriva dal
fatto che è impossibile fornire sempre un flusso
elevato a tutti i tessuti. Il flusso in ciascun
distretto è regolato in modo tale da garantire le
necessità del momento: non di più e non di meno. La
capacità intrinseca di regolare il flusso sanguigno è
detta regolazione locale.
DISTRIBUZIONE
DELLA GITTATA
CARDIACA A
RIPOSO
% ml/min ml/min per
100gr
Cervello 14 700 50
Cuore 4 200 70
Bronchi 2 100 25
Reni 22 1100 360
Fegato 27 1350 95
Muscolo inattivo 15 750 4
Osso 5 250 3
Pelle 6 300 3
Tiroide 1 50 160
Meccanismi di
Meccanismi di controllo
controllo del
del flusso
flusso locale
locale

Il controllo è di due tipi:


Acuto: rapide variazione delle resistenze
arteriolari e degli sfinteri pre-capillari che
avvengono nell’arco di secondi o minuti
A lungo termine: variazioni lente del flusso che
avvengono nell’arco di giorni, settimane o anche
mesi.
Il flusso sanguigno è regolato dai vasi di resistenza
che hanno la parete formata quasi completamente
da muscolo liscio. Se il muscolo è totalmente
contratto si ha vasocostrizione, mentre se il
muscolo è rilasciato si ha vasodilatazione e quindi
apertura del lume vascolare.
Possiamo dire che il muscolo liscio vascolare
controlla:
 Resistenza periferica totale
 Tono arterioso e venoso
 Distribuzione del flusso
L’attività del muscolo liscio vascolare
risponde a svariate stimolazioni quali:
1. Pressoria o risposta miogena

2. Endoteliale

N.B.: Entrambi questi sono stimoli che


derivano dall’interno dei vasi stessi per
segnali meccanici come lo stiramento del
vaso (risposta miogena) o fattori
endoteliali (come EDRF e endotelina)
3. Metabolica locale: segnali che derivano
dai tessuti circostanti, la maggior
parte dei quali è correlata al
metabolismo tissutale (K+, H+,
adenosina…)
4. Nervosa per attivazione del SNA
(stimolazione estrinseca)
5. Ormonale dovuta a sostanze circolanti
nel sangue
Le cellule muscolari
sono fusiformi,
mononucleate, disposte
in uno o più strati
circolari o obliqui nei
grossi vasi e in unico strato circolare a livello delle
arteriole. Non sono presenti tubuli trasversi. Non
esiste la proteina di regolazione troponina e non è
presente il caratteristico bandeggio del muscolo
cardiaco. Actina e miosina sono distribuite lungo
l’asse maggiore della cellula.
Lo stimolo alla
contrazione può essere
di tipo:
meccanico
elettrico
chimico

Contrazione del muscolo liscio a seguito di un aumento di


Ca2+ intracellulare (via canale o depositi intracellulari)
La via dei fosfoinositidi nel muscolo liscio agisce attraverso
recettori adrenergici α1 che legano NE, recettori AII che
legano angiotensina II con attivazione di PLC, idrolisi di PIP2 e
formazione di IP3 e DAG. IP3 induce il rilascio di Ca2+ dal
reticolo sarcoplasmatico, mentre DAG contribuisce alla
contrazione del muscolo liscio attraverso fosforilazione di
substrati.
Benché nel muscolo liscio manchi la troponina, la
regolazione della contrazione è ancora a carico degli ioni
Ca2+. Esiste una proteina regolatoria detta
caldesmosoma che lega il complesso Ca-CAM regolando
l’attacco della tropomiosina ai siti di legame per la
miosina presenti sui filamenti sottili.
L’aumento del calcio citosolico determina un aumento dei
livelli del complesso Ca-CAM che, a sua volta, lega la
proteina caldesmosoma rimuovendo il blocco
tropomiosinico sui siti di attacco dei filamenti sottili. In
sostanza la proteina caldesmosoma sostituisce la
troponina come proteina regolatoria
Un aumento del metabolismo tissutale determina un
aumento del flusso locale. Un aumentata richiesta di
ossigeno è uno dei fattori più potenti nel
determinare un aumento del flusso. Questo avviene
per esempio nel caso di altitudine elevata,
avvelenamento da monossido di ossigeno,
avvelenamento da cianuro.
È importante notare che questi meccanismi di
controllo locale agiscono in maniera indipendente dai
meccanismi di controllo estrinseci e possono quindi
essere studiati in organi isolati e perfusi, privi di
innervazione e controllo neurormonale.

Infine, bisogna notare che il bilanciamento fra


meccanismi locali e controllo estrinseco in vivo
determina il tono vascolare e quindi il flusso
sanguigno nel tessuto.
Vediamo ora alcuni esempi di regolazione locale del
flusso sanguigno:

autoregolazione
iperemia attiva
iperemia reattiva
Autoregolazione
Autoregolazione

L’autoregolazione è un tipo di regolazione del flusso


sanguigno locale. È definita come l’abilità intrinseca di un
organo di mantenere, a metabolismo tissutale costante,
un flusso costante nonostante variazioni della pressione
di perfusione. Ad esempio se la pressione di perfusione
aumenta il flusso sanguigno inizialmente aumenta, per poi
tornare verso i valori normali nell’arco di pochi minuti.
Questa autoregolazione avviene indipendentemente da
influenze ormonali e nervose e quindi è intrinseca
dell’organo.
Quando la pressione di perfusione aumenta, il flusso
sanguigno tende ad aumentare in accordo con la legge:

Q=ΔP / R
La teoria miogenica dell’autoregolazione suggerisce che,
quando un vaso viene stirato da un brusco aumento di
pressione, il vaso reagisce con una vasocostrizione che,
aumentando la resistenza vascolare, determina una
riduzione del flusso.
Non è necessaria l’integrità dell’endotelio.
Sono stimolati canali del Ca2+ stretch-activated che si
aprono in risposta alla distensione e fanno entrare calcio
che dà inizio alla contrazione del muscolo liscio.
Meccanismo di
autoregolazione
I vasi sanguigni di vari organi hanno capacità
differenti di autoregolarsi. Il circolo renale,
cerebrale e coronarico mostrano una capacità
autoregolatoria eccellente. L’autoregolazione
assicura che questi organi, critici per la
sopravvivenza, abbiano un flusso adeguato e
un’elevata disponibilità di O2. L’autoregolazione del
muscolo striato e del circolo splancnico è inferiore.
La capacità autoregolatoria del circolo cutaneo è
quasi assente.
Accanto alla teoria miogenica intrinseca al vaso
esiste anche una teoria metabolica secondo la quale
la richiesta di nutrienti e l’accumulo di sostanze
tossiche determina un aumento del flusso sanguigno
locale.
Questo stesso meccanismo è alla base di un
fenomeno noto come iperemia reattiva che è un
aumento transiente del flusso sanguigno ad un
organo a seguito di un breve periodo di ischemia.
L’ischemia determina ipossia e l’accumulo di
sostanze vasodilatanti (adenosina).
Iperemia reattiva
Diversi meccanismi possono essere coinvolti nella
regolazione metabolica del flusso sanguigno:
 ipossia: la diminuita pO2 a livello tissutale o per
scarso rifornimento e/o per aumentata
richiesta causa vasodilatazione
 metaboliti del tessuto
Più aumenta il metabolismo tessutale (richiesta di nutrienti
e produzione di scarto), tanto maggiore è il flusso
sanguigno. Questo comporta la produzione di una o più
sostanze vasodilatanti. Fra queste sono state identificate.
adenosina derivati dell’ATP
CO2 istamina
H+ K+
acido lattico
Fra queste sostanze quella con le maggiori proprietà e
facilmente rilasciata è l’adenosina. È stato dimostrato che
a livello cardiaco quando il flusso coronarico diminuisce
troppo, le cellule cardiache rilasciano significative dosi di
adenosina (derivata da idrolisi di ATP).
Meccanismi metabolici della vasodilatazione
Stimolo Sostanza Effetto Esempio tipico

Ipossia Adenosina Vasodilatante Flusso coronarico

Accumulo di Muscolo striato


K+ Vasodilatante
tossici attivo

Aumentato
CO2 Flusso sanguigno
metabolismo Vasodilatante
cerebrale
ossidativo

Aumentato
Flusso sanguigno
metabolismo H+ Vasodilatante
cerebrale
anaerobico

Idrolisi dei Muscolo striato


Fosfato
nucleotidi Vasodilatante
inorganico attivo
dell’adenina
L’iperemia attiva è l’incremento di flusso ad un
organo associata ad un aumento dell’attività
metabolica. Esempi di questo tipo sono:
 aumento dell’attività muscolare: lo ione K + che
si accumula nello spazio extracellulare
funziona come principale fattore metabolico
per la vasodilatazione
 aumento dell’attività cardiaca
 aumento dell’attività gastrointestinale nella
fase digestiva
Iperemia attiva
Controllo
Controllo aa lungo
lungo termine
termine
I meccanismi di controllo del flusso locale a lungo-
termine comportano una variazione del grado di
vascolarizzazione del tessuto. Questo processo di
vascolarizzazione avviene in tessuti cancerosi e in
tessuti normali, con una facilità maggiore nei tessuti
di individui giovani rispetto ad individui anziani o
vecchi.
Un ruolo fondamentale è giocato dall’ossigeno, tanto che
in individui che abitano ad alte quote (dove la pressione
di O2 è inferiore) la vascolarizzazione tende ad
aumentare. In neonati immaturi posti in ambiente
iperossigenato, l’eccesso di ossigeno causa un improvviso
blocco della crescita capillare soprattutto a livello della
retina.
La crescita di nuovi vasi sanguigni prende il nome di
angiogenesi ed avviene in risposta a fattori angiogenici
che sono rilasciati da:
 tessuti ischemici
 tessuti in rapida crescita
 tessuti ad elevata rate metabolica
Fra questi fatori angiogenici ricordiamo:
fattore di crescita endoteliale (EGF)
angiogenina
fattore di crescita dei fibroblasti (FGF)

Esistono anche numerosi fattori inibitori che hanno


normalmente la funzione di inibire e controbilanciare
l’angiogenesi.
ENDOGENOUS
INHIBITORS OF
ANGIOGENESIS
Mediatori solubili
Mechanism of
Inhibitor Mechanism of action Inhibitor
action

IL-12 IFN-g , ­IP-10


TSP-1 EC proliferation, EC apoptosis 

IL-4 EC migration
Troponin I EC proliferation
VEGI EC proliferation
EC proliferation, EC apoptosis, 
IFN-a
FGF-2-induced angiogenesis 
TIMP-1, -2 MMP activity

IFN-g EC proliferation, IP10


PAI-1 uPA activity

EC migration  EC migration,
PEDF Retinoic acid
FGF-2-induced EC proliferation transcription factor
EC proliferation  blood vessel maturation,
IP-10 FGF-2 and IL-8 induced Ang-2
antagonist of Ang-1
migration
EC proliferation and
EC proliferation  2-
migration, 
PF-4 FGF-2 and IL-8 induced methoxyoestradiol
EC apoptosis
migration
Inhibitor Mechanism of action

Protein fragments

Angiostatin (fragment of
EC proliferation, EC apoptosis
plasminogen)

Endostatin (fragment of
EC proliferation, EC apoptosis
collagen XVIII)

aaAT (fragment of antithrombin


EC proliferation, EC apoptosis
3)

EC proliferation 
Prolactin (16 kD fragment)
FGF-2-induced angiogenesis

Tumor suppressor genes

P53 TSP-1 synthesis, VEGF synthesis

VHL VEGF synthesis


Clinical manipulation of angiogenesis

Therapeutic goal

Inhibition of angiogenesis Stimulation of angiogenesis

• Hemangiomas
• Psoriasis • Myocardial ischemia
• Kaposi's sarcoma • Peripheral ischemia
• Ocular neovascularization • Cerebral ischemia
• Rheumatoid arthritis • Wound healing 
• Endometriosis • Reconstructive surgery
• Atherosclerosis • Ulcer healing
• Tumor growth and metastasis
Tumour cells release angiogenic growth factors
that diffuse into the nearby tissues.
 The angiogenic growth factors bind to specific
receptors located on the endothelial cells (EC)
of nearby pre-existing blood vessels.
 Once growth factors bind to their receptors,
the endothelial cells are activated and signals
are sent to the nucleus. Enzymes are released
which create small pores in the basement
membrane surrounding the existing blood
vessels.
 The endothelial cells begin to proliferate, and
migrate out through the pores of the existing
vessel towards the tumour tissue, whilst
specialized adhesion molecules, or ‘integrins’ help
to pull the new blood vessel sprout forward.

 Metalloproteinases are produced to disperse the


tissue in front of the growing vessel, and as it
extends, to remould it around the vessel.
 Endothelial cells proliferate to form the blood
vessel tube, whilst individual vessels connect to
form loops that can circulate blood.

 Finally, the newly formed blood vessels are


provided structural support by specialized
muscle cells. Blood flow then begins
Angiogenesi eccessiva
Angiogenesi eccessiva
Si verifica in soggetti affetti da tumore, cecità
diabetica, degenerazione maculare legata all’età,
artrite reumatoide, psoriasi e altre patologie (una
settantina).
I nuovi vasi sanguigni alimentano i nuovi tessuti
distruggendo il tessuto sano e, nel caso del cancro,
i nuovi vasi funzionano come vie di fuga per le
cellule tumorali che vanno ad attaccare altri
tessuti (metastatizzazione).
L’eccesso si verifica quando le cellule malate
producono troppi fattori angiogenici, competendo
con il normale bilanciamento degli inibitori
dell’angiogenesi. Si stanno mettendo a punto, per il
trattamento di queste patologie nuove terapie
antiangiogeniche mirate a fermare questa crescita
ex-novo di vasi sanguigni.
Angiogenesi
Angiogenesi insufficiente
insufficiente
Si riscontra nei casi di patologie coronariche, ictus
e ritardata guarigione di ferite. La circolazione non
viene ripristinata nel modo corretto in brevi tempi
e il tessuto rischia di necrotizzare. In genere la
causa è la scarsa o assente produzione di fattori
angiogenici.
Si stanno cercando nuovi metodi per lo sviluppo di
terapie angiogeniche per la cura di queste
patologie.
Regolazione estrinseca
Regolazione estrinseca della
della
circolazione
circolazione
La noradrenalina è un fattore potentemente
vasocostrittore. Quando il sistema simpatico viene
stimolato in situazioni di stress o esercizio fisico, i
terminali simpatici rilasciano NA. Le fibre simpatiche
innervano il muscolo liscio vascolare ovunque tranne
che a livello encefalico dove non esistono recettori α 1.
Inoltre il sistema simpatico stimola la midollare del
surrene a produrre catecolamine che aggiungono il loro
effetto fornendo un doppio sistema di regolazione.
Regioni vasocostrittrici del
bulbo tonicamente attive

Fibre fra T2 e L5

Fibre pre-gangliari dirette


alla catena simpatica paravertebrale

Rami post-gangliari diretti


ad arterie e vene

Vasocostrizione per
meccanismo -adrenergico
Vascular smooth muscle
has two types of
alpha-adrenoceptors:
alpha1 (a1) and alpha2
(a2). The a1-receptors
are the predominant
a-receptor located
on vascular smooth muscle. Depending on the tissue
and type of vessel, there are also a 2-adrenoceptors
found on the smooth muscle. Both receptor subtypes
are linked to a G-protein, which activates smooth
muscle contraction through the IP3
CARATTERISTICHE TIPI DI RECETTORE

α1 β2
Muscolo liscio
LOCALIZZAZIONE DEL Ovunque tranne a
arteriolare, cuore e
RECETTORE livello encefalico
muscolo scheletrico

Noradrenalina del
simpatico e del surrene
MEDIATORE CHIMICO Adrenalina del surrene
Adrenalina del surrene

RISPOSTA DEL
MUSCOLO LISCIO Vasocostrizione Vasodilatazione
VASCOLARE
Fra le sostanze vasocostrittrici quella che ha il
potere maggiore è sicuramente l’angiotensina
che viene prodotta a partire da un precursore di
origine epatica sotto stimolazione della renina
(sistema renina-angiotensina). In genere essa ha
azione a livello di tutte le arteriole (vedremo
soprattutto a livello renale) determinando un
notevole aumento della resistenza vascolare
sistemica e quindi un aumento della pressione.
I fattori di
origine
endoteliale
modulano
gli effetti della
noradrenalina
rilasciata dai
terminali simpatici
e gli effetti dei
metaboliti tissutali
e dei fattori umorali .
Infine possiamo dire che i fattori estrinseci
(fattori che originano al di fuori dell’organo o
del tessuto in cui il vaso è alloggiato) e i fattori
intrinseci (fattori che originano dal vaso stesso
o dal tessuto circostante) determinano il tono
vascolare. Agiscono sia fattori vasocostrittori
che fattori vasodilatanti.

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