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Alberi geneaolgici

&
Ereditarietà dominante
Alessandro Fraldi, Ph.D.

Dipartimento di Scienze Mediche Traslazionali


Telethon Institute of Genetics and Medicine (TIGEM)

alessandro.fraldi@unina.it
fraldi@tigem.it
Malattia genetica:
malattia causata da una mutazione
ereditata o acquisita

Quelle che conosciamo meglio sono dovute a mutazioni nei


geni codificanti proteine
Caratteri/malattie mendeliani

Dominante Si manifesta nell’eterozigote

Recessivo Non si manifesta nell’eterozigote

Per valutare le modalità di trasmissione di una


malattia si utilizzano gli alberi geneaolgici o
pedigrees
5 patterns di ereditarietà mendeliana

• Autosomico dominante

• Autosomico recessivo

• Legato ad X recessivo

• Legato ad X dominante

• Legato ad Y

Per valutare le modalità di trasmissione si


utilizzano gli alberi geneaolgici o pedigrees
L’albero genealogico

Lo studio dell’albero genealogico permette in molti casi di


distinguere tra I diversi meccanismi ereditari individuando
il modello di trasmissione di una determinata malattia monogenica
Costruzione di un albero genealogico

Simboli

Relazioni
Proband (primo
Male individuo esaminato)

Female Deceased individual

Sex unspecified Prenatal death

Number of children
of sex indiicated Miscarriage
(aborto spontaneo)

Affected
Adopted into a family

Heterozygotes for
Autosomal trait Adopted out of a family

Carrier of X-linked
Recessive trait
Marriage

Twins of unknown
Extramarital mating zygosity

Divorce
Numbering individuals
in pedigrees
Consanguineous
mating
Proband is   -2

Monozygotic twins
No offspring

Dizygotic twins
GRADI DI PARENTELA
Autosomico dominante
AUTOSOMICO DOMINANTE
Pseudoacondroplasia AD
Polidattilia
• Il piebaldismo è un fenotipo dominante raro

• È dovuto a mutazioni del gene KIT che causano


difetti di migrazione dei melanociti durante lo
sviluppo
Piebaldismo
EREDITA’ AUTOSOMICA DOMINANTE

il carattere è espresso nei maschi e nelle


femmine
il carattere è trasmesso dai maschi e
dalle femmine
un individuo che esprime il carattere ha
almeno un genitore che esprime il
carattere
il figlio di un incrocio tra un individuo che
esprime il carattere (se è eterozigote) ed
uno che non lo esprime ha una probabilità
del 50% di esprimere il carattere
MUTAZIONE
regioni codificanti Splicing, stabilità RNA regolazione

Proteina anomala Proteina normale

diminuita

Perdita di funzione
aumentata

Guadagno di funzione

Nuove proprietà inappropriata

Espressione ectopica
Mutazioni

Perdita di funzione Guadagno di funzione

Il prodotto genico Il prodotto genico fa


ha funzione ridotta qualcosa di
o nulla anormale
La principale distinzione in patologia
molecolare è tra mutazioni da perdita o
guadagno di funzione (LoF vs GoF)

Generalmente mutazioni GoF danno trasmissione


dominante della malattia, LoF recessiva
Perdita di funzione

Mutazioni con perdita di funzione


in genere portano a fenotipi recessivi

Il fenotipo è dominante in caso di

Aploinsufficienza

Dominante negativo
Aploinsufficienza
(alterazioni in funzioni geniche sensibili alla dose)

prodotti genici parte di un segnale quantitativo

prodotti genici che competono tra loro per


determinare uno switch metabolico o di
sviluppo

prodotti genici che interagiscono


con stechiometria fissa
Mutazioni LoF nel gene Pax3 in pazienti con sindrome di
Waardenburgh (AD)

aploinsufficienza
Mutazioni nonsenso
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Mutazione nonsenso nel gene Pax3 (sindrome di


Waardenburg tipo 1)
Dominanza negativa

La proteina mutante non solo perde la funzione,


ma interferisce con la proteina sana

Proteine che funzionano come multimeri


sono particolarmente sensibili ad effetti
dominanti negativi
Mutazioni in geni del collagene sono causa di
osteogenesi imperfetta AD

L’OI rappresenta un gruppo di patologie


caratterizzate da deformità scheletriche e
elevato rischio di fratture ossee

Incidenza complessiva 1:10.000

95% degli affetti presenta mutazioni in


eterozigosi in COL1A1 o COL1A2,
componenti del collagene di tipo I

Elevata eterogeneità clinica (allelica,


locus)
Le fibre di collagene sono le
principali proteine strutturali del Geni
tessuto connettivo, composte di reti
di unità di procollagene. Il collagene
di tipo I è la proteina più
COLA1 COLA2
abbondante nell’osso

Procollagene di tipo I

Tripla elica
due catene a1 N
una catene a2
2N
osteogenesi imperfetta tipo I
(forma lieve)
osteogenesi imperfetta tipo II, III, IV
forme gravi
Mutazioni con guadagno di funzione

Richiede mutazioni specifiche


quindi è un fenomeno più raro

Distinte mutazioni
possono dare fenotipi diversi

La malattia è caratterizzata da
omogeneità della mutazione
Meccanismi delle mutazioni da guadagno
di funzione

Disfunzione Gene Malattia

Iperespressione PMP22 Charcot-Marie-Tooth

Recettore costitutivamente attivo Ret MEN2A, MEN2B

Canale ionico inappropiatamente SCN4A Paramiotonia congenita


aperto
Acquisizione di nuova specificità PI Deficit di 1-antitripsina

Aggregazione tra proteine HD Corea di Huntington

Proteine chimeriche BCR-ABL Leucemia mieloide cronica


Nanismo (Dwarfism)
È causato da oltre 300 condizioni
• La causa più comune di nanismo è
genetica: acondroplasia

• Frequenza: 1/15000-1/40000 individui,


generalmente nati da genitori sani (de novo)

• Arti corti rispetto alle dimensioni di testa e


tronco
Acondroplasia
Acondroplasia

• Quasi il 100% dei pazienti presenta la stessa


mutazione (guanina in posizione 1138)

• Più dell’80% dei pazienti presenta mutazioni de


novo

• Le mutazioni de novo si verificano esclusivamente


nella linea germinale paterna, con frequenza che
aumenta con l’aumentare dell’età del genitore >35
anni
Acondroplasia

Mutazioni nel recettore nel gene FGF receptor 3


G380R (la glicina 380 è sostituita dall’arginina)
nella maggior parte degli affetti

Attivazione costitutiva del recettore


Il signalling del FGFR3 regola negativamente la crescita
(STAT1) e il differenziamento (MAPK) dei condrociti

CNP: NPPC
Acondroplasia (Ach)

Ipocondroplasia (Hch)

Displasia Tanatofora tipo I (TD1)

Sindromi alleliche
Fenotipo di Ach, TD1 e TD2
Developmental Dynamics
Volume 246, Issue 4, pages 291-309, 2
MAR 2017 DOI: 10.1002/dvdy.24479
http://onlinelibrary.wiley.com/doi/10.1002
/dvdy.24479/full#dvdy24479-fig-0004
Malattia di Charcot Marie Tooth (CMT)

• Gruppo geneticamente eterogeneo di neuropatie ereditarie

• Polineuropatia cronica motoria e sensitiva

• Sono suddivise secondo il tipo di ereditarietà, le mutazioni e le

caratteristiche cliniche

• CMT1 è una neuropatia demielinizzante AD

• Prevalenza 15:100.000
CMT1
• Mutazione puntiforme o duplicazione gene della mielina

periferica 22 (PMP22)

• CMT1A rappresenta 70-80% dei casi di CMT1 è dovuta a

duplicazioni del gene PMP22

• 90% delle duplicazioni de novo avvengono durante la meiosi

• Mutazioni puntiformi causano le altre forme di CMT1

• Incapacità a formare e mantenere la mielina compatta

• Degenerazione assonale (primaria), ipostenia e atrofia


normale Charchot-Marie-Tooth Neuropatia

Regione 1.5 Mb Eterozigote duplicazione Eterozigote delezione


nel cromosoma 17
Gene PMP22
(mielina dei nervi
periferici)

Omozigote duplicazione Mutazione


perdita di funzione

Mutazione attivante
Retinoblastoma

• Neoplasia embrionale di
origine retinica
• Per tutti i gruppi etnici
~1:20,000
• 40% familiare (AD), il resto è
sporadico
• ~10% degli eterozigoti
obbligati non presenta tumori
• È dovuto a mutazioni da LoF
nel gene RB1, un regolatore
negativo del ciclo cellulare
Retinoblastoma

forma familiare forma sporadica

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