Principi di sintesi organica – Anno Accademico 2010-2011

Principi di sintesi organica

parte 2

Alchilazione e Acilazione di Friedel-Crafts

problemi sintetici
possibili soluzioni
applicazioni in sintesi organica

1
 Principi di sintesi organica – Anno Accademico 2010-2011

CHARLES FRIEDEL, (1832-1899) Chimico e mineralogista francese, nacque a

Strasburgo, dove si laureò nel 1851. Si trasferì poi a Parigi nel laboratorio di
Charles Adolphe Wurtz (1817-1884). Fu professore di mineralogia alla Sorbona,
ma alla morte di Wurtz subentrò alla cattedra di Chimica Organica. Studiò in
particolare la chimica delle aldeidi, dei chetoni e degli organosilani, sintetizzò la
glicerina a partire dal propene. Collaborò con J. M. Crafts (MIT) con cui mise a
punto le reazioni di sostituzione elettrofila aromatica di Alchilazione e Acilazione.
La scoperta fu inizialmente abbastanza casuale, basata sull’osservazione degli
effetti di AlCl3 sul cloruro di amile (isopentile).

JAMES MASON CRAFTS (1839-1917) nacque a Boston dove si laureò

all’Università di Harvard nel 1858. Studiò poi in Germania (Mines e Friburg). Fu
allievo di Robert Bunsen ad Heidelberg e di Wurtz a Parigi. Qui collaborò con C.
Friedel, per poi tornare negli USA nel 1865. Fu professore alla Cornell University
(Ithaca, NY) e poi al Massachusetts Institute of Technology. Continuò la
collaborazione con Friedel, dedicandosi alla ricerca anche a Parigi.

2
 Principi di sintesi organica – Anno Accademico 2010-2011
R

R = Me, Et

CH3 (C2H5) CH3

R, attivante, polialchilazione
CH3I (C2H5Br)
+
AlCl3 (Ac Lewis)

CH3

R = Pr, Bu, ....

R, attivante, polialchilazione
CH3CH2CH2Br
+ +
AlCl3

cumene propilbenzene

3
 Principi di sintesi organica – Anno Accademico 2010-2011

CH3CH2CH2Br + AlCl3  CH3CH2CH2 + AlBrCl3

CH3CHCH3

CH3CH2COCl + AlCl3  CH3CH2CO + AlCl4

CH3CH2COCl ?
AlCl3

RCO, disattivante, RCO+ elettrofilo debole

4
 Principi di sintesi organica – Anno Accademico 2010-2011

Zn/Hg, H+

Clemmensen

NH2NH2, OH-

Wolff-Kishner

O S

S
HSCH2CH2SH Ni Raney
H+, - H2O
via tiochetale
H2C=CH2 + NiS

5
 Principi di sintesi organica – Anno Accademico 2010-2011

ERIK CHRISTIAN CLEMMENSEN nacque nel 1876 a Odense. Studiò all’Università di Copenhagen. Emigrò negli USA nel 1900
dove lavorò in un’industria farmaceutica. Ottenne il PhD in Chimica nel 1913 dall’università di Copenhagen, in seguito alla scoperta
della reazione di riduzione che da lui prende il nome. Morì nel 1941

H+

- ZnO
O O

Zn Zn Zn
+
H H
- Zn2+

H H
Zn
LUDWIG WOLFF nacque a Neustadt-Haardt nel Palatinato (Germania) nel 1857 e si laureò a Strasburgo con il professor R. Fittig.
Fu professore di Chimica all’Università di Jena. Morì nel 1919.
N. M. KISHNER, nacque a Mosca nel 1867 e a Mosca si laureò lavorando con Vladimir Markovnikov. Insegnò all’Università di
Tomsk e di Mosca. Morì nel 1935.

NH2-NH2

OH- H2O
O N NH2 N NH N NH

H2O

OH- H2O
H N NH H N N H H H

N2
6
 Principi di sintesi organica – Anno Accademico 2010-2011

O R (m)
R (o, p) R R R
R

R
R > Et R

R O
R
CH3CH2COCl NH2NH2, OH- H2SO4, SO3
AlCl3
R = Pr
SO3H
O O

CH3CH2COCl H3O+ NH2NH2, OH-

AlCl3 HOCH2CH2OH

SO3H H

7
 Principi di sintesi organica – Anno Accademico 2010-2011

O O
R

CH3CH2COCl Br2 (buio) Zn/Hg, HCl

AlCl3 Fe
R Br Br
CH3CH2COCl
R = Pr AlCl3
O Mg Et2O

!!!!
O
CdCl2

Mg CH3CH2COCl
Et2O
MgBr MgClBr 2 Cd
O

2
Cd
MgBr

Zn/Hg, HCl

HO

8
 Principi di sintesi organica – Anno Accademico 2010-2011

O
R

CH3CH2COCl NH2NH2, OH-

AlCl3 HOCH2CH2OH

R
R = Pr

CH3CH2COCl NH2NH2, OH-

AlCl3 HOCH2CH2OH

9
 Principi di sintesi organica – Anno Accademico 2010-2011

OMe OMe
OH OMe
MeI, OH- CH3CH2COCl
O
AlCl3

Anetolo
OMe OMe
NaBH4 H2SO4
HO
EtOH 
E : Z  99 : 1

H2
NaBH4 (EtOH): RCHO, RCOR', RCOOR', RCOOH
LiAlH4 (Et2O): RCHO, RCOR', RCOOR', RCOOH
OMe OMe

Ph -
B + Ph3P=O
+ Ph P+ CH2CH3 Br-
Ph Wittig

H O H
4-methoxybenzaldehyde

ANETOLO: uno dei componenti dell’olio essenziale dell’anice verde con azione antispasmodica, balsamica,
espettorante. L’impiego esagerato dell’essenza, contenuta negli aperitivi, può diventare tossica, provocando
Edgar Degas
La bevitrice di assenzio uno stato di ebbrezza accompagnato da tremori, il suo abuso cronico provoca confusione mentale e tremori.

10
 Principi di sintesi organica – Anno Accademico 2010-2011

Me Me Me
CO2Et HNO3 H2, Pd
H2SO4
C
O 2N H2N
H2N
Benzocaina: CO2H CO2Et
analgesico locale
KMnO4 EtOH, H+

H2N H2N

Me
Me Me
ClSO2OH
+
ammide
O SO2Cl
NH3
SO2Cl
O
NH
Me CO2H
S KMnO4 - H2O
O O NH
sulfonammide SO2NH2 S
SO2NH2
O O
Saccarina:
dolcificante artificiale

11
 Principi di sintesi organica – Anno Accademico 2010-2011

CH3COCl
protezione
NH2
NH2 NH2 O
O
HN
SOCl2
(+ SO2 + HCl) !! N
Et
H
(cloruro di tionile)
N
O O Et
O OH O Cl
Novocaina
acido 4-aminobenzoico Et Et O OH
N O
N
NO2 NO2
Et H Et OH SOCl2

NH2 (+ CH3CO2H) NHCOCH3 NHCOCH3

NEt2
O OH O O Et
NH2 idrol Py
N +
red Et OH
Et2N
HO O O O Cl O
NEt2
O O (+ HOH2CH2CNEt2)

CO2Me La Novocaina è un analgesico locale. Novocaina è un marchio depositato, il

termine chimicamente corretto è Procaina. La procaina è stata sintetizzata per la
N prima volta nel 1905, dal chimico tedesco Alfred Einhorn (1857–1917) a cui si
H3C O deve il termine Novocaina, dal Latino Novus e caina, desinenza comune per gli
alcalodi usati quali analgesici. Si tratta dal punto di vista chimico di un derivato
O sintetico della Cocaina, della quale serba l'azione paralizzante sulle strutture
Cocaina nervose sensitive periferiche, senza tuttavia produrre assuefazione, e avendo
anche un effetto di minor durata.
12
 Principi di sintesi organica – Anno Accademico 2010-2011

OH
H Adrenalina (Epinefrina)
HO N
Me ormone e neurotrasmettitore con effetti sul
sistema nervoso simpatico

HO O O
HO Cl ClCH2COO HO Cl
Cl
prima sintesi totale:
F. Stolz (1904) POCl3, - HCl
HO HO HO
pyrocatechol 2-chloro-1-(3,4-
riarrangiamento di Fries dihydroxyphenyl)ethanone

O
H OH
HO N H
MeNH2 Me HO N
Na/Hg Me
- HCl H+
HO
HO
1-(3,4-dihydroxyphenyl)-2-
(methylamino)ethanone

13
 Principi di sintesi organica – Anno Accademico 2010-2011

atomo C in più

OH O O
H
N HO2C HO2C
HO HO Ac2O, H+ AlCl3
O
HO HO O HO
Salbutamolo 2-hydroxybenzoic acid 2-acetoxybenzoic acid
salicylic acid aspirin

O OH Br O
Br Ph
HO2C HO2C HO2C Br
Br2
+ HN
CHCl3
HO HO HO

ridurre a OH
Ph idrogenolisi Ph
O OH
[SN2] HO2C N LiAlH4 N H2/Pd/C
HO

HO HO
OH
H
N
HO

HO
L’ADRENALINA ha effetti cardiaci indesiderati, il salbutamolo no, grazie all’atomo di C in
più. Il gruppo tert-butilico conferisce maggior stabilità e quindi maggior durata degli effetti
anti-asma (studi della Glaxo).
14
 Principi di sintesi organica – Anno Accademico 2010-2011

Trasposizione di Fries

KARL THEOPHIL FRIES nacque a Kiedrich (Germania) nel 1875. Studiò chimica come allievo di Friedrich Wöhler. Fece
parte del gruppo diretto da August Kekulé all’Università di Bonn, fu professore all’Università di Marburg dove morì nel
1962.

O
HO2C HO2C
AlCl3
O

O HO
aspirin 5-acetyl-2-hydroxybenzoic acid

AlCl3

O
HO2C HO2C HO2C

O H
Cl2Al Cl2Al
O O O
H+
O

15