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Alterazioni primarie
Alterazioni secondarie: rene, cuore
Alterazioni del parenchima
Cellule di Kupffer
Cellule endoteliali

Patologia genetica, malformativa, infiammatoria, immunologica, degenerativa,


traumatica, vascolare e tumorale
Alterazione coinvolge più del 50% delle cell epatiche

ë   
 
        
 
FUNZIONALITAƞ EPATICA
Più grande ghiandola dell¶organismo (1500gr)

legamento falciforme
lobo sinistro
lobo destro
l

cistifellea
riceve sangue dall·arteria epatica ricco di ossigeno
e dalla vena porta, povero di ossigeno,
ma ricco di sostanze nutritive provenienti dall·intestino
che verranno rielaborate nel fegato
CENNI DI ANATOMIA DEL FEGATO

Aspetto istologico
caratterizzato da lobuli esagonali costituiti da epatociti disposti a raggi convergenti verso
la vena centrolobulare;
Circolo afferente
costituto dallƞarteria epatica (ramo principale del tronco celiaco) e dalla vena porta
(deriva dalla confluenza delle vene mesenterica superiore, mesenterica inferiore);
Circolo efferente
costituto dalle vene centrolobulari e confluisce in vene collettrici di calibro sempre
maggiore, fino alle vene sovra - epatiche, tributarie della vena cava superiore.
Sistema   rappresentato dai dotti biliari in cui viene versata la bile prodotta e secreta
dagli epatociti

r 

costituto dall¶arteria epatica
(ramo principale del tronco celiaco)
e dalla vena porta
(deriva dalla confluenza delle vene
mesenterica superiore, mesenterica
inferiore e lienale);

r 

costituto dalle vene centrolobulari e
confluisce in vene collettrici di calibro
sempre maggiore,
fino alle vene sovra - epatiche,
tributarie della vena cava superiore.
^   ë  ë

^ona periportale: adiacente alla triade portale altissima concentrazione di


nutrienti, intensa attività metabolica, ossidazione degli acidi grassi,
produzione di glucosio, alta secrezione di acidi biliari ed enzimi.
^ona mediozonale: sede della rigenerazione tissutale
^ona centrolobulare: alta concentrazione degli enzimi microsomiali (P-450),
enzimi detossificanti.
^ona portale ricca di epatociti, zona perivenosa, cellule di Kupffer
 ^ë  ë

   
        
     !

ua bile e' composta principalmente


da acqua, colesterolo, dotto epatico
sali biliari, Dotto cistico
bilirubina (quasi esclusivamente coniugata),
coledoco
acidi grassi liberi,
proteine
ed elettroliti

Si concentra nella cistifellea


Funzioni della bile

a livello dell·intestino favorisce l·emulsione dei grassi,


la stimolazione della lipasi e delle tripsine pancreatiche

favorisce i meccanismi di digestione ed assorbimento intestinale di


nutrienti, vitamine liposolubili (D, E, K e A) e calcio

regola l·eliminazione dall'organismo ed il pool corporeo di colesterolo,


bilirubina, sali biliari
(circolo entero-epatico)

elimina farmaci e cataboliti ormonali il cui accumulo sarebbe dannoso


ua secrezione della bile è fondamentale per la digestione e l'assorbimento dei lipidi,
per la presenza dei sali biliari
I sali biliari, sali sodici degli acidi biliari con gli aa: taurina e glicina
vanno ad inserirsi nelle gocce lipidiche con la loro porzione liposolubile.

Colesterolo Acido colanico Ac. Colico Ac. Chenodeossicolico

Riducono la coesione tra i vari trigliceridi,


emulsionando i globuli di grasso in piccole micelle
ed aumentando l·area accessibile alle lipasi pancreatiche,
libera o non - coniugata, liposolubile

coniugata, idrosolubile

circolo entero - epatico


á     
sintesi ed immagazzinamento degli idrati di carbonio
(gluconeogenesi e glicogenosintesi)
e loro mobilizzazione dai depositi (glicogenolisi)

á    
    "   
sintesi di proteine a partire da Aacdi essenziali introdotti con la dieta
e da Aacidi non essenziali sintetizzati dal fegato e
catabolismo proteico con produzione di ammoniaca
successivamente eliminata con le urine

á    



gli acidi grassi non esterificati (NEFA) possono essere degradati ad acetil-CoA
di cui il fegato rappresenta la sede quasi esclusiva
oppure utilizzati per la sintesi di trigliceridi e fosfolipidi
Il colesterolo deriva in parte dall·assorbimento intestinale
ed in parte dalla sintesi endogena epatica a partire dall·acetil-CoA
viene immesso nel sangue come colesterolo libero o
coniugato ad acidi grassi (esterificato)
una parte viene eliminata con la bile
ed un·ultima aliquota utilizzata per la sintesi dei sali biliari.
›rgano di riserva

Glicogeno
Vitamine: B12, A, D, E, K
Ferro
Rame
ue cellule di Kupffer
fagocitano e distruggono molti elementi corpuscolati presenti nel sangue in ingresso.

Epatociti
-
    
  .
Il citocromo P450 neutralizza molte sostanze nocive, trasformando le rimanenti in sostanze
pronte per le reazioni di fase II

-
    
  ë
serie di reazioni biochimiche (coniugazione, metilazione, solfatazione, ecc.),
Che permettono la neutralizzazione di sostanze tossiche
u     


ënattivazione di ormoni
(steroidi, tiroxina e triiodotironina)

Catabolismo dell¶alcool etilico


Patologia ereditaria
Deficit o alterata sintesi di una sostanza che agisce
a livello extraepatico
o
coinvolge direttamente il fegato

Patologia malformativa
Anomalie legate ai dotti biliari e ai vasi

Patologia immunitaria
Epatiti autoimmuni
Epatiti virali

Patologia infiammatoria
Forme microbiche interessano principalmente
le vie biliari

Colelitiasi

Patologia degenerativa
Torbida, vacuolare, grassa

Patologia vascolare
›struzione totale o parziale dell¶efflusso
Venoso (rare)

Patologia neoplastica
ua bilirubina totale presente nel sangue è rappresentata per la maggior parte dalla bilirubina
non coniugata (o indiretta) e in piccola parte da quella coniugata (o diretta),
l·aumento di bilirubina diretta e/o indiretta nel sangue ( > 2 mg/du)
determina una colorazione giallastra delle cute e mucose definita ittero.

— ATICO - aumento bilirubina non coniugata nel sangue eccesso produzione (itteri emolitici)
difetto di captazione (ittero dei neonatie dei prematuri e sindrome di Gilbert)
difetto di attività glicuronil ƛ transferasica (ittero di Crigler-Najjar)
OST-— ATICO - aumento bilirubina coniugata nel sangue e bilirubina nelle urine
difetto di escrezione (ittero di Dubin-Johnson ereditario)
colestasi intraepatica (es. gravidica o da farmaci) o extraepatica (es. calcolosi)
Î-GPT (transaminasi glutammico ƛ piruvica) localizzata nel citosol dellƞepatocita;
v. n: Donne: meno di 19 U/l; Uomini: meno di 23 U/l

Î-GOT (transaminasi glutammico ƛ ossalacetica o AÎT) localizzata a livello


mitocondriale, è rilevabile in concentrazioni molto elevate nel plasma sanguigno in
seguito a danno acuto nel fegato (si tratta di un enzima tipico degli epatociti) e nei
muscoli i; v.n:10 a 45 U./litro, nelle donne tra 5 e 31 U./litro.

LDH (lattico ƛ deidrogenasi) enzima costituito da 5 isoenzimi separabili mediante


elettroforesi, aumenti consistenti sono indice di colestasi ed epatopatie (aumento LDH5).
F›SFATASë ALCALë A enzima ubiquitario (isoenzima ALP1 biliare, 2 osseo/epatico, 3
placentare, intestinale) aumenta fisiologicamente nell'accrescimento V in gravidanza
Valori elevati in bambini e adolescenti sono dovuti al maggiore ricambio osseo.
Valori superiori alla norma possono essere indice di artrite deformante, carcinoma
biliare,epatiti, malattia di Paget, metastasi epatiche e ossee, alterazioni delle vie biliari,
mieloma, mononucleosi, osteomielite, rachitismo, sarcoidosi, fratture ossee,
insufficienza renale, sarcoma osteogenico, diete iperproteiche Valori normali:
bambini fino a 15 anni <300 Uë/L; ragazzi da 15 a 18 anni <400 Uë/L; adulti <170 Uë/L.

GGT (gamma ± glutamil ± transpeptidasi) è un enzima contenuto a livello microsomiale


in molti organi: fegato, intestino tenue, milza, pancreas e reni. Un aumento dei valori si
osserva nell'alcolismo, la cirrosi, la colestasi epatica e le epatopatie in genere (steatosi
in particolare), la pancreatite e alcune forme tumoralinonchè la somministrazione di
alcuni farmaci (barbiturici). ë valori variano normalmente fra 1 e 30 Uë/l per gli uomini, fra
1 e 20 Uë/l per le donne.
Nel plasma sono state identificate e caratterizzate oltre 300 proteine che differiscono
notevolmente riguardo la concentrazione e lƞimportanza clinica. Condizioni morbose diverse
alterano la concentrazione delle diverse proteine.
Determinazione della concentrazione globale (proteinemia totale VN 6.3-7.8 g/100 ml) e
rapporto fra le varie frazioni separabili mediante elettroforesi

Au INA
rappresenta il 50-60% delle PT,
è importante per il mantenimento della pressione oncotica
è coinvolta nel trasporto di bilirubina, acidi grassi, calcio, tiroxina
Ipoalbuminemia non è specifica di unƞalterazione epatica perché si riscontra anche nella
sindrome nefrosica, nella cachessia neoplastica e nelle enteropatie proteino ƛ disperdenti per
meccanismi diversi;

AuFA-Gu uINE alfa1 ed alfa2


ETA-Gu uINE
GAMMA-GLOBULINE
la frazione gamma è costituta da varie immunoglobuline che però possono aumentare in un
numero vastissimo di affezioni extraepatiche e pertanto le loro variazioni devono essere
considerate non specifiche di patologia epatica.
Alfa-1-Antitripsina
Glicoproteina migrante in zona alfa-1 globuline, appartiene agli inibitori delle proteasi i
rappresenta più del 90% dellƞattività.
Îintetizzata prevalentemente a livello epatico, aumenta in corso di infiammazioni acute,
interventi chirurgici e processi neoplastici,
lƞassenza è frequentemente associata a cirrosi epatica.
Ceruloplasmina
Glicoproteina della regione alfa1-alfa2, trasporta circa il 95% del rame del nostro
organismo (il rame in forma libera risulterebbe tossico);
incrementi fisiologici si osservano in gravidanza.
Alfa-2-Macroglobulina
Îintetizzata da epatociti e macrofagi, è principalmente un inibitore delle proteasi;
aumenta nella cirrosi, nei processi infiammatori acuti , nel diabete e fisiologicamente in
gravidanza o dopo terapia con estrogeni.
Transferrina
Glicoproteina della regione beta-1,
trasporta il ferro assorbito a livello intestinale o proveniente dal catabolismo
dellƞemoglobina fino alle cellule dove sarà utilizzato o depositato.
Complemento (Fattore C3)
unico fattore del complemento ad essere evidenziato, in estrema regione beta, per
la sua maggiore concentrazione sierica rispetto a tutti gli altri
Proteina C reattiva
Proteina sintetizzata a livello epatico, tra le più utilizzate per il monitoraggio dei
processi infiammatori nella fase acuta.
Fibrinogeno
Glicoproteina sintetizzata in gran parte a livello epatico ed in piccola quota nelle
piastrine, si evidenzia solo su campioni di plasma e non nel siero.
Ruolo fondamentale nel processo coagulativo.
Livelli aumentati si riscontrano in gravidanza, in patologie infiammatorie e
neoplastiche; livelli diminuiti si hanno in corso di CID e di terapia fibrinolitica
(urochinasi, streptochinasi)
Lƞepatite acuta virale è un processo infiammatorio e necrotico diffuso del fegato che colpisce con
elevata frequenza soggetti di giovane età e che può presentarsi in forma sporadica, endemica o
epidemica.

EPATITE A
caratterizzata da un breve periodo di incubazione (15-38 gg)
si trasmette attraverso la via alimentare (acqua , verdura , molluschi).
Presenza di anticorpi anti ƛ HAV nel siero.

EPATITE B
caratterizzata da un periodo di incubazione più lungo (28-160 gg)
si trasmette per via parenterale, attraverso microtraumi cutanei ed adeguato contatto con materiale
infettante e per passaggio trans-placentare.

EPATITE C
è la principale forma di epatite post-trasfusionale,
presenza di anticorpi anti ƛ HCV.
Per la diagnosi di epatite C cronica, dopo aver escluso altre forme di epatite, può essere utile la
ricerca dellƞRNA virale mediante PCR.
Termine clinico
che indica la comparsa di colorito giallo a livello delle sclere,
delle mucose e della cute
associato
ad aumento dei livelli sierici di bilirubina
(2.5mg/100ml)
Segno comune a diverse malattie epatobiliari

Bilirubina non coniugata Bilirubina coniugata


Formazione e
metabolismo della
bilirubina
I globuli rossi alla fine del loro ciclo vitale
vanno incontro a lisi e liberano emoglobina.
Il catabolismo della emoglobina porta alla
separazione della componente proteica
dall·eme (300 mg/die).
ua bilirubina che si forma per il
catabolismo dell·eme è potenzialmente
tossica per l·organismo.
ël metabolismo epatico della bilirubina è finalizzato alla sua
captazione dal plasma, alla coniugazione con acido glicuronico ed
alla eliminazione nella bile e quindi nell¶intestino.
CELLULA
RETëC›L›
E D›TELëALE

libera o non ƛ coniugata liposolubile

FEGAT›

coniugata, idrosolubile


â Bilirubina totale: 0.1 ± 1 mg/dl
± Bilirubina indiretta o non coniugata: 0.1 ± 1 mg/dl
± Bilirubina diretta o coniugata: 0 ± 0.20 mg/dl

   ë 
 
      
    
Aumento di bilirubina non coniugata nel sangue
Cause: emolisi, difetti di coniugazione
uiposolubile Tossiità

Alterata funzione dell·epatocita


Aumenta la bilirubina sia coniugata che non coniugata
Cause: genetiche, processi degenerativi, epatiti

Aumenta la bilirubina coniugata


Cause: ostacolo al deflusso biliare
Aumento della bilirubina non coniugata nel siero
Acquisita:
conseguente ad ëmmunitarie
Congenita:
Tossiche
Anemie ënfettive
eoplastiche

eccessiva emolisi


 
 

el neonato
elevate concentrazioni di bilirubina
sono tossiche per lo sviluppo
del sistema nervoso
e causano Kernittero
ur

ëTTER› EPAT›CELLULARE ëTTER› C›LESTATëC›


(difetto captazione-coniugazione)

GëLBERT FARACë
ëTTER› DEL E› AT› ëTTER› GRAVëDëC›
Së DR›E Dë LUCEY DRëëSC›LL EPATëTë
LATTE ATER › CëRR›Së BëLëARE
ë FEZë› ë
DUBë J› S›
AëL›ëD›Së
R›T›R
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LëTëASë
E›PLASëE
STE ›Së CëCATRëZëALë
      

  

  

   #  $
ridotta captazione o più spesso difettosa coniugazione della bilirubina
Ridotta espressione del gene GT1 (aggiunta di due nucleotidi nel promoter)
e deficit parziale di uridin-difosfoglicuroniltransferasi
ridotta (-30%) capacità glicuronazione)

Deficit di glicuronosil transferasi


Totale:   "" % 
 ë
Rara malattia autosomica recessiva, mutazione del gene GT1 a livello della regione comune 3·
ilirubina 25-45 mg/dl, danni neurologici
uetale entro il primo anno di vita

Parziale:    "" %&& 


 ëë
Trasmissione autosomica dominante, la bilirubina indiretta è meno elevata (6-24mg/dl)
Decorso benigno
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(extraepatico)

alattie che ostacolano il flusso:

1)Atresia delle vie biliari extraepatiche


2)Cisti del coledoco
3)Calcolosi delle vie biliari
4)Colangite sclerosante
5)alattie pancreatiche
6)Neoplasie periampollari
7)uinfomi
8)Carcinomi metastatici
                 
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   |   

ella colecisti la bile staziona a lungo


permettendo la precipitazione
di un fattore di nucleazione
attorno al quale si dispongono c
ristalli di colesterolo

Fattori predisponenti:
Saturazione biliare di colestrerolo
Stasi di bile
Calcoli di colesterolo (80% di tutti i calcoli)
% 
  Puri, 75%
   
  
   
  
 colesterolo




   
    

  
  
    

 

 
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& Calcoli misti:
 
 '
  
colecisti. 25-75%colesterolo
Bilirubina e Calcio

Calcoli di pigmento(20% di tutti i calcoli)


Calcoli pigmentari neri:
2  ) associati di solito ad infezioni e di riscontro
25%colesterolo
soprattutto in Asia, Bilirubinato, carbonato
 ) non associati ad infezioni biliare (di comune e fosfato di calcio
riscontro nei pazienti con concomitanti malattie del
sangue o cirrotici e presenti solo nella colecisti).
Sono conseguenza di
Calcoli pigmentari marroni:
elevata distruzione eritrocitaria 25 %colesterolo
Cirrosi bilirubinato e palmitato di calcio
Infezioni biliari croniche
Resezione dell·ileo
Si formano generalmente nella colecisti e nelle vie
biliari al di fuori della colecisti.
Le complicanze dei calcoli sono rappresentate
dall¶ostruzione del dotto cistico
o
del coledoco da un calcolo

Perdita di secrezione biliare

Nella cellula si accumulano sostanze endogene che vengono


normalmente escrete
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Danno da alcool Steatosi
Epatite etilica acuta
Epatite etilica cronica
Cirrosi
Cancro

Epatopatia alcoolica
Variabilità individuale
Uomo:40-60gr di alccol per 10-15 aa
Donna, soglia inferiore



)

 




01)
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Forma di steatosi più importante nell¶uomo,


si arriva attraverso l¶interazione di
una serie di processi patogenetici.

âDosi giornaliere di 30-40 gr nella donna e 40-50 gr nell¶uomo di etanolo al


giorno sono già in grado di produrre lesioni al fegato.
Un litro di vino contiene circa 80 gr di alcol, mentre un bicchierino di
superalcolico, 30 ml, o un bicchiere di birra, 340 ml corrispondono a
circa 10 gr.

âLa suscettibilità è estremamente variabile, sia per l¶intossicazione acuta


(ubriachezza) che per la patologia cronica (epatica, pancreatica,
cardiaca, endocrina, S C, ecc.)


 
 

âa una patogenesi complessa che coinvolge molti


meccanismi:

a) Danni diretti sulle membrane: aumento fluidità, forse


perossidazione
b) etabolismo dell¶etanolo: formazione di acetaldeide
e AD
c) Aumentata lipolisi periferica
d) Alterazione del metabolismo proteico
e) ëpossia
EPATëTë DA FARACë

âBiotrasformazione può produrre sostanze epatolesive


ecrosi con o senza colestasi

âFarmaci o tossine direttamente epatolesive


ecrosi con o senza colestasi

âReazioni idiosincrasiche
Reazione individuale immunomediata

Epatite (alotano, isionazide)


Epatiti colestatiche (Clorpromazina)
Epatite cronica (metildopa)
Colestasi più necrosi (estrogeni, androgeni)
âënsieme di patologie caratterizzata da necrosi e infiammazione che
perdurano per oltre 6 mesi
âCombinazione di informazioni: clinche, sierologiche e istologiche
âGrado : attività necrotico-infiammatoria
âStadio: estensione della fibrosi
ue forme microbiche interessano soprattutto le vie biliari

2 #
   3
%

43

Forma acuta: essudato fibrinoso o purulento riempe la cistefellea

Forma cronica: la cistifellea è rimpicciolita con parete fibrosa ,


spesso si associa un infiltrato monocitario
Processi infiammatori
â Eziologia microbica
â Eziologia parassitaria
Sintomatologia lieve
acuto
Rapidamente mortale
â Eziologia virale
cronico Decorso lungo
Reazioni autoimmuni
Pattern di danno
â Zonale: tossici
â Bridging : virale
â ënterfaccia: ëmmune
â Apoptosi: Viral
Epatite acuta/cronica
.  

      
 



 
   

 

5 
  


Fattori rischio: .   * 




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Sono rare e riconducibili a:


Trombosi epatica e della vena porta

struzione parziale o totale dell·efflusso venoso al fegato


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1)Risposta immunitaria,
2)parte di un processo di guarigione di una ferita,
3)risposta ad agenti che inducono fibrogenesi primaria

Prodotti derivati Acido lattico


dalla necrosi cellulare e
citochine
derivate dai macrofagi
fibrogenesi

Aumento o
alterazione della sintesi del collageno
o componenti della membrana basale
della matrice extracellulare

Formazione di setti che interrompono


la normale architettura del lobulo

CëRR›Së
Principali meccanismi che concorrono nel determinare la comparsa di ascite
 
   3 


Distruzione della normale struttura epatica e sostituzione di tessuto nodulare


Aumento del tessuto fibroso con formazione di setti
Turbe del flusso ematico:
con neoangiogenesi e formazione di connessioni anomale
tra i rami terminali della vena porta e le vene sovraepatiche.

Causa di morte
    

   
  

  


  


      

    
  


   

 
    
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Diminuzione dei fattori


della coagulazione

Deficit protidosintetici
ëpoalbuminemia
Emorragie

ëpertensione portale Varici esofagee


Edema
Ascite

Ritensione idro-salina

Coma

ënsufficienza globale Encefalopatia apatica


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Diminuzione dei fattori


della coagulazione
DEFëCëT PR›TëD›Së TETëCë E›RRAGëE

ëpoalbuminemia

ëPERTE Së› E P›RTALE Varici esofagee

RëTE Zë› E ëDR›-SALë A EDEë ASCëTE

ë SUFFëCE ZA GL›BALE Encefalopatia epatica C›A


PAT›GE ESë DELLA RëTE Zë› E DEë FLUëDë

ëpertensione portale Ritenzione renale di a+/2›

ASCëTE
ASCëTE
        
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