Sei sulla pagina 1di 209

| 

  
  

 
    
 


 
   

 

Caratterizzata dalla riduzione dei


livelli emoglobinici nel sangue circolante al di sotto di un valore
soglia13 g/dl nell·uomo e 12 g/dl nelladonna (Word Health Organization 1968)
Riduzione della massa eritrocitaria.
I valori fisiologici della massa eritrocitaria e del contenuto emoglobinico totale
è dovuto
ad un equilibrio fra distruzione e produzione di eritrociti ed emoglobina

1. esistenza di un territorio midollare (µmicroambienteµ) adeguato alle attività


differenziative, proliferative e maturative del processo eritropoietico
2. normalità quantitativa e funzionale delle cellule staminali e dei fattori umorali che
regolanol·eritropoiesi
3. normalità dei processi metabolici che presiedono alla proliferazione cellulare (sintesi
DNA) e alla sintesi di emoglobina (porfirine,ferro,globina)
4. normalità strutturale e metabolica degli eritrociti
5. normalità dei processi emocateretici
6. assenza di abnormi perdite di eritrociti per lesioni delle pareti vasali

( (
Sangue: sistema bifasico

Il plasma è la fase liquida in cui sono sospese


le cellule:
Nucleate: Leucociti
Anucleate: Emazie
Frammenti citoplasmatici: Piastrine

Il plasma contiene proteine, nutrienti,


prodotti del metabolismo, ormoni e elettroliti inorganici.
Plasma e siero:
$ %$    

  

  

‡ ( 






 


 
‡ 
 



 

'
‡  !



‡ "

  
#

&

$ 
Siero:
plasma privo dei fattori
della coagulazione



  
 
 

 

   

  

 
   
(  

)

 
  
     
 
 




  


 
 

  
)

‡ * 
 




 
  + 
  

  
  
       
 
 +)


‡


 
 

‡


 
  
‡



 ,)#)-.|
‡/ 

  

‡/ 
  
  
 


‡/ 
  (


 
  


Si dice 
  

il rapporto % tra i diversi tipi di leucociti
(varia nei differenti processi patologici):
¬ 4,8 milioni/mm3 (donne) 5,4 milioni/mm3
(uomo)
¬ Vivono 120 giorni
¬ Sono anucleati
¬ Privi di reticolo endoplasmatico
¬ Non presentano mitocondri e possono dare
energia solo anaerobicamente non potendo
utilizzare O2
¬ Contengono il 97 % di emoglobina
¬ Le piccole dimensioni e la caratteristica
j ù
forma biconcava danno un rapporto
favorevole area/volume
¬ Trasportano ossigeno ed anidride carbonica
¬ Partecipano all·omeostasi acido-base
Il globulo rosso può sopportare le sollecitazioni chimico-fisiche del microcircolo
per la complessa struttura della membrana cellulare
e attraverso una quantità di energia di energia
disponibile per mantenere le condizioni ottimali

I globuli rossi umani sono cellule di forma discoidale biconcava


(che permette loro di rigirarsi, schiacciarsi e ripiegarsi per poter passare all'interno dei vasi
sanguigni molto sottili), del diametro di 7/8 micrometri con la membrana cellulare
trasparente ed il citoplasma composto da acqua, emoglobina (Hb) e potassio (KHb).
Citoscheletro
Spettrina (banda 1 e 2), Anchirina (banda 2.1), banda 4.1, Actina (banda 5)
controlla:
forma, integrità e flessibilità della membrana
Consumo energetico
Importanza delle pompe di membrana
Reazioni ossidoriduttive per proteggere l·emoglobina e le proteine di membrana
dai processi ossidativi
ERITROCITI

(

%  
 

variazioni delle dimensioni



$
 

%  

Anomalie della forma     



%(


 

 

01



123
 

423 
| „ „„ „ „
„ „
„ 
  
           


 5
macrocitosi microcitosi ipercromici ipocromici
anisocitosi poichilocitosi target cells

sferocitosi cellule falciformi schistociti


Cnn razin di ssimgbina d sang
E· regolata dalla
G a a ardiaa
ossigenazione tissutale
Vi n i i sang d O2
e dall·eritropietina

Eri ri ina


amn  da vi di sin si di Hb ngi ri rbas i
s ima a sin si di r in nn Hb
Amn a a vi di ransi  di rrsri di GR

s  sin si di DNA  RNA


Nn è iù in grad di dividrsi, va a sin si di Hb

Essin d n, 24 Hr

24Hr

Prdi a girnaira di GR 1%

Eri risi inia 10% di mr ai di GR dran  i dirnziamn 


Si può riprodurre oppure
si può differenziare in senso mieloide e linfoide
sotto l·azione di fattori di crescita

BPA
Burst Promoting
Activity

CFS
Colony Stimulating
Factor
Agoaspirato midollare prelevato
dalla cresta iliaca o dallo sterno

Caratteristiche morfologiche, citochimiche e citoenzimatiche


delle singole linee cellulari
Ö     
Ö  
Ö

 j
Ö





  


 

| 

 
Fattori richiesti per la normale eritropoiesi

Cms i minii mgbina, migbina, i rmi, rssidasi, a aasi


Ö 4-6gr
Cms i nn minii ransrrina, rri ina, msidrina

Cibi ri
i di rr
gmi,
Uva
Carn

Prdi  1mg/di
sdr
Dsqamazin
Urin
Öi
Emrragi

A ransrrina ga 2 a di Ö


Arri ina  gar 4300 a di Ö (dsi 
"%
     
 



..ma anche per la mioglobina, il citocroma c, la catalasi, complessi Fe-Zn e


per la funzionalità della ribonucleasi reduttasi

Il ferro libero è tossico


Ö 4-6gr
L·assorbimento intestinale del ferro è piuttosto ridotto, al 10 -18% e dipende da tre fattori:
² 6
  
Alimenti ricchi: fegato, carni rosse, ostriche, legumi
² 
 
( cioccolata fondente
² Il ferro eminico è assorbito come tale
² Il ferro non eminico deve essere liberato dai composti in cui si trova
²
  
   

Diminuiscono l·assorbimento del Ferro:


gli ossalati presenti nelle verdure, nei cereali integrali
i solfati e i fosfati che formano complessi indissociabili (verdure)

Facilitano l·assorbimento:
le sostanze riducenti, in particolare la
Vitamina C
‡ La sua concentrazione nel sangue è detta
sideremia.

‡ VALORI NORMALI 37-147 mcg /100 ml.

‡ Il ferro è molto variabile: è più alto al mattino


e si modifica a seconda delle condizioni
dell·individuo, in corso d'infezione si abbassa.

‡ Per ottenere risultati più precisi, bisogna


dosare la ferritina: se questa si abbassa , i
depositi di ferro sono molto scarsi.
Valori superiori da anemia aplastica, anemia
mediterranea, epatite virale acuta, leucemie,
trasfusioni.

‡ Valori inferiori da allattamento, anemia da


scarsa introduzione di ferro con gli alimenti,
diabete, emorragie, età avanzata, infezioni
croniche, insufficienza renale, neoplasie.
Indica il ferro presente a livello del fegato, cioè la riserva in ferro

„ in grado di contenere fino a 4.500 atomi di ferro

) )3 788-7 )
Valori superiori da
‡ eccessiva introduzione di ferro, emacromatosi,
leucemia, neoplasie maligne, trasfusioni.
‡ Valori inferiori da poca introduzione di ferro,
emorragie, gravidanza.
La emosiderina, un altro sistema di immagazzinamento del ferro, fu
identificata nel 1867;
malgrado ciò, si sa poco, anche oggi, delle sue caratteristiche biochimiche.
E· una proteina insolubile in acqua, di massa molecolare maggiore di 4000
kDa, con un alto rapporto ferro/proteina e che pare derivare dalla
degradazione controllata della ferritina.
‡ (|   (|,9 -

‡ „ la proteina che trasporta il ferro all'interno dell'organismo, dai distretti in cui viene
assorbito (intestino) a quelli che lo utilizzano (midollo osseo, dove vengono prodotti i globuli
rossi) o agli organi di deposito (in particolare fegato).

‡ In caso di necessità, il ferro dagli organi di deposito viene ceduto alla transferrina che lo
trasporta ai diversi tessuti. Ogni molecola di transferrina può legare al massimo due atomi
di ferro.

‡ La misurazione della saturazione della transferrina stabilisce lo stato del ferro di un


individuo. Infatti, se inferiore al 18% è indice di uno stato ferro-carenziale e se superiore
al 50% è indice di un sovraccarico di ferro. Il suo valore aumenta nella gravidanza, anemie
sideropeniche, siderocromatosi e dopo somministrazione di anticoncezionali.

‡ Diminuisce nell'età neonatale, nella terza età, nelle nefrosi, nell'insufficienza renale
cronica, nell'atransferrinemia congenita, nelle condizioni di ipoprotidemia.
Recettore solubile per le transferrina sTfR
Parte proteica:
tetramero 64Kd costituito da due paia di catene differenti: Ĵ2ǀ2
ad ognuno è legato covalentemente un gruppo Eme
Fe ridotto può legare O2 e CO

Esistono 6 distinte catene di globina:Ĵ(141 aa), ǀ(146 aa), ǁ, ĵ, Ķ, ǂ


La loro sintesi è controllata da otto geni
Cromosoma 16: geni ǂ, Ĵ1 e Ĵ2
Cromosoma 11: geni Ķ, ǁ 1 e ǁ2, ĵ, ǀ

Emoglobina embrionale, sacco vitellino 3°-8° sett


Emoglobina embrionale, HbF (Ĵ2ǁ2), 8°-28° sett FEGATO, dalla28° MO
Neonati: 80% HbF e 20% HbA e 0.5% HbA2
Emoglobina adulta: HbA (Ĵ2ǀ2) e 2.5%HbA2 (Ĵ2ĵ2)
ùuando un gruppo eme lega l·ossigeno,
l·affinità degli altri gruppi per l·ossigeno
aumenta
Diminuzione dell·affinità per l·ossigeno
aumento con l·aumentare della pCO2,
diminuisce il pH

Metemoglobina: Fe ossidato
Carbossiemoglobina: esposizione a CO
Emoglobina: 14-18g/dl (uomini)
12-16g /100ml (donne)
MCH contenuto medio di Hb in un GR 27-34 picogrammi
MCHV conc emoglobina corpuscolare media = Hb/ematocrito

Indica se i GR contengono poca o molta Hb in rapporto alle


dimensioni 31-37%
Si definisce anemia
una riduzione del numero degli eritrociti circolanti
e quindi dell·ematocrito
e dell·emoglobina

E· caratterizzata dalla comparsa di :


Astenia
Deficit cognitivi
Ipotensione
Alterazioni cardiache
Sudorazione
Conta e dimensionamento dei globuli rossi

ë 12 g/dl ë 37%
ë 4.000.000/ microl

ë4.500.000/ microl ë14 g/dl

ë 40%
250 ml ossigeno/minuto

Una gittata di 5000ml/min fornisce circa


1000 ml di ossigeno
250 ml ossigeno/minuto
devono essere garantiti ugualmente

Dunque««««««..

Aumenta la gittata cardiaca


Ridistribuito sangue ai tessuti vitali
Ci 
in iniamma ri I iridism
IPOPROLIFERATIVE
da difetto della produzione midollare

ERITROPIESI INEFFICIENTE
da difetto della maturazione dei globuli rossi

EMOLISI/PERDITA DI SANGUE
da ridotta sopravvivenza dei globuli rossi
Anmia anaas ia

Congenita:Anemia di Fanconi
difetto ereditario della proliferazione

Acquisita:Farmaci (antinfiammatori, antitiroidei e antibiotici)


Virus (parvovirus)
Radiazioni ionizzanti
Benzene
& : è la concentrazione del 
 .
Valori normali sono considerati:
da 60 a 160 mcg/dl per l'uomo e da 20 a 140 mcg/dl per la donna.
All'interno dell'organismo il ferro è contenuto
in parte sotto forma di deposito ( )
e in parte sotto forma di ferro circolante (  ).

" valori normali secondo le età della vita: l


lattanti fino ad 1 anno, indipendentemente dal sesso 80mcg/L,
bambini fino ai 10 anni sia maschi che femmine 55mcg/L,
ragazzi fino ai 20 anni:maschi 100mcg/L,femmine 40mcg/L,
adulti fino a 50 anni:maschi 300mcg/L,femmine 100mcg/L,
adulti oltre 50 anni:maschi 300mcg/L,femmine 200mcg/L.

La  è la principale proteina di trasporto del ferro nel sangue.


Viene sintetizzata prevalentemente a livello epatico e
i suoi valori di riferimento sono 200-360 mg/dL
1. ANEMIE DA DIFETTO DI MATURAZIONE DEGLI ERITROCITI:
a. Anemie da carenza di ferro
b. Anemie megaloblastiche
c. Anemie sideroblastiche
REGIME LATTEO PROLUNGATO

AUMENTATO FABBISOGNO Infanzia


Adolescenza
Gravidanza
PERDITE ECCESSIVE: Allattamento
Mestruazioni
Emorragie GI
Emottisi
Ematuria
Emodialisi
*: (( ($

(


(

"(&%&/ (  (|$


5 |(| & /
"  (
(: (|( ( &"  (

"(&%&(: | &    &&((|   $&%


/(&/ ( /("  (
Carenza di Fe: non solo Hb, ma anche
cute e annessi, epiteli secernenti e non, mucose, MO, ghiandole

Ragadi,Bruciori
Lingua atrofica

Diminuzione dell·appetito

Alterazioni discinetiche faringe ed esofago

Coiloinchia: unghia appiattite


Gruppo di malattie eterogenee dovute a:
carenza di fattori alimentari (vit B12 o filati) o di costituenti fisiologici (Fattore intrinseco)
presenza di anticorpi contro il FI

Disturbo della sintesi del DNA


Difetto:sintesi DNA wsintesi DNA w sintesi RNA w sintesi proteica
in tutte le cellule
Asincronismo tra
maturazione nucleare (ritardata) Grande nucleo immaturo
e Grande citoplasma maturo
maturazione del citoplasma (normale)

Interessa i tessuti in attiva proliferazione



%

 ()7,
Eritropoiesi inefficace

  


MO ipertrofico
Paziente anemico

/ 
(   

 

 
(


" %
;
B12

Legata al fattore intrinseco gastrico

Assorbita nell·ileo

Deficit di FI
Atrofia gastrica
Gastrectomia
Assenza di FI

malassorbimento
Fattori genetici e immunitari
anemia megaloblastica, ipercromica, cronica e progressiva degli adulti
determinata dall'assenza del cosiddetto Fattore Intrinseco Intestinale

(
|


 
Gruppo di sostanze con proprietà simili:
ac.paraminobenzoico, pteridina, ac.glutammico

Minori riserve rispetto alla vit B12


Accumulo di ferro nei precursori eritrocitari
Forme congenite (X)
o da farmaci (cloramfenicolo, isionazide)
Sostanze tossiche (Pb, alcol)
2. DIFETTI GENETICI DELLA MATURAZIONE DEGLI ERITROCITI
a. Talassemie
b. Anemia sideroblastica congenita
c. Anemia diseritropoietica

Ĵ2ǀ2 97,5%
Ĵ2ĵ2 2,5%
Nell·eritroblasto normale non ci sono catene globiniche libere

Ĵ/non Ĵ=1 con affinità normale

Il GR contiene 600milioni di catene globiniche, Ĵ e non Ĵ,


Circa 300 milioni di tetrameri Ĵ2ǀ2 e Ĵ2ĵ2
Difetto ereditario più diffuso

Sono alterazioni ereditarie del sistema emopoietico umano,


caratterizzate da una minore od assente produzione di catene globiniche.
Vengono classificate in:

beta ² talassemie (a n ibr Į


alfa ² talassemie (a n ibr ȕ
delta ² talassemie, ĵǀ, ǁĵǀ

Eritropoiesi inefficace Emolisi


(  
Mediterraneo
Mar Nero
Ricalca quella dell·infezione malarica
Africa
Medio Oriente
Continente Indiano
Sud Est Asiatico
Cluster talassemico
Genetica
Fenotipo
 

   

Inserzione o delezione di uno o più nucleotidi


Mutazione non senso
Mutazioni di singole basi che interferiscono con il processi ng di mRNA
ß Mutazioni che producono nuovi siti di splicing (ǀ0 )
Mutazioni di una singola base nelle regioni regolatrici
Delezione di 600 basi nella 3 terminale (ǀ0 )

Delezioni geniche che coinvolgono uno (Ĵ+ )


o ambedue i geni (Ĵo )
Altri tipi di mutazioni: es Hb Cs, mutazione nel codone di terminazione
mRNA con un extra di 90 basi molto instabile

Molteplici mutazioni
ß Hb Lepore : fusione di geni ĵ e ǀ


 
 
 Ö

 %
$

 



  (

 

 
  

<  
(  

<<  
 (  
i-Talassemia
30 diverse mutazioni

Inserzioni

Perdita di uno o più nucleotidi

Mutazioni non senso

Mutazioni nella regione regolatrice

Mutazioni di singole basi che interferiscono con il processing di mRNA


mRNA i0

Delezione di 600 basi i0


 
 
 ±

= 
= 

= 
 
   


 
   
 
  
 






(6   


  

  
 -
(6    6
  
 

eccesso
catene ±

precipitazione
catene ±

corpi inclusi nei


progenitori eritroidi

eritropoiesi inefficace
a livello midollare

Le cellule che raggiungono il sangue periferico vengono distrutte nella milza


Ö 
  





Ö 

 


   
 



Ö 

 
 Ö
 
Ö 
  
 
ß
ß ß
ß (

  

   



 








|
 
   
ȕ   
 
%
/
ßß    
ȕ (  


/   
ss rii azin ri insi ni
a n ± a n ± rgni ri ri ridi


5 



 ri risi inia ma razin


 
 
 a iv midar di 
i RBC di si

 



(((  

sqs razin anisi


ii si
snia
issia ss a anmia

splenomegalia i r
irrdzin E rassini ipersplenismo ai biiari

sansin amn a  di s accumulo Fe


misi assrbimn  Ö  iizz Ö emocromatosi

deformità ossea
cirrosi
fratture
dii a i endocrinopatie
emopoiesi extramidollare
cardiomiopatia
Gli eritroblasti anomali
(per la presenza di aggregati insolubili di catene)
che arrivano al midollo
muoiono

ùuelli che sopravvivono


anemia vengono distrutti nella milza

Aumento eritropoietina

Espansione del midollo


Deformità ossee
Ö 
  

Aniso-poichilocitosi
Frammenti di eritrociti
Numerosi eritroblasti
Assenza di HbA, livelli elevati di HbF,scarsa HbA2
Ogni trasfusione. 200 mg ferro

Aumentato assorbimento

Ghiandole endocrine

Fibrosi

Sovraccarico di ferro: emocromatosi secondaria

Chelanti del Fe
deferioxamina
In Italia
Morbo di Cooley:6000 casi
Talassemia eterozigosi:2500000
ß
 ß
ß

Ipocromia e microcitosi
Modica quantità di HbF
Elevata HbA2
Richiesta trasfusionale occasionale

Anemia emolitica cronica

Splenomegalia

Ittero o sub-ittero
2 copie di geni alfa per corredo aploide (4 nel diploide)
Eccesso di catene beta
Serie di delezioni geniche che coinvolgono uno o ambedue i geni
Alterazioni di È2 più gravi di quelle su È

Ĵ° sono causate da delezioni di differente


Ĵ+ perdita di un solo gene Ĵ lunghezza che coinvolgono ambedue i geni
±  = 

 
 
 ±

 

 
 
 Ö
Tetrameri gamma 4: incompatibile con la vita
Tratto talassemico
di tipo 2: portatore sano

omozigote

Tratto talassemico tipo 1

eterozigote
Eterozigote

Malattia dell·emoglobina H
è caratterizzata da:
grado variabile di anemia
ipocromica
con aniso-poichilocitosi
splenomegalia
Eritropoiesi meno inefficace della ǀ
L·eccessi di catene ǀ forma tetrameri solubili ǀ4

I tetrameri ǀ4 sono poco stabili


Formano inclusioni
Precoce invecchiamento dei GR

Eliminazione nella milza Anemia emolitica

No trasfusioni
Aumentato assorbimento di ferro ma non accumulo
Il ferro non lega e viene escreto
ss
a n Ö

rid a qan i a Hb r RBC


Rid a rdzin
(irmia
di RBC ragii
rid a rdzin RBC ma ri
(irignrazin
rid a sravvivnza RBC
sqs razin Anis-i
ii sii
snia
anmia

snmgaia i r
rassini ai biiari
irsnism

amn a  di s am Ö


assrbimn  Ö  iizz Ö mrma si

irrsi
ndrina i
ardimia ia
Fusione di una porzione di catene ĵ e ǀ per crossing over inuguale

Hb Lepore
Hbs: Catena ± normali,
Catene Ö la valina sostituisce l·ac. glutammico in pos 6
Le due valine formano un·associazione idrofobica che modifica la conformazione del Hbs
Le Hbs aderiscono tra loro provocando la distorsione del GR
Gli eritrociti tendono ad assumere una forma a falce a bassi livelli di pO2

%




In ambiente povero di ossigeno, l·Hb S precipita formando cristalli,
detti tattoidi
in questo modo i globuli rossi, perdono la tipica forma biconcava
per assumere quella a falce.

I globuli rossi falcizzati si aggregano


aumentano la viscosità del sangue,
rallentando il flusso ef ormandotrombi,

con conseguente

.

Gli organi più colpiti sono quelli dove il flusso di sangue è più lento e
quindi più facilmente si può avere mancanza di ossigeno:
ossa, fegato, rene, milza, il polmone;
o in quelli dove c'è più bisogno di ossigeno: muscoli, cervello

Il globulo a falce ha un·aumentata fragilità meccanica e una diminuita sopravvivenza


Emolisi cronica
Asintomatico

Severamente ammalati

        


Crisi vaso-occlusive  
 

  

          
Crisi di sequestrazione        


Crisi aplastiche       


/(
4. ANEMIE EMOLITICHE

Prematura distruzione dei GR

Emolisi intravascolare Emolisi extravascolare

  


   



(
   (
  
(


 (





 

Caratterizzate da una aumentata distruzione degli eritrociti

?
‡ Deficit enzimatici
‡ Rigidità da emoglobine anomale
‡ Anomalie di membrana
‡ Traumi

Base immunitaria
e
Non immune
Anemia emolitica:

   

 
   




 

  

 

 
  
 


 
 V  V
 
 V 
V  


 V 

V 
V 

 
 

 
 
 
  
V
 V V

 
 
 



 

  
Cellule ricoperte dea IgG sono rimosse dal sistema Reticolo-Endoteliale

Cellule danneggiate dal complemento


Emolisi intravascolare   

Emolisi extravascolare 


  

80% di Hb bilirubina urobilinogeno urinario e fecale


Hb liberata in circolo lega l·aptoglobina (100-140mg/100ml)
Oltre la capacità dell·aptoglobina ,
Hb viene degradata e l·eme viene legato dall·emopessina (80mg/100ml)
ùuando l·emopessina è satura l·eme lega l·albumina=metemalbumina
Il plasma diventa MARRONE
Importante emolisi = Emosiderina nel sedimento urinario

Meccanismi compensatori:
Aumento eritropoietina Stimolazione eritropoiesi
Il MO si espande lungo le diafasi delle ossa lunghe Deformazioni osse
Macrocitosi e reticolocitosi
Sovraccarico tissutale di Fe
Anemia emolitica:
  

  
 

 
 
 V 
  V
 V V 
  V

' !"#$%& &!"#$%&







 '
 

 


 
 (    (
 


 
 
  
 

 
  
#  
 
  


%)=    





    


%
( )%
7) /   
7) 
,) 



,)

) (  
  
Fosforilazione del glucosio

 

 Sintesi del Glutatione ridotto

Mantenimento del gradiente eletrochimico


Pompa Na/K
Processi biochimici della membrana
/  
    


  
 
 &5




((( 
 ((6

)
 
* 

 
 
 
+   
 
+,)  
 '

,-
$/ 


'

  (   


%
350 mutanti alleliche diverse di uno stesso gene

La scarsa attività enzimatica riduce la disponibilità di NADPH,


indispensabile alla glutatione-reduttasi (per rigenerare GSH )

In carenza di GSH,
Hb suscettibile a stress ossidativi (farmaci):
ossidazione dei gruppi SH di cisteina, distacco di EME e
precipitazione di globina :
corpi di Heinz.
- 
 5 


   


     
 )

- (  



 5  


 

)

-  >(
(
 
;  )

% Eritrocita presenta:


Ridotta deformabilità
(  
  
( Perdita di frammenti lipidi e proteici
   (
(
  sotto forma di vescicole
Accumulo di calcio sulla membrana

  e conseguente aumento di rigidità
e fragilità
s ' s'

- u oso i o i   pi o u
- u oso i reessi  pi re
- isorie ee pro eie e e r e
Spectrina:
- e i e maggiore
oi i roiproteina della
superficie interna della membrana
Ankirina: ancora la spectrina alle
proteine transmembrana

s roi i

ie o pi o ue u zioe e ee eiri

or e iri

eiiez esse io e spe ri


s ' s'

-u oso i o i e pi o ue


-u oso i reessi pi re
-isorie ee pro eie e e r e
-e i e oi i roi

Aumentata permeabilità al sodio


Aumentata glicolisi
per aumentato dispendio energia

seroi i

ie o pi o ue u zioe e ee eiri

or e iri

eiiez esse io e spe ri


Anemie emolitiche acquisite

Immunitarie Non immunitarie


Rh Associata a infezioni
Gruppi sanguigni da farmaci
Autoimmuni meccanica
da sport
Immunitarie
Rh
Gruppi sanguigni
Autoimmuni
Assenza
Agglutinogeno A Agglutinogeno B Agglutinogeni A&B di agglutinogeno
sulle emazie sulle emazie sulle emazie sulle emazie
Agglutinine anti B Agglutinine anti A Assenza di agglutinine Agglutinine
nel siero nel siero nel siero anti A e anti B
nel siero
Attivazione del Complemento
C3a e C5a degranulazione dei mastociti e basofili
Massiva emolisi intravascolare
Ostruzione generalizzata dei capillari

Gli anticorpi antiRh


vengono rimossi dal circolo nella milza
emolisi extravascolare
Mosaico di antigeni C c D E e
  

   





' , 

 ' 

0+ 37% 0- 6%
A+ 34% A- 6%
B+ 10% B- 2%
AB+ 4% AB- 1%
./0  

 1/0 


Ö   


 
 j 
 
Madre Rh neg.

Feto Rh pos.

Prima gravidanza:immunizzazione

Produzione di IgM

non attraversano la placenta


 

     


    
   
Gli Anticorpi opsonizzano le emazie del neonato Rh pos
I macrofagi splenici fagocitano le emazie

ANEMIA

Richiamo di blasti

Si può riscontrare:
Morte intrauterina, 25-35 sett di gravidanza
Idrope fetale
Ittero grave neonatale con deposizione di bilirubina libera
nei nuclei della base e danno cerebrale
Neutralizza gli Ag Rh del feto
7)|  
 (
 

 
 
 
  ) )
(

(( 


 

|
,)|  
 

 
 
 
(
(( 
) ) 
(

 
 ( 
  

)| 
(
  
( 
 |

 

|
$
 
 (

EMOLISI
Colpiscono adulti, anziani
Spesso associate a malattie sistemiche
che interessano:
SI (linfomi , leucemia lc, morbo di Waldenstrom)
o
Collagenopatie (LES, artrite reumatoide)

A an iri adi si gan aa mmbrana dri ri a a 37°C

A an iri rddi si gan aa mmbrana dri ri a a 0°C


A razini sis mi
 ga  a m abism di iidi

Pareti artificiali di valvole sostituite


A. emol. micro e macroangiopatica
Sollecitazioni da coaguli

Dopo 24-48 ore da una grande ustione Emoglobinuria

Malaria
Clostridi
Haemophilus influenzae

Flebo in acqua distillata


Sali di rame o gas velenosi
Nitriti, nitrati, amine aromatiche ossidano Hb

Emisi da irsnism
Policitemia o poliglobulia

aumento degli eritociti dell·emoglobina e dell·ematocrito

Policitemia vera o morbo do Vaquez

Poliglobulia in cui l·aumento della massa dei globuli rossi


non è dovuta primitivamente ad un abnorme
proliferazione midollare
Normale emostasi limita la perdita di sangue regolando l·interazione
tra le cellule della parete vascolare, le piastrine e le proteine plasmatiche
Ruolo di ciascun componente:


  

 






   
   




 
   
   






 


 
   

Contrazione vascolare indotta da:


Riflesso neurovegetativo
Risposta delle fibrocellule muscolari
Liberazione locale di sostanze vasocostrittrici
(endotelio endotelina; piastrine serotonina)
Le piastrine

 
  1/  2/ 3 1 (%4


 ( 
  5  1( 

 
 
3 
6


,)5 ,25   !5   '''5 

 
) 
   
5 ),5 

megacariocita

   


  (  # 

‡ ((

  27,


‡






)#) 

‡  
    
  
1(

granuli piastrinici:
 

7


 
,2
8   

,)
!&
  !
  '''

 



),
  





   

&7% Adesione

&,% Rilascio contenuto dei granuli (ADP, trombina, catecolamine)

&% Aggregazione

&#: Formazione del coagulo (fibrina)

&3% Retrazione del coagulo


,'(,'' 
  
,'(,''   


,'(,''   
 


,' 

   
!  7
 
Cascata di reazioni enzimatiche
collegate tra loro ´a cascataµ
che provoca la trasformazione
di fibrinogeno in monomeri di fibrina

 

  
  
  
 

Via Intrinseca
La via intrinseca della coagulazione si attiverà nel momento
in cui attiveremo il sistema plasmatico attivabile da contatto

Come si attiva questo sistema?

ùuando il plasma viene a contatto con superfici negative


avremo una sia pur bassa attivazione del fattore XIIa.
ùuesto è l·inizio,
il 
' attiverà la     in    e
subito la callicreina a sua volta attiverà il fattore XII.
Via Estrinseca
Nel momento in cui c·è un tessuto danneggiato,
es processo infiammatorio,
vengono liberati gli enzimi che attivano il fattore VII
presente sulla membrana cellulare e
degli organuli dei tessuti danneggiati
Ma il fattore VIIa non potrebbe funzionare
se non ci fosse il fattore tissutale
Presenza di ioni Ca indispensabile nel processo della coagulazione

Aggiunta in siringa di citrato od ossalato di sodio che fissano il Ca


o di un chelante, versene, rende il sangue incoagulabile
Inibitori

(
 (ATIII) è una glicoproteina che fa parte del gruppo delle serpine
(ine-rotease hibitors), i fattori della coagulazione sono delle serin-proteasi,
cioè hanno una serina nel sito catalitico.
ATIII è in grado di inattivare la trombina e il fattore Xa,
L·inattivazione della trombina da parte dell·ATIII è accelerato dall·eparina (un
anticoagulante), il cui equivalente fisiologico è l·eparansolfato presente a livello della
superficie endoteliale;
una volta formato il legame, ATIII e la trombina si staccano ma a questo punto la trombina
è inattivatah
—7,
7(
, —, 

  che sono glicoproteine che
inibiscono in maniera aspecifica i fattori della coagulazione

$

ha la funzione di degradare i cofattori V e VIII;
è attivata dalla trombina, che è coagulante perché trasforma fibrinogeno in fibrina,
ma in questo caso agisce da anticoagulante perché attiva la PC,
che a sua volta degrada i cofattori V e VIII.
Come è possibile questo? Vi K
Sull·endotelio viene esposta la trombomodulina,
che ha una grande affinità per il fattore II (la trombina);
nel legarsi alla trombomodulina, la trombina cambia conformazione e specificità
ed è in grado di attivate la PC, che insieme alla 
& degrada i fattori V e VIII.
$

  (?  

$
& (?    / 
""
   

 
 

„ costituito da un processo enzimatico che si attiva a cascata.
La molecola più importante è il plasminogeno che è sintetizzato nel fegato e che,
una volta attivato, si trasforma in plasmina, questo legame fa sì che
la plasmina possa degradare i polimeri di fibrina che si sono formati
Con questo processo dobbiamo rimuovere il tappo emostatico che si è formato.
ùuesto è possibile solo dopo che abbiamo ricostituito il vaso
Ci sono due processi importanti ne controllo del plasminogeno
gli attivatori:
² (
    

(tPA), sintetizzato dalle cellule
endoteliali stimolate dal flusso ematico, ed è importante perché significa che
continuamente possiamo prodotte tPA, è costituito da due catene a e b e nel
sito b è presente il sito catalitico. Il tPA non viene solo secreto ma può
legarsi anche sulla superficie delle cellule: quindi abbiamo un tPA secreto e un
tPA ancorato alla membrana delle cellule endoteliali;
² a livello dei tubuli renali, troviamo l·(
   

 



(uPA) che serve a rimuovere i coaguli di fibrina nelle vie di
deflusso ed è presente sulla superficie delle cellule mesangiali.
Vediamo gli inibitori:
$(7 (Plasminogen Activator Inhibitor-1) prodotto da cellule endoteliali attivate e blocca
l·attivatore del plasminogeno: si complessa con tPA, a uPA e li inattiva, inibendo la
formazione di plasmina
$(,(Plasminogen Activator Inhibitor-2) presente in due forme, ancorato alla membrana
e in forma secreta, ma la funzione è la stessa: inibisce l·attivazione di tPA euPA
1.Disordini vascolari
2.Disordini piastrinici
3.Disordini della coagulazione
4.Difetti della fibrinolisi

/
  
@@@@@@@@@@@)
Alcune sono ereditarie:
  
  i vasi non hanno una grossa componente
strutturale della componente elastica o muscolare, i vasi hanno un aspetto
tortuoso, sono dilatati. C·è un difetto di una proteina, l·endoclina che è capace di
legare il TGF-ǀ
& 
  /
che fa parte di un gruppo di patologie che riguardano la
matrice extracellulare, abbiamo una sintesi alterata del collagene, i vasi non
saranno strutturati in maniera adeguata
Altre sono acquisite:
Determinate da meccanismi non immunologici
Dovuti alla somministrazione esagerata di steroidi che inibiscono la sintesi di
proteine della matrice extracellulare, andando ad inibire i fibroblasti, tanto
che si parla di porpora steroidea
Un·alterazione dei vasi che porta alla porpora senile si può avere in tarda età,
anche in questo caso abbiamo una struttura anomala dei vasi
Nel corso del diabete
Per una carenza di vitamina C fondamentale per l·organizzazione del collagene
Determinate da meccanismi immunologici
Porpora di Schonlein-Henoch, una vasculite da ipersensibilità, può colpire i
bambini ma anche gli adulti e vede l·interessamento della cute, dell·intestino e
delle articolazioni, perché avviene un deposito di immunocomplessi con IgA
soprattutto a livello del rene, da qui la patologia del rene; ci saranno dei
dolori addominali (perché gli immunocomplessi si depositano a livello dei vasi
della parete intestinale) e a livello articolare, quindi atralgia, dolori articolari
Porpore psicogene con comparsa delle petecchie emorragiche senza una causa
apparente, che possono essere provocate tramite l·iniezione di eritrociti e, a
differenza delle altre porpore, di solito hanno un alone rosso e in genere
bruciano al paziente
Le piastrinopenie: ë100.000/microlitro

1. Da ridotta produzione: tumori, carenza di B12


2. Da aumentata distruzione: meccanismi immunitari

«e in particolare««««««
Le piastrinopenie da farmaci
/
 
 

Aplasia
Fibrosi
Infiltrato di cellule neoplastiche

(

  
1/3 delle piastrine è normalmente sequestrato nella milza

Splenomegalia indotta da:


Ipertensione portale
Disordini mieloproliferativi

(    

Anomalie dei vasi(vasculiti)
Trombi
CID
Distruzione immuno-mediata
Chemioterapici Deprimono la produzione dei megacariociti
Alcool Può persistere anche alcuni mesi
Diuretici(diazite) dopo l·interruzione del trattamento

HIT(heparin induced thrombococytopenia) tipo 1,


l·eparina agglutina direttamente le piastrine.
La HIT di tipo 2 è caratterizzata da un·attivazione immunologica.
Il farmaco lega antigeni piastrinici
ed induce la sintesi di autoanticorpi
Petecchie: tipiche di disordini piastrinici
Alcune malattie emorragiche dipendono da anomalie del sistema coagulativo
Ecchimosi: stravasi ematici tipici di
anomalie della coagulazione
Emarti
Ematomi tessuti molli
Ematuria
Sanguinamento prolungato dopo estrazioni dentarie
afibrinogenemia

Emofilia A
Emofilia B

Emofilia C
| V       
  V V
V   
  
Vit K
Carenza alimentare o a deficiente produzione della flora batterica

Malattie epatiche: carenze dei fattori della coagulazione

Terapie anticoagulanti
composti cumarinici: antagonizzano la vit K
Eparina: attiva ATIII e quindi la trombina più piastrinopenia
Inr na a ivazin in ravasa dms asi

Örmazin di n rmb

Osin m a  arzia di n vas

s asi ma ia  nsgn  anssia is


mia
SI DEFINISCE TROMBOSI UN PROCESSO CHE DA· LUOGO ALLA
FORMAZIONE DI UNA MASSA SEMISOLIDA, CHIAMATA TROMBO,
FORMATA DA COSTITUENTI DEL SANGUE, ALL·INTERNO DEL SISTEMA
VASCOLARE.

TALE MASSA ADERISCE ALLA PARETE DEL VASO E SI FORMA ùUANDO


L·INDIVIDUO E· IN VITA

RAPPRESENTA L·ESTENSIONE PATOLOGICA DEL NORMALE PROCESSO


EMOSTATICO
Il flusso ideale tende a distribuirsi in strati cilindrici concentrici
quelli più interni sono più veloci

- Le piastrine non raggiungono la parete endoteliale


per repulsione elettrostatica

Il flusso laminare viene alterato in condizioni di ridotta velocità e regolarità


Condizioni nelle quali sono ridotte velocità e regolarità del flusso

Anossia e infezioni sono


fattori di aggravamento

Facilitano l·aggregazione
delle piastrine

×ROMBO BIANCO
Endotelio : tessuto strutturalmente semplice, funzionalmente complesso
Organo sparso:100gr, qualche migliaio di mq
Regolazione tono vascolare

‡Produzione di NO
‡Produzione di
endotelina

&

   
 
  
 
Citochine infiammatorie Nell·endotelio danneggiato si ha liberazione di ADP
Endotossine detriti membranacei con fosfolipidi e fattore tissutale
immunocomplessi
Viene inibita la sintesi di prostaclicina
Ipossia

Favorisce l·aggregazione delle piastrine e


la cascata della coagulazione
Stato di ipercoagulabilità dovuto a:

a. Ridotto controllo dell·attivazione dell·emostasi per diminuzione


degli inibitori della coagulazione
(antitrombina III, proteina C, proteina S, trombomodulina)

b. Varianti molecolari dei fattori della coagulazione


Fattore V di leiden, fattore II

c. Ridotta attività del sistema fibrinolitico


(deficit del plasminogeno e attivatori del plasminogeno
eccesso degli inibitori degli attivatori del plasminogeno)

Stati di trombofilia secondaria:


Sindrome da anticorpi antifosfolipidi
Tumori maligni
Pillola a base di estrogeni
‡TROMBI BIANCHI: friabili, giallo-
biancastro, costituiti
prevalentemente di piastrine e di
fibrina

‡TROMBI MISTI: si aggiungono


porzioni ricche di eritrociti

‡TROMBO ROSSO: tenaci, elastici


prevalentemente non aderenti alla
parete del vaso, si formano nel
distretto venoso quando
l·accrescimento del trombo rallenta
notevolmente il flusso

‡Trombi parietali e trombi ostruenti


I rmb  dissvrsi in 
 r
-nzimi i ari
-ibrinisi ra a daa asmina adsrbi a
ai iamn i di ibrina
I rmb  s aarsi  divn ar n
mb
I rmb  vnir rivs i  da  d
ssr rganizza 
-Mni i   nd iai arrs an a
rsi a d rmb
-Daavvn izia arrivan   vasi 

 n ran   riassrbn
-Rianaizzazin (iù ai ni rmbi
vnsi 
 ar risi
Un rmb  arziamn  aiiar
Trombosi arteriosa:
Aterosclerosi e rischi associati:
Geni coinvolti(rec LDL)
Abitudini di vita



% Fumo di sigaretta
(
  

Ipertensione
 (A 
   

Altre malattie vascolari:

>    

  (
 (
   Infezioni

 Immunocomplessi
Autoimmunità

Trombosi venosa:
Stasi ematica (anossia)


(
% Infiammazioni e infezioni (flebiti)
     

  Malformazioni (varici)

  6   
(

 Fattori genetici:
  ( a) deficienza di attivatori del plasminogeno
b) deficienza di ATIII
c) deficienza di proteina C
d) deficienza di proteina S
‡ Interventi chirurgici (soprattutto ortopedici)
‡ Età avanzata
‡ Neoplasie maligne
‡ Pillola anticonazionale
‡ Gravidanza
‡ Traumi
‡ Situazioni che determinano prolungata immobilità
‡ Infarto miocardico e scompenso cardiaco
‡ Alterazioni ematologiche
‡ Alterazioni immunologiche
‡ Sindrome nefrosica
A: la causa principale di trombi arteriosi è la rottura della placca ateromasica

B: Nei trombi venosi l·endotelio rimane integro ma un flusso alterato


può convertire le proprietà anti-coagulanti in pro-coagulanti
Deficienza di AT III
Deficienza di proteina C
Deficienza di proteina S
Mutazioni del fattore V
Mutazioni del fattore II
Iperomocistenemia
7)

   (  .
,)$  

:
)
 : è provato che il fumo, oltre ad
essere una delle cause dei tumori, è sicuramente
un fattore di rischio per la trombosi.
#)


  
  : se è
troppo alta, consultare il medico e seguire i suoi
consigli.
3) 




 
.
)


  (
   
 (colesterolo e trigliceridi): se sono troppo
alti, rivolgersi al medico e seguire i suoi consigli.
8)



 
 : se è alto
rivolgersi al medico e attenersi alle cure
prescritte.
1)   almeno due volte alla settimana.
2)
   
  : non berne più di tre
al giorno.
7)
   (  
.
(
   

 (6 (
  
  


Antagonisti della vit K


Vantaggio di una terapia antitrombotica

a fronte del rischio di un·emorragia


 ( /: ((&&(&|/( |:/((&&&(  &
|

 |&( :|/(: (&/$ " 
( ( ( &: (
 (&&
(/(|
: /&   : (&(  &

Embolia adiposa (incidenti stradali)


Embolia tumorale
Embolia post-trombotica
Embolia gassosa
Embolia da liquido amniotico

 
)E' la forma più frequente tra le
embolie polmonari non trombotiche. Si verifica a
seguito di una frattura delle ossa lunghe (femore,
tibia), ma talvolta anche dopo un trauma del tessuto
adiposo o del fegato infiltrato di grasso. E'
caratteristico un intervallo libero di 24-72 ore dal
trauma, improvvisamente compaiono: irritabilità,
confusione mentale, delirio fino al coma.
La mortalità è del 10%.


  


)
E' possibile alla fine del primo stadio del parto.
Si presenta improvvisamente con grave dispnea, cianosi,
ipotensione arteriosa, shock circolatorio, convulsioni
tonico-cloniche, coma. La mortalità è dell' 86%.


. Cause: complicanze
neurochirurgiche, taglio cesareo, cateterismo
cardiaco, rapida risalita dopo immersioni subacquee
(malattia dei cassoni). Sono necessarie grandi
quantità di aria per avere effetti letali (5-15 ml/Kg).
Sospettare la diagnosi nei pazienti con dispnea,
cianosi, shock circolatorio, convulsioni, paresi, coma.
La mortalità è elevata
LA MALATTIA DEI SUB

Legge di henry: la % di gas disciolti è direttamente proporzionale


alla pressione

A livello del mare, la saturazione di azoto è completa

Il sub scende, aumenta la pressione, aumenta la q. di azoto sciolto


Il sub risale, scende la pressione, deve scendere la q. di
azoto sciolto

&  



(
     
 
 
| 







 

 



  
 


 ( /: ((&&(&|/( |:/((&&&(  &
|

 |&( :|/(: (&/$ " 
( ( ( &: (
 (&&
(/(|
: /&   : (&(  &$| ( 

   : (|$( (|/|"|:&&(


Dolore toracico
Emottisi
Dispnea
Ipossiemia
Alterato rapporto
ventilazione/perfusione
Sindrome caratterizzata da un quadro clinico polimorfo
con sintomi emorragici o trombotici
Cara rizza a da n qadr ini imr
n sin mi mrragii  rmb ii

Prdzin di rmbina  sis ma ibrini i