NEOPLASIAS DE PULMÃO

DISCIPLINA: PROCESSOS PATOLOGICOS GERAIS

PROFESSOR: ZENOBIO
ALUNOS: REBECA BRASIL, REBECA SOARES, REBECA XAVIER, RENE CARVALHO,
RONIELENTON SALES, SONALY CLEMENTE, SONIA MARIA, STEFFERSON TAVARES,
WENDELL DANTAS, WESLEY RAFAEL, YASMIM LOUREIRO, YASMMIM MACHADO
Introdução
• Câ ncer de pulmã o ou carcinoma broncogênico →
malignidades que se originam nas vias aéreas ou
parênquima pulmonar
• Antes de 1900 → Raro → Menos de 400 casos descritos
• Meados do século XX → Epidêmico → Maior causa de
morte relacionada a câ nceres
• Considerada uma doença da modernidade
• Principal causa: tabaco → Fumantes atuais e antigos
(60% dos novos casos nos EUA - fumantes que pararam
há mais de 1 ano)
• Apesar da relaçã o, 1 em 5 mulheres e 1 em 12
homens com câ ncer de pulmã o → Nunca fumaram
Epidemiologia
• No mundo, em 2012 → 1.8 milhõ es novos casos → 1.6 milhõ es de mortes
(OMS)
• Até os 40 anos: raro
• Entre 40 e 80 anos: taxas crescentes com o aumento da idade
• No Brasil, em 2016, o INCA estimou a incidência de 28220 casos (61%
em homens e 39% em mulheres)
• Em 2013, o nú mero de mortes foi de 24490
 • Mata 3x mais que o
câ ncer de pró stata em
homens
• Mata quase 2x mais
que o câ ncer de
mama em mulheres

SIEGEL, Rebecca L; MILLER Kimberly D; JEMAL, Ahmedin. Cancer Statistics, 2017. CA Cancer J Clin 2017; 67:7.
Fatores de risco
• Principal: Carcinó genos e
promotores tumorais inalados
com a fumaça do cigarro.
• Mulheres: Aumento da taxa de
câ ncer de pulmã o.
• Importante: Nã o fumar ou parar
de fumar.
• Radiaçã o: causa ambiental.
• Predisposiçã o hereditá ria:
Mutaçõ es nos genes RB e p53.
Neoplasias pulmonares benignas
• Representam menos de 5% dos tumores primá rios
• Incluem os adenomas brô nquicos e os hamartomas (90% das lesõ es)
• Podem causar obstruçã o de via respirató ria, tosse, hemoptise e
pneumonite
• As massas podem ser visíveis ou nã o em radiografias
• Geralmente sã o acessíveis à broncoscopia de fibra ó ptica
• Abordagem terapêutica primá ria: cirurgia
Adenomas brônquicos
• Constituem em lesõ es endobrô nquicas de crescimento lento
• Representam 50% das neoplasias pulmonares benignas
• 80 a 90% sã o tumores carcinó ides
• 10 a 15% sã o adenocísticos
• 2 a 3% sã o mucoepidermó ides
• Ocorrem em pacientes com 15 a 60 anos (média aos 45 anos) Tomografia computadorizada
demonstrando presença de lesã o
• Pacientes podem apresentar: endobrô nquica em brô nquio principal
• esquerdo
Tosse crô nica,
• Hemoptise recorrente ou obstruçã o com atelectasia
primá ria,
• Colapso lobar ou pneumonite,
• Formaçã o de abscesso
• Potencialmente malignos: podem ser localmente invasivos ou
recorrentes, metastatizar e ocasionar síndromes
Fonte:http://www.scielo.br/scielo.php?
paraneoplá sicas script=sci_arttext&pid=S1806-37132005000600016
Hamartomas pulmonares
• Incidência má xima aos 60 anos
• Mais frequentes em homens do
que em mulheres
• Histologia: contêm componentes
teciduais pulmonares normais em
um padrã o desorganizado
• Clinicamente silenciosos e de
comportamento benigno
• Achado radiográ fico
patognomô nico: calcificaçã o em Nó dulo de contornos regulares com
forma de “pipoca” calcificaçõ es de predomínio central “em pipoca”
sugestivas de hamartoma, confirmado
citologicamente.
FONTE:
https://www.researchgate.net/figure/262668823_fig6_Fig-6-
Nodulo-de-contornos-regulares-com-calcificacoes-de-
predominio-central-em
 PATOLOGIA
• Câ ncer de pulmã o é a denominaçã o para tumores no epitélio respirató rio (brô nquios,
bronquíolos e alvéolos)

• De acordo com a OMS, o CA de pulmã o origina-se de 4 tipos principais de células:

• Câ ncer de pulmã o de pequenas células (CPPC)
• Câ ncer de pulmã o de nã o pequenas células (CPNPC)
Adenocarcinoma
Carcinoma espinocelular
Carcinoma de células grandes

• Os CPPC e CPNPC sã o 90% de todos os CAs de pulmã o epiteliais

• 10% sã o carcinomas indiferenciados, carcinó ides, tumores de glâ ndulas brô nquicas

• Todos os tipos podem ser encontrados em fumantes atuais e anteriores

(mais associados sã o os carcinomas espinocelular e de pequenas células)
PATOLOGIA
CARCINOMAS DE PEQUENAS CÉ LULAS

• Tumor neuroendó crino pouco diferenciado

• Massa central com crescimento endobrô nquico
• Associado ao tabagismo
• Citoplasma escasso, nú cleos hipercromá ticos pequenos com padrã o de cromatina
fina e nucléolos proeminentes
• Dispostos em lâ minas difusas de células ou em padrõ es neuroendó crinos
(rosetas, trabéculas ou paliçada periférica)
• Há necrose celular generalizada
• Podem produzir ACTH, AVP, FNA e PLG
PATOLOGIA
CARCINOMAS DE PEQUENAS CÉ LULAS
PATOLOGIA
CÂ NCER DE PULMÃ O NÃ O PEQUENAS CÉ LULAS (CPNPC)

• Carcinomas espinocelulares do pulmã o

• Idêntico aos extrapulmonares (cabeça e pescoço)

• Ocorrem centralmente
• Associado ao tabagismo
• Padrã o mais comum é ninho infiltrante de células tumorais
que nã o possuem pontes intercelulares
PATOLOGIA
CÂ NCER DE PULMÃ O NÃ O
PEQUENAS CÉ LULAS (CPNPC)

• Carcinomas espinocelulares do
pulmã o
 PATOLOGIA
CÂ NCER DE PULMÃ O
NÃ O PEQUENAS
CÉ LULAS (CPNPC)

• Carcinomas
espinocelulares do
pulmã o
 PATOLOGIA
CÂ NCER DE PULMÃ O NÃ O PEQUENAS
CÉ LULAS (CPNPC)

• Carcinomas espinocelulares do
pulmã o
PATOLOGIA
CÂ NCER DE PULMÃ O NÃ O PEQUENAS CÉ LULAS (CPNPC)

• Adenocarcinomas

• Locais mais periféricos

• Podem ser associados ao tabagismo
• É o tipo mais comum em nã o fumantes
• Pode conter glâ ndulas, estrutura papilar, padrã o
bronquioalveolar, mucina celular ou padrã o só lido se mal
diferenciadas
PATOLOGIA
CÂ NCER DE PULMÃ O NÃ O
PEQUENAS CÉ LULAS (CPNPC)

• Adenocarcinomas
PATOLOGIA
CÂ NCER DE PULMÃ O NÃ O PEQUENAS CÉ LULAS (CPNPC)
• Adenocarcinomas
PATOLOGIA
CÂ NCER DE PULMÃ O NÃ O PEQUENAS CÉ LULAS (CPNPC)

• Carcinomas de células grandes

• Ocorrem perifericamente
• Precariamente diferenciadas do pulmã o
• Células malignas maiores sem evidência de diferenciaçã o escamosa, glandular ou
característica de carcinoma de pequenas células associadas a necrose
• Variantes incluem:
- Carcinoma basaló ide (lesã o endobrô nquica e assemelha-se a um tumor neuroendó crino de alto
grau)
- Carcinoma semelhante a linfoepitelioma (relacionado a Epstein-Barr)
PATOLOGIA
CÂ NCER DE PULMÃ O NÃ O PEQUENAS CÉ LULAS (CPNPC)

• Carcinomas de células grandes

PATOLOGIA
Para fins de tratamento e prognó stico, CPPC e CPNPC têm histó rias naturais
e abordagens diferentes

• CPPC
• altamente disseminado
• raramente curável por cirurgia
• responde mais favorável a quimioterapia

• CPNPC
• curável por ressecçã o em 30%
PATOLOGIA
• Metá stase
PATOGENIA MOLECULAR
Células cancerosas

● Associado a mú ltiplas anormalidades genéticas e epigenéticas

● Capacidades das células cancerosas:

1. Auto Suficiência em sinais de crescimento

2. Insensibilidade com os sinais anticrescimento.
3. Evasã o de apoptose.
4. Potencial replicativo ilimitado.
5. Angiogênese sustentada.
6. Invasã o tecidual e metá stase.
PATOGENIA MOLECULAR

A célula que origina é desconhecida, nã o se sabendo se o mesmo tipo

de célula pode levar a todas as formas histoló gicas do câ ncer.

Sabe-se, no entanto:

● Células epiteliais do tipo II – estã o associadas ao surgimento do

adenocarcinoma de pulmã o.
● Células de origem neuroendó crina – precursoras do CPPC.
PATOGENIA MOLECULAR
Teoria:

- Existiria um subgrupo pequeno de células dentro do tumor (células

tronco).
● Seriam responsáveis pelo comportamento maligno do tumor.
● O tumor seria a prole dessas células tronco iniciais.

Esse conceito explicaria as falhas das terapias em erradicar de forma

definitiva o câ ncer, pois essas células seriam mais resistentes e
poderiam causar a reincidência da patologia.
PATOGENIA MOLECULAR
Abrigam diversas anormalidades cromossô micas: mutaçõ es, amplificaçõ es,
inserçõ es, deleçõ es e translocaçõ es.

● Adenocarcinomas: Mais catalogados por ganhos e perdas genô micos e

mutaçõ es somá ticas.
● Mutaçõ es condutoras – frequentes, e ocorrem em genes que codificam
proteínas de sinalizaçã o.

Ex: a jusante do RFCE, tiroquinase HER2, a GTPase, KRAS, a serina-treonina

quinase, BRAF e a quinase lipídica, PIK2CA.
PATOGENIA MOLECULAR
Genes supressores tumorais : TP53, RB1, RASSF1A, entre
outros.

● Quase 90% dos CPPC abrigam mutaçõ es em TP53 e RB1.

● Genes codificadores no cromossomo 3p estã o envolvidos

em quase todas as formas de câ nceres de pulmã o.
DETECÇÃO PRECOCE
• O resultado clínico do câ ncer de pulmã o está relacionado ao está gio do
diagnó stico:
• Detecçã o precoce → melhora da sobrevida
• Envolve:
a. Testes de triagem;
b. Vigilâ ncia;
c. Diagnó stico;
d. Tratamento precoce.
TRIAGEM
• Teste sistemá tico de indivíduos assintomá ticos para a doença pré-clínica;
• Programa bem sucedido:
1. Teste deve ser acessível → custo-eficaz, sensível e específico;
2. Elevada carga da doença na populaçã o;
3. Tratamento eficaz deve estar disponível → Redução da taxa de
mortalidade.
• Vieses:
1. Antecipaçã o do diagnó stico: detecçã o cedo, mas sem efeito na sobrevida
2. Duração: câ nceres de crescimento lento sã o detectados durante a
triagem
a. diagnó stico excessivo: não está crescendo, nem representa
influência na duração da sobrevida.
TRIAGEM
3. sobrediagnó stico: tumores de cresc. lento, que nã o sã o susceptíveis
de causar a morte do paciente
• Métodos:
a. Radiografia de tó rax de triagem com ou sem citologia do escarro em
pacientes de alto risco → nã o é recomendado atualmente
b. TC de tó rax helicoidal ou espiral de cortes finos, com baixa dose e
sem contraste → os benefícios ainda precisam ser avaliados
• Alta taxa de falsos positivos: 10-20% na triagem inicial com
grupo de risco
TRIAGEM
• Tomografia computadorizada
• Nó dulos < 0,5mm de diâ metro → propensã o de nã o ser canceroso
• Nó dulos entre 5-10mm de diâ metro → importâ ncia incerta
• É necessá rio acompanhamento com TC em série, tentativas de
aspirados com agulhas finas ou ressecçã o cirú rgica
• A triagem de rotina com TC para câ ncer de pulmã o nã o pode ser
recomendada para qualquer grupo de risco:
i. Exposiçã o à mais radiaçã o
ii. Falsos positivos
iii. Estresse emocional e gastos desnecessá rios
MANIFESTAÇÕES CLÍNICAS

Harrison’s Principle of Internal

Medicine, 19ed. 2015, p511
MANIFESTAÇÕES CLÍNICAS
• 15% dos casos - Diagnó stico é feito mas nã o há sintomas (Diagnó stico
acidental)
• Na maioria dos casos, há sintomas à época do diagnó stico, mas o tumor
já percorreu 60% de sua evoluçã o natural
• Podem ocorrer também sinais e sintomas inespecíficos
• Pct com DPOC, >40 anos de idade, tosse crô nica com ou sem hemoptise,
mesmo com radiografia torá cica normal = investigaçã o completa para CP
MANIFESTAÇÕES CLÍNICAS
• CP em nã o fumantes = + Comum em mulheres e sul-asiá ticos
• A maioria dos pacientes tem sinais e sintomas que se enquadram em
pelo menos uma das 4 categorias:
• Lesã o pulmonar propriamente dita
• Intratorá cicos
• Extratorá cicos
• Síndromes paraneoplá sicas
MANIFESTAÇÕES CLÍNICAS
• Lesã o Pulmonar
• Dependem da localizaçã o e tamanho do câ ncer
• Podem ser secundá rios ao crescimento endobrô nquico ou a
crescimento periférico do tumor primá rio
• Tosse (45%), Hemoptise, Dispneia, Dor Torá cica, Sibilos, Estridor
MANIFESTAÇÕES CLÍNICAS
• Disseminaçã o Intratorá cica
• Rouquidã o (mais comuns em tumores de pulmã o do lado esquerdo)
• Disfagia, Tosse associada à deglutiçã o, Derrame pleural
• Bloqueio da da veia cava superior (Síndrome da VCS)
• Edema facial e de extremidades superiores
• Dilataçã o das veias cervicais
• Síndrome de Pancoast
• Tumor localizado no sulco superior do pulmã o
• Dor no ombro e/ou escá pula e na distribuiçã o do nervo ulnar
• Síndrome de Claude-Bernard-Horner
• Miose, ptose, enoftalmia, anidrose facial ipsilateral
MANIFESTAÇÕES CLÍNICAS
• Disseminaçã o Extratorá cica
• 30 a 40% dos pacientes com CPCNP e 60% com CPPC já terã o esse
tipo de disseminaçã o no momento do diagnó stico
• No momento da necropsia, 95% dos portadores de CPPC
apresentam metá stases
• Metá stases mais comuns sã o:
• Ó sseas, Hepá ticas, Adrenais, Cerebrais
• “Metá stases do câ ncer de pulmã o sã o encontradas nas FOCAs”
MANIFESTAÇÕES CLÍNICAS
• Síndromes Paraneoplá sicas
• Sã o efeitos remotos que nã o podem ser atribuídos nem à invasã o
direta nem à metá stases a distâ ncia
• Endó crinas: Hipercalcemia, secreçã o inapropriada de ADH, secreçã o
ectó pica de ACTH
• Neuroló gicas (raras): Degeneraçã o cerebelar
• Esqueléticas: Baqueteamento digital
• Hematoló gicas: Estados de Hipercoagulaçã o
DIAGNÓSTICO
• Amostragem de tecido para confirmaçã o
• Obtida por técnicas minimamente invasivas:
• Bió psia brô nquica ou transbrô nquica
• Broncoscopia por fibra ó ptica
• Aspiraçã o por agulha fina (AAF)
• Bió psia percutâ nea:
• Orientaçã o por imagem
• Guiada por ultrassonografia endoscó pica endobrô nquica
• Linfonodos clinicamente palpáveis
• AAF.
DIAGNÓSTICO
• Quando há suspeita de doença metastá tica?
• Diagnó stico por bió psia percutâ nea de:
• Tecido mole
• Lesã o ó ssea lítica
• Lesã o de medula ó ssea
• Pleural
• Fígado
• Bloco de células de derrame pleural maligno.
• Pacientes com suspeita de derrame pleural maligno:
• Se toracocentese inicial negativa = repetiçã o.
DIAGNÓSTICO
Rendimento diagnó stico de bió psia é dependente de:
• Localizaçã o do tumor (acessibilidade)
• Tamanho
• Tipo
• Aspectos técnicos do procedimento de diagnó stico:
• Nível de experiência do broncoscopista e patologista.
DIAGNÓSTICO
Mais facilmente diagnosticados por exame broncoscó pico:
• Lesõ es centrais:
• Carcinomas espinocelulares de pequenas células;
• Carcinomas de pequenas células.
• Lesõ es endobronquiais:
• Tumores carcinó ides.
Mais tratáveis com AAF transtorá cica:
• Lesõ es periféricas:
• Adenocarcinomas;
• Carcinomas de células grandes.
Acurá cia diagnó stica para CPPC em comparaçã o com CPNPC é, na maioria
das amostras, excelente.
• Menor precisã o para subtipos CPNPC.
DIAGNÓSTICO
• Amostras brô nquicas:
• Escovado brô nquico
• Lavagem brô nquica
• Lavagem brô nquioalveolar
• AAF transbrô nquica:
• Maior sensibilidade.
• Sensibilidade global para utilizaçã o combinada de métodos
broncoscó picos ~ 80%
• Métodos broncoscó picos combinados + bió psia de tecido = 85-90%
• Amostras de AAF transbrô nquicas ~85-90%
• Amostras AAF transtorá cicas ~70-95%
DIAGNÓSTICO
• Citologia do escarro:
• Barata e nã o invasiva
• Rendimento baixo (preservaçã o precá ria das células)
• Rendimento maior nos casos de tumores localizados maiores e com
localizaçã o central
• Carcinomas espinocelular e carcinoma de pequenas células
• Alta especificidade
• Baixa sensibilidade (menor que 70%)
• Precisã o - aumenta com o maior nú mero de amostras
• Recomenda-se a aná lise de. pelo menos, 3 amostras de escarro
ESTADIAMENTO
• Estadiamento anatô mico
• Estadiamento fisioló gico

O que é preciso?
• Anamnese e exame físico completos;
• Avaliaçã o médica de outros problemas;
• Determinaçã o do estado de desempenho;
• Histó rico de perda de peso.

Pacientes favoráveis à ressecção cirúrgica x Pacientes inoperáveis

CPNPC
ESTADIAMENTO ANATÔMICO
• TC + PET
• PET - Detecçã o de malignidade: VPC > 2,5
• Metá stases e detecçã o de nó dulos > 15mm
• Falso negativo: diabetes, lesõ es simultâ neas como a de TB
• Falso positivo: infecçõ es e doenças granulomatosas
• FFDG + TC-PET
• RM
• Metá stases cerebrais
• Metástases: anamnese cuidadosa e exame físico → sugestivos → exames
sequenciais adequados

¼ a ½ dos pacientes com CPNPC irá ter metá stase de linfonodo

mediastinal no momento do diagnó stico
ESTADIAMENTO ANATÔMICO
• Amostragem de linfonodos
• TC ou PET → gâ nglios aumentados / tumores grandes / tumores que
ocupam o terço interno do pulmã o
• Sinais de compressão da medula
• TC/RM espinal + citologia do líquido cerebrospinal
SISTEMA DE ESTADIAMENTO PARA CÂNCER DE PULMÃO DE CÉLULAS NÃO
PEQUENAS
• Sistema internacional TNM - informaçõ es prognó sticas
• T: tamanho do tumor
• N: acometimento de linfonodos regionais
• M: presença ou ausência de metá stase à distância
• Com base nos dados das tabelas:
• 33% dos pacientes apresentam doença localizada que pode ser tratada com tentativa de cura
• 33% têm doença local ou regional que pode ou nã o ser passível de tentativa de cura
• 33% têm doença metastá tica no momento do diagnó stico
ESTADIAMENTO PARA CÂNCER DE PULMÃO DE PEQUENAS
CÉLULAS
Sistema do Veterans Administration:
• Estágio limitado: câ ncer restrito ao hemitó rax ipsilateral e podem ser submetidos
a campo tolerável de radiaçã o
• Doença extensa: doença metastá tica evidente em imagem ou exame físico

Sistema TNM: preferido no paciente raro com CPPC com o que pareça ser doença
clínica em está gio I
ESTADIAMENTO FISIOLÓGICO
• É necessá ria a melhoria de condiçõ es pré-operató rias ( correçã o de anemias,
distú rbios eletrolíticos, infecçõ es, doenças cardíacas), instituiçã o de fisioterapia
torá cica e incentivo a parar de fumar.
• Abordagem conservadora: restringir a cirurgia de ressecçã o aos pacientes com
possibilidade de tolerar pneumonectomia
• Pacientes com função pulmonar borderline + tumor ressecável: teste de esforço
cardiopulmonar como parte de avaliação
• Pacientes incapazes de tolerar lobectomia ou pneumonectomia: ressecçõ es mais
limitadas
• Todos os pacientes devem ser avaliados para risco cardiovascular: infarto nos
ú ltimos 3 meses é critério de contraindicaçã o para cirurgia torá cica
IMUNO-HISTOQUÍMICA
• Diagnó stico: características morfoló gicas/citoló gicas + achados clínicos e
radioló gicos;
• Utilidades:
- MARCADORES → verificar a diferenciaçã o neuroendó crina dentro do
tumor;
- Diferenciaçã o primá ria de adenocarcinomas primá rios (uso do TTF-1)

- TTF-1 positivo: presente em 70% dos

casos de adenocarcinoma primário;
- TTF-1 negativo: não exclui
adenocarcinoma primário.
IMUNO-HISTOQUÍMICA
• Marcadores CITOCERATINAS (CK) 7 e 20: ú teis para reduzir o diagnó stico
diferencial
- CPNPC nã o espinocelular, CPPC e mesotelioma → CK7 + e CK20 -
- Câ ncer de pulmã o espinocelular → CK7 e CK20 -

• Mesotelioma: dificuldade em diferenciar do adenocarcinoma por morfologia e

imuno-histoquímica
- Uso de marcadores mais recentes: CK5/6, calretinina e do gene do tumor
de Wilms 1 (WT-1).
 Marcadores imuno-
histoquímicos comuns usados
no diagnó stico de tumores de
pulmã o
Tratamento do Câncer de Pulmão
Tratamento do Câncer de Pulmão
• Cirurgia: a ressecçã o tumoral por cirurgia continua sendo a melhor e mais bem-sucedida
abordagem de tratamento para pacientes com está gio inicial. No entanto, a grande maioria
dos pacientes presentes no momento do diagnó stico tumores inoperáveis;

• Radioterapia: impossbilidade ou rejeiçao à ressecçã o cirú rgica. Nestes casos, a RT é

utilizada para controlar o crescimento do tumor primá rio e a disseminaçã o linfá tica regional;

• Quimioterapia: Atualmente é usada com intençã o curativa isoladamente ou combinada com

outras terapias. Há casos em que serve para a paliaçã o dos sintomas, melhora da qualidade de
vida e prolonga a sobrevida global de pacientes:

• Agentes que inibem angiogênese;

• Agentes que inibem o receptor do fator de crescimento epidérmico
Tratamento do Câncer de Pulmão

• Terapia direcionada:

• A identificaçã o de novos biomarcadores potenciais levou a uma nova estratégia, denominada

terapia direcionada.

• Ao contrário de outros tratamentos que atuam diretamente contra células cancerosas ou

tumor, a imunoterapia, é um método mais sofisticado que estimula o sistema imunoló gico do
paciente para atingir células cancerosas.

• Agentes utilizados para o tratamento incluem:

• Inibidores e anticorpos do receptor do fator de crescimento epidérmico (EGFR);
• Inibidor de EML4-ALK (oncongene fundido que promove malignidade)
Marcadores moleculares no câncer de pulmão: Prognóstico
• Apesar de novas terapias, a sobrevida no CP permanece baixa;
• Na prá tica clínica nã o há estabelecido um conjunto confiável de marcadores de
prognó stico para neoplasias pulmonares.
•As principais alteraçõ es moleculares no câ ncer de pulmã o sã o: genes de supressã o
tumoral, proto-oncogenes e fatores de crescimento, atividade da telomerase e status de
metilaçã o de promotores. Fatores estimuladores da angiogênese e fatores relacionados à
proliferaçã o e apoptose de células;
Marcadores de Prognóstico: Genes de Supressão Tumoral (Rb e p53)

• A primeira comprovaçã o dos genes de supressã o tumoral foi a identificaçã o do

gene retinoblastoma (Rb), sendo que defeitos no Rb sã o quase universais no CPPC,
mas observados em somente 30% dos CPNPC;
• O gene Rb codifica uma fosfoproteína nuclear reguladora da divisã o celular; O gene
p53 é o gene que mais comumente sofre mutaçã o no CP;
• A proteína p53 é importante na apoptose de células com DNA lesado e mutaçõ es no
gene p53 comumente refletem exposiçõ es a carcinó genos ambientais (por
exemplo, tabagismo e CP);
• Mutaçõ es no gene p53 no CP correlacionam-se fortemente com o tabagismo, com
expressã o anormal em 40% a 70% no CPPC e 40% a 60% no CPNPC (sendo no tipo
histoló gico escamoso mais frequente do que no adenocarcinoma).
Marcadores de Prognóstico: gene p53

• Mutaçõ es no gene p53 têm sido descritas numa grande variedade de tumores;

• A proteína p53 mutante perde sua capacidade de regular o ciclo celular aumentando a
possibilidade de surgir neoplasia;

• A p53 mutante tem meia-vida mais longa que a nativa, acumulando-se na célula e sendo,
assim, detectável pela imunoistoquímica;
• O gene p53 está envolvido: em quase 100% dos carcinomas de células pequenas
55% de carcinomas de células nã o-pequenas.

• Nã o há conclusã o sobre: expressã o anormal do p53 X sobrevida;

• As anormalidades ocorrem precocemente na evoluçã o da neoplasia e que sua prevalência
aumenta no carcinoma in situ, lesõ es avançadas e metá stases.
Marcadores de Prognóstico: Oncogenes

Mutações na Família ras (H-ras, K-ras e N-ras) : codificam proteínas ligadoras com semelhança
estrutural com a proteína G e participam do sinal de transduçã o.
• Mutaçõ es no oncogene K-ras associam-se fortemente ao tabagismo, geralmente
transversõ es GT associadas a hidrocarbonetos policíclicos e nitrosaminas;
• Mutaçõ es no gene K-ras têm sido detectadas em bió psias brô nquicas de indivíduos
fumantes sem evidências de CP, atuando como marcadores de pré-malignidade;

Os oncogenes da família myc (c-myc, N-myc e L-myc) : inclui proteínas nucleares que sã o
capazes de se ligar ao DNA e atuar na regulaçã o da transcriçã o;

• A amplificaçã o do myc - potencial metastá tico do tumor;

Marcadores de Prognóstico: Ativação de telomerases, Fatores de Crescimento

• Aproximadamente 100% dos CPPC e 80% a 85% dos CPNPC apresentam níveis
elevados de atividade desta enzima;
• Atividade de telomerase foi detectada principalmente nas amostras de epitélio
brô nquico anormal: hiperplasia (em 71%), metaplasia (80%), e carcinoma in situ
(100%).
•O fator de crescimento transformador-beta é uma citocina inflamató ria do pulmão,
que pode se ligar a integrinas que sã o expressas pelas células tumorais. Este fator de
crescimento pode atuar inibindo a fase G1/S, além de expressar c-myc.
•Outros fatores de crescimento implicados sã o: fator de crescimento derivado de
plaquetas, proteína relacionada ao hormô nio da paratireó ide e fatores de
crescimento insulina-símile.
Marcadores de Prognóstico: Apoptose e Angiogênese

•Na apoptose há o papel do proto-oncogene antiapoptó tico BCL2, cuja expressã o é

maior no CPPC (75% a 95%) do que no CPNPC (25% no carcinoma escamoso e 12%
no adenocarcinoma;
•O VEGF tem expressã o aumentada no CP metastá tico, conferindo pior prognó stico
no CPNPC; 
•O tabagismo causa perda de funçã o do gene FHIT (fragile histidine triad). (75%
contra 39%) e está correlacionada a um pior prognó stico (principalmente no
CPNPC);
Marcadores de Prognóstico: outros métodos

• Morfometria: método que define de maneira objetiva e quantitativa as características

estruturais e celulares das neoplasias;
• Instabilidade da cinética nuclear: mediante quantificação do conteú do de DNA por
citometria de fluxo ou está tica (aná lise de imagem) por meio da qual as neoplasias sã o
classificadas em dipló ide, tetraploides ou aneuploides.
• Regiões organizadoras nucleolares (NORs): fragmentos de cromossomos, em torno dos
quais se formam os nucléolos ao final da mitose (teló fase); essas regiõ es sã o responsáveis
pela transcriçã o do DNA em RNAr.
• estudada como marcador proliferaçã o celular na sobrevida do câncer de pulmã o;
• relacionada à atividade proliferativa das células tumorais;
• quantificaçã o usada como marcador prognó stico de vá rias neoplasias como o câ ncer
pulmonar (patologia tumoral)
• quanto maior sua expressã o, pior é o prognó stico.
Tabagismo e Câncer
Evoluçã o das localizaçõ es de câ ncer com relaçã o causal com o tabagismo.
Tabagismo e Câncer
• Reduçã o no uso de tabaco deu-se a influência do declínio do tabagismo
•Desde 1930 estudos apontam suspeitas dos efeitos do tabagismo passivo sobre a saú de
humana;
• Na urina de fumantes passivos encontrou-se fatores mutagênicos submetendo esses
indivíduos ao risco de contraírem câ ncer de pulmã o. :
• derivados do benzopireno;
• nitrosaminas e outros componentes cancerígenos.

•Nexo causal entre tabagismo e carcinoma de pulmã o, porém minoria de grandes tabagistas
desenvolve essa malignidade; fatores genéticos afetam a susceptibilidade individual;

•A incidência dos diferentes tipos histoló gicos no CP sofre influência do tabagismo: o

carcinoma de células escamosas e, principalmente, o CPPC têm uma estreita e forte ligaçã o com
o tabaco, influência esta maior que no adenocarcinoma, que pode ser nitidamente mais
freqü ente entre as mulheres;
Marcadores moleculares no câncer de pulmão:
Papel prognóstico e sua relação com o tabagismo

•Carcinó genos na fumaça do tabaco sã o os hidrocarbonos policíclicos (como benzopireno), as

nitrosaminas e as aminas aromá ticas;
•Estas substâ ncias promovem dano no á cido desoxirribonucleico (DNA) por ativaçã o de pró -
carcinó genos (enzimas de fase I), o que é contrabalançado pela capacidade de “eliminar"
carcinó genos (enzimas de fase II). A capacidade de reparo do DNA é significativamente menor
em pacientes com CP do que em controles.

•As enzimas envolvidas na ativaçã o e conjugaçã o de constituintes do tabaco sã o:

• o citocromo P450;
• enzimas de fase I (CYP1A1, CYP2E1);
• e enzimas de fase II como a glutatione S-transferase (GST);
• N-acetiltransferases.
Referências
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• GOLDSTRAW, Peter et al.The IASLC Lung Cancer Staging Project: Proposals for the Revision of the TNM
Stage Groupings in the Forthcoming (Seventh) Edition of the TNM Classification of Malignant Tumours.
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• Wü nsch Filho, F. et al. Tabagismo e câ ncer no Brasil: evidências e perspectivas 2010; Rev Bras Epidemiol
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• DUARTE, Ricardo L. M; PASCHOAL, Marcos E. M. Molecular markers in lung cancer: prognostic role and
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