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CdL Scienze Motorie

Farmacologia e Tossicologia

FARMACI IMPIEGATI NEL


TRATTAMENTO DELL’ASMA
BRONCHIALE
DR. LUCA ANTONIOLI
Asma bronchiale
La malattia infiammatoria cronica delle vie aeree è caratterizzata da uno stato
di iper-reattività del sistema tracheo-bronchiale

infiammazione broncocostrizione
Cellule impegnate nella genesi della risposta bronchiale ad un allergene

Proteasi derivate
dagli allergeni

Cellule epiteliali Produzione citochine


Rottura giunzioni cellulari

eosinofili
fibroblasti proliferazione
attivazione
degranulazione Attivazione,
mastociti degranulazione
neuroni e adesione
Rilascio di leucociti Proliferazione
Cellule endoteliali neuropeptidi

Produzione di citochine
cellule muscolari lisce Proliferazione
Espressione molecole
e contrazione
di adesione
Fattori di rischio che portano all’insorgenza di asma

Fattori individuali Fattori ambientali


 Predisposizione  Allergeni degli ambienti interni
genetica (Atopia)  Allergeni degli ambienti esterni

 Sesso  Sensibilizzanti professionali

 Etnia  Fumo di tabacco


 Inquinamento atmosferico

 Infezioni delle vie respiratorie

 Stress emotivo

Cambiamenti metereologici

 Abitudini alimentari e farmaci


 Obesità
Terapia farmacologica dell’asma bronchiale
1. Farmaci sintomatici (attacco acuto)  alleviare la
broncocostrizione e sopprimere i sintomi acuti associati
2. Farmaci di mantenimento (terapia di fondo)  ottenere e
mantenere il controllo dell’asma persistente  prevenzione dei
sintomi

Broncodilatatori Antinfiammatori
β2 agonisti Corticosterodi
Anticolinergici Antileucotrieni
Metilxantine Cromoni
Farmaci broncodilatatori
Sistemi impegnati nella regolazione del tono muscolare bronchiale
e loro modulazione farmacologica

1. Sistema nervoso parasimpatico


(acetilcolina)

2. Sistema nervoso simpatico


(adrenalina e noradrenalina)

3. Sistema non adrenergico non


colinergico (NANC) eccitatorio
(sostanza P e neurochinine) e
inibitorio (VIP, NO) o “misto”
(adenosina)
Agonisti dei recettori adrenergici β2

A breve durata d’azione:


Salbutamolo
(BRONCOVALEAS®), fenoterolo
(DOSBEROTEC®), terbutalina
(BRiCANYL®)

A lunga durata d’azione:


Salmeterolo (SERETIDE®),
formeterolo (SYMBICORT®,
FORADIL®) formulazioni orali a
lento rilascio di salbutamolo e
terbutalina)
Meccanismo d’azione
Il legame recettoriale induce l’attivazione di una proteina G stimolatrice (αβγ):
 attivazione di adenilato-ciclasi (AC) con successiva attivazione di proteinchinasi
(PKA) e fosforilazione di substrati con modulazione di risposte cellulari, in particolare
rilasciamento della muscolatura liscia
Agonisti dei recettori adrenergici β2

Aspetti farmacocinetici
Somministrazione per via aerosolica (erogazione pre-dosata),
per via orale e parenterale (salbutamolo i.m. / e.v. e terbutalina
s.c)
Notevole liposolubilità  maggiore durata d’azione (salmeterolo
e formoterolo)

Tossicità
1. Possibile sviluppo di tolleranza  perdita di attività
bronco-dilatatrice (per antigeni e sforzo fisico)
2.Tossicità miocardica causata da propellenti dei dosimetri
(freon e idrocarburi fluorurati)
Agonisti dei recettori adrenergici β2 e sport

Gli agonisti β2-adrenergici promuovono la crescita muscolare aumentando il tasso di


sintesi proteica e diminuendo la degradazione proteica

Inoltre, gli agonisti β2-adrenergici inducono la trasformazione delle fibre muscolari da


lente a veloci [miosina catena pesante (MHC) I / β → MHCIIa → MHCIId / x → MHCIIb]
Antagonisti dei recettori muscarinici
(anticolinergici)

Uso razionale: inibizione dell’attività dell’acetilcolina sui


recettori muscarinici del sistema bronchiale
Atropina  effetto broncodilatatore, elevata tossicità sul SNC

Derivati dell’atropina  ipratropio bromuro (ATEM®),


tiotropio (SPIRIVA®)
• Somministarzione per via inalatoria
• Scarso assorbimento da parte della mucosa bronchiale
 minori effetti sistemici
• Sinergismo con farmaci beta-2 agonisti
• Durata d’azione variabile fino a 24 ore (tiotropio)
Teofillinici
1. Teofillina (AMINOMAL®)
2. Caffeina
3. Teobromina
Metilxantine di origine vegetale. A fini terapeutici
(broncodilatazione) sono utilizzati teofillina ed il suo derivato
aminofillina
Meccanismi d’azione:
1. Inibizione di fosfodiesterasi e ATP AMP
aumento di cAMP intracellulare
2. Antagonismo per il recettore Adenilato
Fosfo-
dell’adenosina ciclasi diesterasi
cAMP
3. Secrezione di adrenalina
4. Effetti sul trasporto intracellulare di + -
Ca2+ B2 agonista Teofillina
Corticosteroidi

Somministrazione orale Prednisone, metilprednisolone


Somministrazione inalatoria 1. Ad azione mirata polmonare:
- soft steroids (cicloesonide)
- steroidi dissociati (fluticasone
propionato e budesonide)
2. Non selettivi (beclometasone, triamcinolone)
MECCANISMO D’AZIONE GENOMICO CONVENZIONALE
(REGOLAZIONE DELLA TRASCRIZIONE GENICA)
AZIONE ANTI-INFIAMMATORIA/IMMUNOSOPPRESSIVA:
MECCANISMI MOLECOLARI

Potenziamento dell’espressione di geni anti-infiammatori


• Lipocortina-1
• Interleukin-1 receptor antagonist
• Mitogen-activated protein kinase phosphatase-1
• Interleuchina-10

Blocco dell’espressione di geni pro-infiammatori

• Geni pro-infiammatori che codificano per citochine,


chemochine molecole di adesione, soggetti a regolazione
da parte di fattori di trascrizione nucleari NF-kB, AP-1 e NF-
activated T cells
Antileucotrieni
Montelukast (SINGULAIR®),
zafirlukast (ACCOLEIT®),
zileuton (ZYFLO®)
Meccanismo d’azione:
1- antagonismo per i recettori cys-
LT1 dei leucotrieni LTC4, LTD4,
LTE4. Inbizione della 5-
lipossigenasi (zileuton)
2- azione modulatrice sull’infiltrato
infiammatorio, sulla produzione di
muco e sull’edema perivascolare
• Somministrazione per os
• Indicazioni pediatriche
• Minore effetto antinfiammatorio
rispetto ai corticosteroidi
Cromoni
Cromoglicato bisodico (LOMUDAL) e nedocromile
sodico (TILADE)
Meccanismo d’azione
Modulazione delle correnti al Cloro sulle membrane cellulari:
1. Sugli eosinofili riduzione risposta agli allergeni
2. Sui mastociti riduzione della stimolazione antigenica
3. Sulle fibre nervose  riduzione della tosse

• somministrati per via aerosolica inibiscono l’asma indotta da antigeni e da


esercizio fisico
• l’uso cronico (4 somministrazioni/die) può ridurre l’ipereattività bronchiale
• NON bloccano il broncospasmo, NON influenzano il tono muscolare bronchiale
• Scarso assorbimento sistemico  scarsa tossicità: tosse, xerostomia, senso di
costrizione toracica, irritazione della gola. Rare (<2%): dermatiti, miositi,
gastroenteriti, infiltrazione polmonare e anafilassi
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Farmacologia e Tossicologia

FARMACI ANTIDIABETICI

DR. LUCA ANTONIOLI


INTRODUZIONE

Le isole di Langherans contengono 4 tipi di cellule:


 Cellule   GLUCAGONE
 Cellule   INSULINA + AMILINA
 Cellule   SOMATOSTATINA
 Cellule PP  POLIPEPTIDE PANCREATICO
INSULINA
Sintesi
L’insulina è stata la prima proteina di cui è stata
determinata la sequenza aminoacidica

PREPROINSULINA APPARATO DEL


GOLGI

INSULINA PEPTIDE C

Accumulo nei granuli delle


cellule  del pancreas
Secrezione
DIABETE MELLITO
Malattia cronica, caratterizzata da un aumento
della concentrazione di glucosio ematico
(IPERGLICEMIA)

L’iperglicemia è dovuta alla produzione


incontrollata di glucosio a livello epatico e alla
ridotta captazione da parte del muscolo
scheletrico

Nel diabete mellito ritroviamo glucosio nelle urine (GLICOSURIA), che


causa diuresi osmotica (POLIURIA) che successivamente induce a
disidratazione e conseguente POLIDIPSIA (sete intensa)

Sono frequenti complicazioni a carico dei vasi sanguigni, con disfunzione


dell’endotelio vascolare sia a livello dei grossi vasi che del microcircolo
COMPLICANZE DEL DIABETE
• CHETOACIDOSI metabolismo di tipo lipidico (vengono bruciati gli
acidi grassi) con conseguente produzione di corpi chetonici  
• NEFROPATIA, RETINOPATIA, NEUROPATIA
• ULCERA DIABETICA (Piede diabetico)
DIABETE MELLITO
Si distinguono 4 forme di diabete:
TIPO 1 insulino dipendente: caratterizzato da carenza
assoluta di insulina per distruzione autoimmune delle cellule 
TIPO 2 insulino indipendente: caratterizzato da resistenza
all’insulina e da ridotta secrezione. I pazienti sono solitamente
adulti e obesi. Inizialmente il trattamento è dietetico, sebbene
molto spesso risulti necessaria la somministrazione di
ipoglicemizzanti orali
TIPO 3: dovuto a malattie non pancreatiche o terapie
farmacologiche (es. GLUCOCORTICOIDI)
TIPO 4: diabete gestazionale (ormone lattogeno placentare)
Trattamento

INSULINA

L’insulina è la forma principale di trattamento del diabete di


tipo I.
L’insulina viene distrutta nel tratto gastrointestinale, quindi
viene somministrata per via parenterale.
Problemi principali consistono nell’evitare l’ampia fluttuazione
della concentrazione plasmatica di glucosio.
Le preparazioni insuliniche possono essere classificate:
 in base alla durata d’azione (breve, intermedie, lunga)
 in base all’origine (suina, bovina, umana)
A brevissima durata d’azione (durata 3-5 h)
Inizio d’azione: 5-15 min (lispro)
10-20 min (aspart)

Identica all’insulina umana (DNA ricombinante)


Inizio d’azione: 30 min
Durata: 5-8 h
Trattamento

EFFETTI INDESIDERATI
 ipoglicemia
 allergia
 lipoatrofia
 edema insulinico (ritenzione di sodio)
Trattamento
FARMACI ANTIDIABETICI ORALI

BIGUANIDI
Metformina (GLUCOPHAGE)
MECCANISMO D’AZIONE
Induce una riduzione dei livelli plasmatici di glucosio.
La loro azione è complessa e non ancora completamente chiarita.
L’azione ipoglicemizzante non dipende dalla presenza di cellule 
funzionanti
Meccanismo d’azione:1) aumento della captazione del glucosio nel
muscolo scheletrico; 2) ridotto assorbimento di glucosio a livello
intestinale e formazione di lattato
EFFETTI INDESIDERATI
Disturbi gastrointestinali (nausea, diarrea)
Acidosi lattica
METFORMINA E AMP-ACTIVATED PROTEIN KINASE (AMPK)

Le prestazioni durante l'esercizio fisico intenso e di breve durata sono risultate essere significativamente

migliorate dall'ingestione di 500 mg di metformina 1 ora prima dell'esercizio in soggetti sani, fisicamente

attivi

In particolare, sembra che la metformina migliori le prestazioni fisiche migliorando il sistema anaerobico

alattacido, sistema energetico utilizzato nelle attività che richiedono grande velocità e potenza per

brevissima durata (es. lanci, salti, scatti e sollevamento pesi)


Trattamento
SULFANILUREE
1) Aumentano la secrezione di insulina.

2) Riduzione delle concentrazioni plasmatiche di glucagone


Trattamento

SULFANILUREE DI PRIMA GENERAZIONE


Tolbutamide (ORINASE)
Clorpropamide (DIABEMIDE)
EFFETTI INDESIDERATI
Ipoglicemia
Stimolano l’appetito
INTERAZIONI TRA FARMACI
FANS, cumarinici, alcool, i-MAO, antifungini

SULFANILUREE DI SECONDA GENERAZIONE


Glibenclamide (EUGLUCON)
Glipizide (MINIDIAB)
Glimepiride
Inibitori dell’α-glucosidasi intestinale

Bloccano l’assorbimento intestinale di glucosio attraverso


l’inibizione dell’enzima α-glucosidasi
Trattamento

Nuove strategie terapeutiche nel diabete tipo 2


• Analoghi “long acting” del Glucagon-like peptide-1(GLP-1)

• Inibitori della dipeptidil-peptidasi IV (DPP-IV)

INCRETINE
Meccanismo d’azione

stimolazione

inibizione

Le incretine sono ormoni prodotti a livello gastrointestinale:


GLP-1 (Glucagon-like peptide 1), prodotto dalle cellule L dell‘ileo e del colon
-aumenta la secrezione di insulina da parte delle cellule  pancreatiche
-diminuisce la secrezione di glucagone (antagonista dell'insulina) da parte delle cellule  del pancreas
-rallenta la motilità e lo svuotamento gastrico (rendendo più lieve la curva glicemica) e riduce l'appetito
TERAPIA CON
INCRETINE

Analoghi del GLP-1


Inibitori del DPP-4
(incretino mimetici)
Exenatide
Sitagliptin
Vildagliptin
Saxagliptin
Heloderma subspectum
Liraglutide
Trattamento

GLIFLOZINE

(EMPAGLIFLOZIN)
(EMPAGLIFLOZIN)
CANAGLIFLOZIN
CANAGLIFLOZIN
DAPAGLIFLOZIN
DAPAGLIFLOZIN