Vías del dolor, receptores

opiodes y morfina
R1A Jose Yudany Puente Rodriguez
IMSS HGZ14
DOLOR

 IASP define el dolor como «una sensación desagradable y una

experiencia emocional en respuesta a una lesión tisular real o
potencial, o descrita en estos términos».

 El dolor dependen del estado afectivo, así como de la motivación

de la persona y de factores cognitivos como la experiencia vivida,
las expectativas y el contexto
NOCICEPTORES

 Los mensajes nociceptivos tienen su origen a nivel de las

terminaciones nerviosas libres. Dichas terminaciones libres son
ramificaciones periféricas de fibras amielinicas, es decir, fibras C
o fibras mielinizadas de pequeño calibre es decir fibras Alfa delta
 Responden a estímulos mecánicos y químicos por lo que también
son quimioreceptores
NOCICEPTORES

Fibras Alfa Delta

Son fibras poco mielinizadas, miden de 1 a 5 micrometros y conduce
impulsos nerviosos de 4 a 30 metros por segundo
Fibras C
 Fibras no mielinizada diámetro 0.3 a 1.5 micras y trasmiten impulsos
nerviosos de 0.4 a 2 metro por segundo. Representando del 60 al 90% de
las fibras aferentes cutáneas, casi la totalidad de las fibras aferentes
viscerales

 Dolor rápido, agudo fibras Alfa d altamente localizado

 Dolor lento fibras C tipo quemadura menos localizado , dolor crónico,
dolor referido, dolor visceral
Factores humorales

 Los factores humorales son sustancias capaces de activar o sensibilizar los nociceptores
tras una lesión tisular .
Los mas importantes:
 Bradiquinina
 Iones de potasio e hidrogeno
 Histamina
 Serotonina
 Prostangladinas
 Sustancia P

 Un estimulo nociceptivo es capaz de desencadenar una reacción de dolor, sin embargo la

lesión tisular producida va a ser responsable de una serie de acontecimientos
estrechamente relacionados con los procesos inflamatorios estos últimos producirán por
si mismo la activación y sensibilización de los nociceptores
Integración nociceptores y
factores humorales
 Las terminaciones nerviosas de las fibras sensoriales están
protegidas por una barrera, el perineuro, que aísla el tejido
endoneural impidiendo el paso de las grandes moléculas y de las
moléculas hidrófilas como los péptidos. Durante la inflamación,
la ruptura de esta barrera facilita la difusión de las moléculas.
 De este modo, la inflamación vuelve hipersensibles a los
nociceptores
Integracion nociceptores y
factores humorales
La lesión tisular es responsable de la liberación de ATP y de ion H+,
que son las únicas sustancias excitadoras en sentido estricto. Los
iones hidrógeno activan el receptor ASIC-1 y sensibilizan el
receptor TRPV-1. La unión de estos dos receptores, así como el
del ATP (P2X3), con sus dos ligandos respectivos, se expresa por
la abertura de canales catiónicos que despolariza la terminación
libre de la fibra
Integración nociceptores y
factores humorales
 Las células del sistema inmunitario (mastocitos, macrófagos)
liberan una gran cantidad de sustancias neuroactivas: bradicinina,
histamina, serotonina, citocinas (factor de necrosis tumoral
[TNF], interleucina 1 [IL-1], IL-6

Estas sustancias se unen a receptores específicos para fosforilar

proteínas cinasas que:

• Aumentan la eficacia de canales de sodio TTXr;

• Disminuyen el umbral de los receptores-transductores como TRPV
Integración nociceptores y
factores humorales
Interacción neurona postsináptica
– presináptica
 La aparición de
potenciales de acción en
las membranas de las
terminaciones provoca la
abertura de canales de
calcio dependientes El
aumento de la
concentración de calcio
desencadena la liberación
glutamato. Éste interactúa
con tres tipos de
receptores postsinápticos
receptor AMPA/kainato
con una proteína cinasa A
y al receptor N-metil-D-
aspartato NMDA
Interacción fibras y laminas de
Rexed La sustancia gris medular se subdivide en
10 capas: las cinco primeras corresponden
al asta posterior, las capas VI-VII a la zona
intermedia, las capas VIII-IX al asta
anterior y la capa X a la zona
periependimaria.
 Las fibras mielinizadas de diámetro
pequen ̃o A Delta sólo se proyectan hacia
las capas I, V y, en menor medida, II del
asta posterior.
 Las fibras no mielinizadas C, después de
haber pasado sobre algunos segmentos en
el tracto de Lissauer, se proyectan
básicamente hacia las capas I y II si su
origen es cutáneo y también V-VII y X si
es visceral
Vías somáticas
ascendentes
Vía espinotalámica

El haz espinotalámico reúne las

prolongaciones de las neuronas que
viajan con el cuadrante anterolateral de
la médula, por el lado opuesto al de su
origen. Las neuronas del asta posterior
(haz neoespinotalámico, según la
nomenclatura antigua) se proyectan en
la parte lateral del tálamo (núcleo
ventro-postero-lateral y grupo
posterior). Las neuronas de las capas
VII y VIII del asta anterior (haz
paleoespinotalámico de la nomenclatura
antigua) acaban en las regiones medias
del tálamo (núcleo central lateral).
 INTEGRACION DE LAS VIAS
DEL DOLOR

 NTC: núcleo del tracto solitario

 Rvm: medula rostral ventro
medial
 Rvml : médula rostral ventro
lateral
 Sgpm: sustancia gris
periacuaductal
 Pb: núcleo parabraqueal
 Azul aferencias verdes eferencias
Receptores opiaceos

 Existen 3 tipos de receptores opiodes

 Mu
 Kappa
 Delta
 Estos receptores están acoplados mediante proteinas G . Se
acoplan a un sistema de segundo mensajeros incluyendo la
activación de cinasas MAP y la cascada mediada por fosfolipasa
C causando hiperpolarización del potencial de membrana por
activación de corriente de K y limitación de entrada de Ca
Esquema mecanismo de acción
opiode- receptor
 Receptores opiaceos
Localización
 SNC : Encefalo principalmente área
tecmental central. medulaespinal : cuerno
dorsal de la médula espinal zona I y II
 Otros: conductos deferentes, tracto
grastrointestinal, corazón, sistema
inmunológico
 Esquema lugar de acción opiodes
 LC: locus coeruleus;
NRM: núcleo del rafe
 NRPG: nucleus reticularis
paragigantocellularis;
 PAG: sustancia gris
periacueductal;
Receptor mu

 Existen dos subclases: Mu1, Mu2

Efectos por su activación:
 Analgesia supraespinal
 Miosis
 Depresión respiratoria
 Sedación
 Hipnosis
 Inhibición peristaltismo
Receptor kappa

 Existen 3 subtipos: kp 1, kp2, kp3

Efectos mediados :
• Analgesia espinal
• Miosis
• Disforia
• Depresión respiratoria
Receptor delta

Existen dos subclases: Delta 1 delta 2

 Principal efecto analgesia

 Liberación de dopamina
 Liberación de hormona de crecimiento
 Morfina

 Opiaceo : sustancia derivada del opio

 Opiode: sustancia endógena o exogena que tiene afinidad por
los receportes exogenos por lo tanto morfina es un opiode y
tambien un opiaceo
 La morfina, es un el alcaloide que está en mayor porcentaje
en el opio (11-16 %), fue el primero en ser aislado de la
planta de amapola por Friedrich Sertürner en 1804 en Este le
dio el nombre de morfina en honor al dios griego de los
sueños, Morfeo,
 Su estructura molecular es C17H19NO3 y su nomenclatura
IUPAC es (5α, 6α)-Didehidro-4,5-epoxi-17-metilmorfinan-
3,6-diol.
Morfina

 Absorcion
 Cuando se administra por vía oral tiene entre el 16% y el 33% de la
potencia que se observa cuando se administra por vía intravenosa 
Metabolismo
 La morfina se metaboliza fundamentalmente en el hígado mediante
las enzimas del citocromo P450 2D6 y posterior
glucuroconjugación.
 Los metabólitos son la morfina-3- glucurónido (M3G; el 50% de
los metabólitos) y la M6G (10% de los metabólitos). La M6G tiene
una acción analgésica dos veces más importante que la de la
morfina y una semivida de eliminación mucho más larga
Morfina

Eliminación
se elimina en forma de los conjugados anteriores por vía urinaria y
biliar. El 90% de la dosis administrada se elimina en la orina de
24 horas, mientras que el 7-10% se elimina en las heces. 
Tiempo inicios efecto clínico
  Después de la administración oral, los efectos analgésicos
máximos se alcanzan a los 60 minutos; después de la
administración rectal a los 20-40 minutos; después de la
administración subcutánea o intramuscular a los 50-90 minutos y
después de su administración intravenosa a los 20 minutos. 
 Vías peridural e intratecal.
 La morfina es hidrófila y, tras administrarse en el espacio peridural, atraviesa la
duramadre, difunde poco hacia la circulación o el sistema nervioso central y permanece
en el LCR con posibilidad de difundirse rostralmente y originar depresión respiratoria
retardada.
 La morfina intraespinal produce un alto grado de analgesia en dosis mucho menores que
las de otros analgésicos, siendo además su aclaramiento más lento. Así, una dosis
intratecal de 0.2 a 1 mg ocasiona una analgesia sostenida de hasta 24 horas.
 La administración epidural de morfina proporciona una analgesia que comienza a los
15-30 minutos y dura entre 4 y 24 horas. 
  
Factores de variación de la
farmacocinética.
EDAD
 La morfina intravenosa puede dosificarse en dosis similares en el anciano. Por el
contrario, las dosis de morfina empleadas en el mantenimiento de la analgesia
pueden reducirse un 40%
 En los niños pequeños, el metabolismo de la morfina depende de la edad: los
neonatos prematuros tienen una mayor dificultad en transformar la morfina en
sus glucurónidos, de manera que en los prematuros la semi-vida de la morfina es
de unas 9 horas, en los neonatos nacidos a término de unas 6-7 horas y de 2
horas en los niños mayores de 11 días

Insuficiencia renal y hepática.

 La alteración de la función renal es la responsable de una acumulación de
metabólitos de la morfina que favorece las sobredosis. La insuficiencia renal
requiere pues una reducción de las dosis de morfina.
 Farmacodinamia morfina

 Base débil
 Pka 7.9
 El 79% está en forma ionizada a un pH de 7,4
 Fracción libre 70% ( unión a proteína 30%)
 Volumen de distribución 1.0 a 4.7 litros por kg
 Aclaramiento plasmático 0.9 – 1.2 L por Kg por hora
 Indice de difusión 1.1 ( fentanil 20, alfentanil 100)
Farmacodinamia morfina

 La fracción difusible es la fracción libre y no ionizada. Esta

depende de grado de fijación a las proteínas plasmáticas y del
pKa.
 La difusión de la base no unida a las proteínas (fracción difusible)
depende de dos factores: la liposolubilidad y el volumen del
compartimento central. La difusión de los morfínicos a ambos
lados de la barrera hematoencefálica es pasiva, responde al
gradiente de concentración transmembrana y se efectúa con más
rapidez cuanto mayor es la liposolubilidad de la molécula
Efectos fisiológicos morfina

Analgesia
 Agonista puro de los receptores opiodes (Los mecanismos
celulares de esta acción analgésica ya se han detallado). La
analgesia producida por la morfina es intensa, constante y
dependiente de la dosis.
Depresión respiratoria
 Disminuyen de forma dependiente de la dosis la respuesta de los
centros respiratorios bulbares a los estímulos hipoxémicos e
hipercápnicos El efecto sobre la respuesta al CO2 es más rápido
que el efecto analgésico; el estímulo hipoxémico persiste durante
más tiempo.
Efectos fisiológicos morfina

Broncoconstricción
 La broncoconstricción se debe a una acción directa de los
opioides sobre el músculo liso bronquial a causa de la liberación
de histamina
Depresión de la tos
Los opioides deprimen la tos desde las dosis más pequeñas. Este
efecto no es paralelo a la depresión respiratoria y parece estar
mediado por receptores medulares menos sensibles
Efectos fisiológicos morfina

Bradicardia
 Provocan una bradicardia sinusal por estimulación del nervio
vago a nivel del suelo del tercer ventrículo
Vasodilatacion
Por su efecto directo de liberación de histamina provocan una
vasodilatación arteriolar y venosa
Efectos fisiológicos morfina

Náuseas y vómitos
 Son los efectos secundarios más frecuentes de los opioides. En
promedio 30% de los pacientes las presentan sin importar la vía
de administración
 Los mecanismos de estas náuseas y vómitos son periféricos y
centrales.
 La acción central es una estimulación del área postrema.
 La acción periférica es un retraso del vaciado gástrico por atonía
de las fibras longitudinales gástricas y la hipertonía del píloro
Efectos fisiológicos morfina

Estreñimiento
Reducción de las contracciones propulsoras de intestino delgado y
del colon. La prolongación del tránsito expone a una reabsorción
más importante de agua
Miosis
Ejercen una acción miótica por estimulación del núcleo
parasimpático del nervio motor ocular común.
DOSIS MORFINA

 Dosis sedación, analgesia: 2 -10 mg iv

 Pediátricos sedación: 0.02 a 0.1 mg por kg iv
 Dosis IM: inicial 10 mg (5-20 mg)
 Dosis SC: inicial 10 mg (5-20 mg)
 Infusión iv : 0.8 – 10 mg/hora
 Intratecal: 0.1 a 0.5 mg
 Epidural bolo: 2 a 6 mg ,
 Infusion epidural 0.08 a 0. 16 mg por hora.
 Dosis toxica : 30 mg mg iv 120 mg horal
IMPLICACIONES CLÍNICAS A
TOMAR EN CUENTA
 Se debe utilizar con precaución en los pacientes con problemas
digestivos, incluyendo obstrucciones intestinales, colitis ulcerosa
o constipación contraindicada en pacientes con íleo parálitico
  La morfina aumenta el tono del tracto biliar produciendo
espasmos del esfinter de Oddi, aumentando la presión en el tracto
biliar. Se debe utilizar con precaución en los pacientes con
enfermedades biliares o en pacientes que vayan a ser sometidos a
operaciones biliares.
IMPLICACIONES CLINICAS A
TOMAR EN CUENTA
 Los agonistas opiáceos se deben evitar en los pacientes con graves
enfermedades pulmonares como el asma agudo o crónico o con enfermedades
pulmonares obstructivas. La depresión respiratoria puede persistir largo tiempo
después de la administración de morfina

 Puede causar retención urinaria y oliguria al aumentar la tensión del músculo

detrusor. Los pacientes más propensos a padecer este efecto son los sujetos con
hiperplasia prostática, estenosis de los uréteres o enfermedades renales

 La morfina puede interferir sobre la eliminación de la metformina,

compitiendo con ella en los sistemas de transporte renal tubular, incrementando
el riesgo de una acidosis láctica. Se recomienda una estrecha vigilancia del
paciente y un reajuste de las dosis de metformina y/o morfina, si ambos
fármacos se prescriben concomitantemente.
Morfina y embarazo

 La morfina atraviesa la barrera placentaria por lo que se debe

administrar con precaución durante el embarazo y el parto. Si se
utiliza durante el parto, se debe tener a punto un equipo de
emergencia y un antagonista opiáceo ya que es elevado el riesgo
de depresión respiratoria en el neonato, en particular si es
prematuro. Si se administra la morfina durante la segunda fase
del parto, puede reducir la fuerza, frecuencia y duración de las
contracciones uterinas, mientras que, por el contrario, aumenta la
dilatación cervical.