Psicofarmacología

Transportadores, Receptores y Enzimas

Dr. Álvaro Provoste Lecannelier

Médico Psiquiatra
Programa de Especialización en Psiquiatría del Adulto UCSC
Transportadores, Receptores y Enzimas
Centenares de psicofármacos, pero
pocos lugares de acción

S. Stahl. Psicofarmacología Esencial. 4ta Edición.

Transportadores de Neurotransmisores
• Transportadores de Membrana de
recaptura de NT, con el fin de usarse
posteriormente.
• Una vez dentro de neurona, la mayoría
de NT se transportan dentro de vesículas
sinápticas.
• Tanto r-Membrana como Vesículas:
Superfamilia de Proteínas con 12
regiones transmembrana.

S. Stahl. Psicofarmacología Esencial. 4ta Edición.

Transportadores
• Presinápticos
- Transportadores de Monoaminas
- Transportador GABA
- Transportador de Glicina
• Gliales
- Transportadores de Glutamato de alta afinidad
• Vesiculares
- Transp. Vesiculares de Monoaminas (VMAT):
5HT, DA, H, Ach
- Transportadores Vesiculares de Aa Inhibidor
(VIAATs)
- Transportadores Vesiculares de Glutamato

S. Stahl. Psicofarmacología Esencial. 4ta Edición.

Transportadores Postsinapticos de
Monoaminas
TRANSPORTADOR ABREVIATURA FAM GENES SUSTRATO FALSO SUSTRATO
ENDOGENO
Transportador de SERT SLC6 5HT Éxtasis (MDMA)
Serotonina
Transportador de NET SLC6 NA DA
Noradrenalina Reboxetina AD
Inh duales Anfetaminas
Transportador de DAT SLC6 DA NA
Dopamina AD
Anfetaminas

Todos antidepresivos q inhiben la recaptación serotonina. Tambien los Modernos y clásicos.

Los transportadores de nor y dop pueden intercambiarse. Ej corteza prefrontal hay baja densidad de transp de
dopamina pero si hay transportadores de NOR, cuando hay cant de dopamina x ej los antidepresivos duales, si
hay suf inhibición de la recaptura de nor se va a captar dopamina igual.

S. Stahl. Psicofarmacología Esencial. 4ta Edición.

Transportadores de Aa/GABA
TRANSPORTADOR ABREVIATURA FAM GENES SUSTRATO ENDÓGENO
Transportador GABA 1 GAT-1 SLC6 GABA
(Neurona y Glía)
Transportador GABA 2 GAT-2 SLC6 GABA B-alanina
(Neurona y Glía)
Transportador GABA 3 GAT-3 SLC6 GABA B-alanina
(Principalmente Glía)
Transportador GABA 4 GAT-4 SLC6 GABA Betaína
(Neurona y Glía)
Transportador Glicina 1 Gly-T1 SLC6 Glicina
(Principalmente Glía)
Transportador Glicina 2 Gly-T2 SL6 Glicina
(Neurona)
Transportador de Aa EAAT 1-5 SLC1 L-Glutamato
Excitatorio L-Aspartato

S. Stahl. Psicofarmacología Esencial. 4ta Edición.

 Transportadores Postsinapticos de Monoaminas
• Recaptura de NT dentro de la neurona no es pasivo,
requiere Energía suministrada por ATPasa Na+/K+. La
gran parte de la energía es por consumo de estas
bombas.
• Sacan Na y entra k, contra gradiente. Este sodio que
queda fuera es usado por ese transportador que
tiene 2 sitios de sodio, uno de serotonina y otro sitio
para fármacos.
• Necesita el transportador tener un sodio, para
recaptar la serotonina.
• ISRS bloquean el transportador , para q no se
recapture. Así hay mas serotonina en la sinapsis
• 55% de todo el ATP consumido en el cerebro de
animales no anestesiados
Ej:
- SERT
- NET
- DAT
- GAT
- GlyT
- EAAT

S. Stahl. Psicofarmacología Esencial. 4ta Edición.

Inhibición de Recaptura de Monoaminas

S. Stahl. Psicofarmacología Esencial. 4ta Edición.

 Sertralina Citalopram
Escitalopram Fluvoxamina
Fluoxetina Paroxetina

Duales:
Venlafaxina
Duloxetina
Desvenlafaxina
Levomilnacepran

* Otros Antidepresivos
nuevos.
X q no entendi
Agomelatina
En caso de intoxicación por med antidepresivos es poco probable que ocurra un sd serotoninérgico,
para que ocurra deben existir 2 mecanismos:
• 1 la intoxicación
• 2 una droga que este aumentando el input de serotonina. X ej el litio o linezolid o fármacos con
acción IMAO.
• Es importante saber que otro medicamento esta recibiendo.

Noradrenalina cuando se intoxica con med duales mas un psicoestimulante o cuando usa IMAO y
come alimentos ricos en tiamina, mediante el exceso de noradrenalina puede llegar a una emergencia
hipertensiva.
Dopamina cuando se intoxica con cocaína o anfetamina, metilfenidato pudiese tener Psicosis y
disquinesias corea fundamentalmente.
Brupropion
Aripirazol
Transportador GABA/GLU
• Tiagabina: Inhibidor selectivo GAT-
1
• Aplicaciones clínicas
- Anticonvulsivante
- Ansiolítico
- Hipnótico
- Antineurálgico.
Transportadores Vesiculares
• Empaquetan NT dentro de vesículas sinápticas
contra gradiente, mediante bomba H+
• Más que transportadores son
“antiportadores”, manteniendo equilibrio
eléctrico
Ej:
- VMAT2: 5HT, NA, DA, H
- VAChT: Ach
- VIAAT: GABA
- Vglut: GLU

S. Stahl. Psicofarmacología Esencial. 4ta Edición.

Transportadores Vesiculares como objeto de
Acción de Psicofármacos
• VMAT asociados a Neuronas DA/Naergicias son objeto de varios fármacos
- Anfetamina
- Tetrabenazina/Deutetrabenazina (disquinesia tardías)
- Reserpina

Anfetamina: 2 objetivos
1. NET, DAT
2. VMATs
• Otros psicoestimulantes: Inh. Transportadores Monoaminérgicos.
- Metilfenidato
- Cocaína
Liberación, Recaptura y Almacenamiento de DA

1. Dopamina es liberada
2. Dopamina es recaptada por DAT
3. Dopamina es ingresada a vesículas presinápticas
por VMAT

Anfetamina
4. Inhibidor competitivo del DAT
5. Inhibidor competitivo de VMAT
Ocupa el lugar de la dopamina, no deja que se una, se
queda fuera y la que esta dentro del botón sináptico
no va a ingresar a las vesículas y aumenta mucho la
dopamina en el botón sináptico, lo cual abre canales
de dopamina. Va a producir liberación directa de la
dopamina.
Anfetamina
 Buen antidepresivo en tnos complejos.

Anfetamina
 Receptores Acoplados a Proteína G
Monoaminas
1. Catecolaminas
- DA
- NA
- AD
2. Indolaminas
- 5HT
- Melatonina

Fármacos interactúan en sitio de unión

NT o zonas Alostéricas: Amplio rango
de acciones.
Receptores Acoplados a Prot. G
• EJ: 5HT
- 5HT1a
- 5HT2a
- 5HT2c
- 5HT3
Espectro Agonista
Sin Agonista
Agonista Total
• Esa cascada de transmisión
de señales se maximizar al
max. 100%
Antagonista
• Se devuelve a su act
constitutiva.
Actividad Intrínseca
• Agonista
  Total: Afinidad x por receptor y es capaz
de activarlo generando respuesta biológica al
100%.
ej: Dopamina, llega al receptor (r-D) y lo activa, BZP
(r-BZPesta en el canal de cloro y este canal se abre.

• Antagonista: Afinidad x y no tiene actividad

intrínseca (no genera respuesta biológica): 0%
Ej: AntiPsicot (r-D), Flumazenil es mas afin al
receptor q la bzd por eso lo desplaza para que deje
de actuar.(r-BZP). El haldol desplaza a la dopamina
Agonista Parcial
 Actividad intrínseca
 Agonista Parcial: Posee afinidad x por receptor y es capaz de
activarlo, pero generando respuesta biológica 100%. Tiene act
intrínseca.
Ej: Aripiprazol (r-D) llega al receptor de dopamina y lo desplaza.
Pero si hay mucha dopamina x ej como en la psicosis.

En presencia de Agonista: se va a comportar como Antagonista,

porque lo desplaza pero actúa como modulador, genera un efecto,
menor que el del agonista.

Sin presencia de Agonista: Agonista menor a Agonista Total. Lo

activa pero menos que el agonista.
Agonista Inverso
 Actividad intrínseca

Agonista Inverso: Afinidad x pero efecto desencadenado

es opuesto al del Agonista. No se usa en clínica.

Ej: r-BZP (Receptor acoplado a Canal de Cl)

Agonista: BZP
Antagonista: Flumazenil, canal vuelve a su estado normal
Agonista Parcial: Abecarnilo, act menor al agonista total.
Depende si le hemos dado o no el
Agonista Inverso: Dimetilmetoxicarbonil-β-carbolina
Principales r-Acoplados a Prot. G como objetivo directo de
fármacos psicotrópicos
NT Receptor Acción Fármaco Clase Acción Terapéutica
DA D2 Antagonista Neurolépticos Antipsicótico
Agonista Parcial Antipsicóticos Atípicos Antimaníaco
Antidepresivo
(aripirazol agosnita
parcial)
5HT 5HT2a Antagonista Antipsicótico Atípico Atipicidad
Antidepresivo Antidepresivo en DUP y
DBP adyuvante

5HT1a Antagonista Ansiolíticos (Buspirona) Desconocido:

5HT1b/1d Agonista Parcial Antidepresivos Posiblemente aporta en
5HT2C Sedantes (Trazodona, eficacia y tolerancia
Mirtazapina)
NA Alfa 2 Antagonista/Agonista Antidepresivo/Anti HTA Antidepresivo
(Mirtazapina) Mejora atención en
ADHD (Clonidina)

Alfa 1 Antagonista AD/AP (Tricíclicos, Hipotensión Ortostática

Neurolépticos Baja Sedación
Potencia, Atípicos)
 Principales r-Acoplados a Prot. G como objetivo directo
de fármacos psicotrópicos.
Receptor D2: dopmina
Neurolepticos que son los de 1era generación.
Acción antidepresiva de aripiprazol que es agonista parcial, en depresión uni y
bipolar, están aprobados como adyuvante en depresión unipolar. Se indica igual
por su evidencia química en depresión bipolar.
• Atípico: Menos síntomas extrapiramidal
1. tiene una constante disociación del receptor de dopamina mas alto por lo que
se disocia mas fácil y hace menos síntomas extrapiramidales.
2. característica, son todos antagonistas de este receptor, (Receptor H5T2) esto
hace que se libere mas dopamina en la vía nigroestriada y por lo tanto va a
haber menor cantidad de síntomas extrapiramidades.

V5HT2C antidepesivos sedantes y bloquean receptores que no se quieren

estimular ayudan con síntomas de insomnio, alt deseo sexual.
Principales r-Acoplados a Prot. G como objetivo
directo de fármacos psicotrópicos
NT Receptor Acción Fármaco Clase Acción Terapéutica
GABA GABA-B Agonista GHB Cataplexia
Na Oxibato Sueño en Narcolepsia
Potenciador Sueño
Ondas Lentas
Reducción del dolor
Melatonina MT1 Agonista Hipnótico Mejora Insomnio
MT2 Antidepresivo Reestablece ciclos
circadiano
Antidepresivo
Histamina H1 Antagonista Antipsicóticos Ansiolisis
Antidepresivos Hipnótico
Ansiolíticos
Aumento de Peso
Somnolencia
Acetilcolina M1 Antagonista Muchos Antipsicóticos y RAMs AntiAch
M3/M5 Antidepresivos Disregulación
Metabólica
Principales r-Acoplados a Prot. G como objetivo
directo de fármacos psicotrópicos

• Drogas Z y bzd: alargan el sueño a expensas del sueño de ondas lentas que es cuando el sueño
descansa, se hace superficial, más prolongado.
• Melatonina: Regulación de los ciclos del sueño, mas que hipnótico. Antidepresivo agomelatina, su
mecanismo de acción es agonismo de los receptores MT1 Y 2. Mejora insomnio y puede ser
antidepresivo pero poca acción antidepresiva.

• Histamina los fármacos que generan somnolencia bloquean estos receptores. Acción de bloqueo
de los receptores H1 de los antipsicóticos, antidepresivos y ansiolíticos. Bloq tiene efectos
positivos y negativos. Dentro negativos aumento de peso y somnolencia.
• Acetil colina: antagonista. El bloq de este receptor son los efectos anticolinérgicos, típico de la
clorpromacina, boquea al parasimpático= Boca seca, disminución lagrimas, visión borrosa,
constipación, retención urinaria.
• Los fármacos antagonistas de M1 (paroxetina) alteran la cognición tienen rol importante en
mantención de la vigilia, puede haber somnolencias pero tb confusión (sobre todo en pacientes
frágiles).
Un med clásico es el tonaril
Principales r-Acoplados a Prot. G como
objetivo indirecto de fármacos psicotrópicos
NT Receptor Acción Fármaco Clase Acción Terapéutica
DA D1, D2 Agonista Psicoestimulante Antidepresivo
Antidepresivo (IMAO) Mejora Atención/Conc.

5HT 5HT1a (Autorreceptores Agonista IRS (Inhiben SERT) Antidepresivo

Somatodendríticos IMAO Ansiolítico
Presinápticos)
5HT2a,c
5HT6,7
(Postsinápticos)

NA Beta 2 Postsináptico Agonista Antidepresivos (IRN) Antidepresivo

Alfa 2 Pre y (ej: Duales, Fluoxetina, Mejora atención en
Postsináptico Reboxetina, ADHD
Atomoxetina)
IMAO
Psicoestimulantes
Principales r-Acoplados a Prot. G como
objetivo indirecto de fármacos psicotrópicos

NT Receptor Acción Fármaco Clase Acción Terapéutica

GABA GABA A Agonista Anticonvulsivante AC
GABA B (Tiagabina) Ansiolítico
Hipnótico

ACh M1 Agonista Inhibidor Enlentecimiento de

M2-M5 (posible) Acetilcolinesterasa avance de Enf.
(Antidemenciales) Alzheimer
- Rivastigmina
- Galantamina
- Donepezilo
Enzimas como objetivo de psicofármacos
• Pequeña porción de psicofármacos actúan
sobre enzimas. El efecto es generalizado
puede ser un poco incontrolable y peligroso.
• Unión puede ser
1. Irreversible: Inhibidor suicida, enlace
covalente, los usan por completo. (requiere
re síntesis).
2. Reversible: Compite con sustrato para
sacarlo del sitio activo.
• Se conocen solo 3 enzimas objetivos de
psicofármacos usados en clínica
1. Monoaminoxidasa (MAO)
2. Acetilcolinesterasa (Achasa)
3. Glucógeno-Sintetasa-Kinasa (GSK)
Glucógeno-Sintetasa-Kinasa (GSK)

• Litio es el único psicofármaco

confirmado que puede inhibir
GSK
• Potenciar efectos
Neuroprotectores y Plasticidad a
Largo Plazo.
• Probable efecto Estabilizador del
Ánimo y Antimaníaco.
IMAO
• Probablemente una de las
clases de drogas más
efectivas en clínica.
• No disponibles en Chile
debido a dificultad de uso.
• Evitar comidas ricas en
tiramina: Crisis HTA
Acetilcolinesterasa
• Es responsable de terminar
acción de ACh
• Accion mediante inhibidores
de la enzima: Potencian NT
Colinérgica
• Drogas útiles para retrasar
avance de Enf. Alzheimer
- Rivastigmina
- Donepezilo
- Galantamina