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Dr. Giuliano Bernal Dossetto
Departamento de Ciencias Biomédicas
Universidad Católica del Norte
 a
 ¦os ácidos grasos son utilizados por las células para
la obtención de energía
energía,, principalmente en la
mitocondria.
¦os ácidos grasos son la principal fuente de energía
en el tejido cardiaco y muscular
muscular..
 El cerebro utiliza principalmente glucosa como
nutriente. ¦os glóbulos rojos son incapaces de oxidar
ácidos grasos.
 Durante un ayuno prolongado el hígado convierte el
acetil--CoA generado por los ácidos grasos en cuerpos
acetil
cetónicos..
cetónicos
 6 

 ¦as células obtienen su energía de los ácidos grasos

que proceden de la dieta, grasas almacenadas y grasas
sintetizadas en un órgano.
 Alrededor del 40% de la energía diaria se obtiene de
los triglicéridos consumidos en la dieta.
 ¦os triglicéridos son insolubles en agua,
agua, y las sales
(ácido taurocólico)
biliares (ácido taurocólico) las convierten en micelas
microscópicas para su absorción.
 ¦a formación de micelas favorece la actividad de
lipasas en el intestino.
 Π
   
mon proteínas que transportan triacilglicéridos,
colesterol y ésteres de colesterol por la sangre.
 Forman agregados esféricos con lípidos hidrofóbicos en
el núcleo, cadenas proteicas laterales hidrofílicas en la
superficie, así como cabezas polares de los lípidos.
 Distintas combinaciones de lípidos y proteínas
producen partículas de diferentes densidades, desde
quilomicrones, V¦D¦, ¦D¦ hasta HD¦.
 ¦as proteínas de superficie actúan como punto de
reconocimiento para los receptores en los órganos
blanco.
wolecular structure
of a chylomicron
 ¦as hormonas impulsan la movilización
de triacilgliceroles almacenados
 Ciertas hormonas activan la movilización de
triacilglicerol desde las células adiposas hacia el
músculo esquelético,
esquelético, corazón y riñón
riñón..
 Adrenalina y Glucagón,
Glucagón, secretadas en respuesta a
bajos niveles de glucosa sanguínea, activan a ›

››
›› la
la que desarrolla una cascada de 2° 2°
mensajero, activando así a la
›

 ››

›

 ››
la
la
cual cataliza la hidrólisis de los enlaces éster de los
triacilglicéridos.
 ¦os ácidos grasos liberados son unidos y
transportados por la ›› en la sangre
wobilization of triacylglycerols
stored in adipose tissue
About the 95% of the biologically
available energy of
triacylglycerols resides in their
three long-chain fatty acids; only
5% is contributed by the glycerol
moiety.
xransporte y activación de los ácidos
grasos
Albert ¦ehninger y Eugene
Kennedy (1938): ¦as enzimas
de la oxidación de ácidos
grasos se encuentran en la
mitocondria. ¦os ácidos grasos
se incorporan a este organelo a
través de 3 reacciones
enzimáticas.
 wecanismos
V  
Catalizada por una familia de isoenzimas presentes en la
membrana mitocondrial externa, la Œ


Œ
Œ
 



 

..
 me forma un enlace tioéster entre el grupo COOH del
ácido graso y el grupo tiol de la CoA (acil
(acil--CoA)
CoA).. En forma
simultanea se hidroliza Ax a AD y ii..
 ¦os acil
acil--CoA al igual que el acetil
acetil--CoA son compuestos
de alta energía con ǻGº= -31 kJ/mol
kJ/mol..
 m  
 ¦a ›
 ›
›
 ››
›
›

›› permite que ácidos grasos
ingresen a la mitocondria por unión transitoria del grupo acil-
acil-
graso al grupo OH de la carnitina
carnitina..
 El éster acil-
acil-carnitina ingresa a la matriz mitocondrial por
difusión facilitada por el transportador de carnitina.

x   
 ¦a ›
 ››
›
 ››
›

›› transfiere enzimáticamente
el grupo acil, desde la carnitina a la CoA intramitocondrial. me
regenera el acil-
acil-graso
graso--CoA.
 ¦a carnitina liberada vuelve a la cámara externa, a través
del transportador de carnitina.
|

 





    
 
 
 




 Deficiencia de Carnitina
 Deficiencia primaria de carnitina: disminución de la
afinidad del transportador de carnitina en la membrana
plasmática en tejidos tales como corazón, músculo y
riñón.
 Esto produce niveles bajos de carnitina en los tejidos y
en el plasma. ¦os síntomas van desde calambres
hasta debilidad severa y la muerte
muerte..
 ¦a deficiencia secundaria de carnitina se asocia con
defectos hereditarios en la vía de la |-oxidación. Estas
alteraciones dejan como consecuencia un aumento en
los niveles de acil-
acil-carnitina que es excretada en la
orina
Deficiencia de Carnitina-
Carnitina-Aciltransferasa
y xransportador de Acil-
Acil-carnitina
 ¦a más común es una deficiencia en î
 que lleva a
una disminución en su actividad. wuy pocos casos de
deficiencia de î

 ¦os pacientes presentan debilidad muscular durante un
ejercicio prolongado.
prolongado.
 wutaciones más severas de la enzima pueden conducir a
trastornos tales como hipoglicemia hipocetónica durante
periodos de ayuno
ayuno,, hiperamonemia e incluso la muerte
muerte..
 ¦a deficiencia del transportador de acil-
acil-carnitina fue
descrita en 1992. ¦os síntomas incluyen coma
hipoglicémico intermitente, hiperamonemia, debilidad
muscular y cardiomiopatía
cardiomiopatía..
 ]p

*uta metabólica por la cual los ácidos grasos se oxidan
oxidan,, con el
propósito de generar Ax al sistema celular. me realiza en la matriz
mitocondrial en tres fases.
 ¦os ácidos grasos se oxidan cada 2 átomos de carbono en forma
de acetil CoA,
CoA, a partir del extremo carbóxilo de la cadena de ácido
graso.
 ¦a formación de cada acetil CoA, implica la eliminación de 4
átomos de H (2 pares de X y 4H+) catalizado por la acción de
deshidrogenasas..
deshidrogenasas
¦os residuos de acetilo del acetil CoA se oxidan a CO2 por la vía
del ácido cítrico.
¦as dos primeras fases de oxidación de los ácidos grasos se
produce NADH y FADH2, que en la tercera fase ceden los ē a la
cadena respiratoria mitocondrial.
 ]p
   

 Es una secuencia de cuatro reacciones enzimáticas
 rimera etapa
etapa:: ¦a ›
ݔ 


›› produce un
doble enlace entre los C-2 y C-3, generando un xrans ǻ2-
enoil--CoA
enoil CoA.. Esta enzima posee cuatro isoenzimas
isoenzimas,, V¦CAD,
¦CAD, wCAD, mCADmCAD..
 Cada enzima utiliza como grupo prostético FAD
FAD..
 ¦os electrones del FADH2 son cedidos la flavoproteína
transferidora de electrones (ExF ), que produce 1,5
moléculas de Ax en el proceso de fosforilación oxidativa
oxidativa..
 ]p
   

 megunda etapa: Implica la adición de agua al doble enlace del
trans--ǻ2-enoil CoA. me produce la forma ¦ del ȕ-hidroxiacil
trans hidroxiacil--CoA
CoA..
 ¦a reacción es catalizada por la


î 
› ››

› ››
 xercera etapa: me produce la deshidrogenación del ¦- ¦-ȕ-
hidroxiacil--CoA, formándose ȕ-cetoacil
hidroxiacil cetoacil--CoA
CoA,, catalizado por la ]

›

ݔ 


›› El NAD+ actúa como aceptor de ē.


››El
 Cuarta etapa: me produce una 
catalizada
catalizada por la ›
ݔ 


›

››

 (tiolasa)..

›

››(tiolasa)
¦a enzima promueve la reacción entre el ȕ-cetoacil
cetoacil--CoA y una
CoA libre.
me libera el fragmento carbóxilo terminal de 2 carbonos del acetil
acetil--
CoA.
x



 
 *      

]p

 Cada vuelta del ciclo de ]p
 produce 1 acetil
NADH..
CoA, 1 FADH2 y 1 NADH
 almitoil--CoA + 7CoA + 7FAD + 7NAD+ + 7H2O
almitoil
acetil--CoA + 7FADH2 + 7NADH + 7H+
8 acetil
 Cada NADH y cada FADH2 generan 2,5 y 1,5 Ax
respectivamente en la cadena transportadora de X Este
último a través del complejo ExF
ExF..
 En este caso se producirán 28 Ax por NADH y FADH2,
80 Ax por los acetil
acetil--CoA, menos 2 Ax invertidos en la
activación del ácido graso
graso.. 106 Ax

 

 ¦os enlaces cis no pueden actuar como
sustrato de la enoil CoA hidratasa. me
necesitan dos enzimas adicionales, una


›› y una

 ››.
 ››.
El proceso comienza en forma normal hasta
encontrar el primer doble enlace. me activa la
Enoil--CoA isomerasa.
Enoil
¦a otra enzima, dienoil
dienoil--CoA reductasa
reductasa,, es
necesaria cuando el ácido graso es
poliinsaturado.
?








 
?


 




 

   
  
 Estos ácidos grasos se oxidan a través de la misma ruta
que los de número par, comenzando por el extremo COOH.
El sustrato del último paso de la ȕ-oxidación es un acil-
acil-
CoA en que el ácido graso presenta 5 C.
 roducto de la oxidación se produce acetil-
acetil-CoA y
propionil--CoA.
propionil
 ¦a enzima propionil
propionil--CoA carboxilasa convierte el
propionil--CoA en D
propionil D--metil
metil--malonil
malonil--CoA. ¦a Enzima contiene
biotina como cofactor y requiere Ax .

   
  
 El D-
D-metilmalonil
metilmalonil--CoA se epimeriza
enzimáticamente a la forma ¦, por
acción de la ¦
›

›î 



››
 El ¦-
¦-wetilmalonil
wetilmalonil--CoA es
transformado a succinil-
succinil-CoA en una
reacción catalizada por la

›î  ››

›  ››
›

›


 


› coenzima B12.
Oxidation of propionyl-
propionyl-CoA
produced by |-oxidation of
odd--number fatty acid.
odd
 Deficiencia de Vitamina B12
 Esta vitamina es sintetizada en el tracto
intestinal por bacterias de la flora normal.
 me requiere de 3 ȝg/dia de la vitamina.
 ¦a deficiencia en su absorción produce anemia
perniciosa,, la cual induce disminución de la
perniciosa
producción de eritrocitos y de hemoglobina
hemoglobina..
Además de provocar un progresivo deterioro del
sistema nervioso.
 Administración de vitamina B12 induce mejoría
en la mayoría de los casos.
 ^ y -Oxidación de ácidos grasos
 Algunos ácidos grasos son hidroxilados en su carbono ^.
Esta hidroxilación ocurre en la mitocondria, en el reticulo
endoplásmico y en el peroxisoma
peroxisoma..
 *equiere de una familia de monooxigenasas (familia
(familia
450),
450 ), dependientes de O2 y NAD H.
 ¦a -oxidación de ácidos grasos ocurre en el *E de
muchos tejidos. xambién es dependiente de
monooxigenasas. Algunos ácidos grasos de cadena
mediana que son hidroxilados, son oxidados en el citosol
hasta ácidos dicarboxílicos.
 Estos ácidos dicarboxílicos pueden reaccionar con CoA y
ser |-oxidados (principalmente en el peroxisoma).
 eroxisomas tambien llevan a cabo
|-oxidación
 ¦os peroxisomas contienen enzimas de la |-oxidación.
 En estos organelos cubiertos por membrana la |-
oxidación produce H2O2 el cual es posteriormente
destruido por la catalasa
catalasa..
 ¦a diferencia del proceso en uno y otro órgano es el
primer paso catalizado por la deshidrogenasa
deshidrogenasa..
 ¦a energía de oxidación de los ácidos grasos en el
peroxisomas es liberada en forma de calor
calor..
 El peroxisoma no puede metabolizar el acetil-
acetil-CoA
producido, por lo cual debe exportarlo a la mitocondria.
 *egulación de la oxidación
ácidos grasos
‡ En el hígado, el acil-
acil-CoA puede seguir 2 caminos: ȕ-oxidación
en las mitocondrias o síntesis de triacilgliceridos y fosfolípidos
por enzimas citoplasmáticas.
‡ ¦a vía escogida dependerá de la velocidad de transferencia de
los acil-
acil-CoA de cadena larga hacia la mitocondria.
‡ En el hígado un exceso de glucosa se convierte en ácido
graso (biosíntesis), a través del intermediario malonil
malonil--CoA
CoA..
Compuesto que inhibe a la carnitina aciltransferasa I.
‡ Cuando la relación NADH/NAD+ es elevada, la ȕ-hidroxiacil
hidroxiacil--
CoA--deshidrogenasa es inhibida.
CoA
‡ Elevadas concentraciones de acetil-
acetil-CoA inhiben a la tiolasa
tiolasa..
 î   

 En mamíferos y seres humanos, el acetil

acetil--CoA formado
en el hígado, puede ingresar al ciclo de Krebs o puede
convertirse en cuerpos cetónicos
cetónicos:: acetona, acetoacetato y
ȕ-hidroxibutirato
hidroxibutirato..
 El D-
D-ȕ-hidroxibutirato y acetoacetato son transportados
por la sangre al músculo esquelético, tejido cardíaco,
cerebro, donde ingresan al ciclo de
corteza adrenal y cerebro,
Krebs y libera su energía.
 En los períodos de inanición la concentración del
oxalacetato disminuye producto de su utilización en la
síntesis de glucosa.
glucosa. El acetil-
acetil-CoA no ingresa al ciclo y se
favorece su transformación a cuerpos cetónicos.
|








 


¦os tejidos extrahepáticos utilizan cuerpos
cetónicos como combustible

 En los tejidos extrahepáticos D-

D-ȕ-hidroxibutirato
es oxidado a acetoacetato por la 6




 
 

 y luego
acetoacetil-CoA por la 
convertido a acetoacetil-





Œ
 

 osteriormente es
clivado por la 


dando origen a dos acetil-
acetil-
CoA que entran en el ciclo de Krebs.
-