Sei sulla pagina 1di 31

Aleksandar Rašković

Lekovi u terapiji malignih oboljenja

I – klasični citostatici (veliki broj indikacija, maligne i


nemaligne bolesti)

npr. metotreksat, lek iz grupe antimetabolita,


primenjuje u lečenju različitih oblika karcinoma
(bronha, jajnika, testisa), sarkoma i leukemija

nemaligne bolesti: reumatoidni artritis i teži oblici


psorijaze, Chron-ova bolest.
Lekovi u terapiji malignih oboljenja

II – lekovi koji selektivno deluju na faktore rasta, na


angiogenezu ili enzime malignih ćelija.
1.monoklonska antitela (rituksimab, cetuksimab)
2.selektivni inhibitori kinaza (imatinib)
(znatno uži spektar indikacija u poređenju sa I grupom)
npr. rituksimab maligne bolesti B limfocita
imatinib - hronična mijeloidna leukemija
Ovi lekovi su noviji i visoko efikasni antitumorski
preparati.
Lekovi u terapiji malignih oboljenja

III – hormoni ili njihovi antagonisti,


efikasni u lečenju tzv. hormon-zavisnih tumora, kao
što su karcinom dojke i karcinom prostate

glikokortikoidi – spračavaju proliferaciju T limfocita


Lekovi u terapiji malignih oboljenja

mehanizmi delovanja citostatika:

1. modifikacija strukture DNK

2. modifikacija sinteze NK – fluorouracil,


merkaptopurin, metotreksat

3. inhibicija sinteze proteina i mitotskog vretena –


vinblastin, vinkristin
Lekovi u terapiji malignih oboljenja

4. hormoni i antagonisti hormona – suzbijaju rast


hormon zavisnih malignih tumora (antiestrogeni
i antiandrogeni)

5. monoklonska antitela i inhibitori protein kinaza


Lekovi u terapiji malignih oboljenja

Za uspešnu th malignih bolesti važno je znati fazu


ćelijskog ciklusa u kojoj se nalaze maligne ćelije u
momentu primene leka
G0 – faza dugog mirovanja – ćelije metabolički
aktivne, ali se ne razmnožavaju
G1 – početak novog ciklusa – priprema za sintezu
DNK (sinteza mRNK i proteina potrebnih za
replikaciju)
S faza – sinteza DNK
Lekovi u terapiji malignih oboljenja
G2 faza - priprema za mitozu (u ćeliji već postoji
dupli broj hromozoma, ali treba duplirati i ostale
elemente)
M – faza mitoze (stvarne deobe)
U odnosu na ciklus deobe ćelije:
1. Ciklus specifični – efikasni su u th tumora kod
kojih se istovremeno deli veliki broj ćelija
a) fazno nespecifični - cisplatin
b) fazno specifični - metotreksat – S faza;
vinkristin, vinblastin – M faza
Lekovi u terapiji malignih oboljenja
2. Ciklus nespecifični – alkilirajući agensi
(ciklofosfamid, dakarbazin), DNK “intercalating
drugs” (bleomicin, daktinomicin, antraciklini -
doksorubicin)
Cilj kombinacije citostatika:
Primenom ciklus nespecifičnih lekova dovesti što veći
broj ćelija u istu fazu
Potom, primena ciklus specifičnih i fazno specifičnih
lekova
Lekovi u terapiji malignih oboljenja
Lekovi u terapiji malignih oboljenja

Neželjena dejstva citostatika:

1. Opšta ili zajednička


a) akutna: muka i povraćanje, febrilno stanje, crvena
mokraća, alergijske reakcije, hemoliza,
hiperurikemija, akutna nefropatija
b) odložena: hematopoezna toksičnost, promene u
GIT-u (stomatitits, ulceracije, ezofagitis, perforacije,
dijareja, bolovi), reverzibilna alopecija
c) kasna: imunosupresija, teratogenost, mutagenost,
kancerogenost, sterilitet
Lekovi u terapiji malignih oboljenja

2. Specifična neželjena dejstva:


kardiotoksičnost (doksorubicin)
neurotoksičnost (vinkristin)
plućna fibroza (bleomicin, busulfan)
ototoksičnost (cisplatin)
oštećenje bubrega (cisplatin)
antiestrogeni – znaci deficita estrogena
metabolički sindrom (glikokortikoidi)
teži oblici reakcija preosetljivosti – taksani, monoklonska
antitela
Emetogeni potencijal pojedinih lekova koji se
koriste u onkologiji
Profilaksa bi trebalo da traje 4 dana, jer je
toliko dana povećan rizik od nastanka muke i
povraćanja.
Veliki rizik: jedan od 5-HT3 receptor antagonista
(palonosetron, granisetron, ondansetron)
deksametazon i NK1 receptor antagonist (aprepitant,
fosaprepitant).
deksametazon i NK1 receptor antagonist se primenjuju
do kraja perioda sa emetogenim rizikom kako bi se
prevenirala odložena faza muke i povraćanja.
Umeren emetogeni potencijal: 5-HT3 receptor
antagonista i deksametazon
Profilaksa muke i povraćanja

citostatik sa malim rizikom dovoljna je upotreba


samo jednog leka.

prednost ima deksametazon, ali pored njega se


mogu primenjivati i agonista kanabinoidnog
receptora – nabilon, difenhidramin, skopolamin,
metoklopramid, lorazepam.
Lekovi u terapiji malignih oboljenja

TI kod svih citotoksičkih lekova je vrlo mali


supresija kostne srži (vrednosti LE, TR i Hb najniže
10-14 dana od primene terapije sa vraćanjem na
normalu 28 dana; G-SCF, GM-SCF)
filgrastim/pegfilgrastim/lipegfilgrastim
febrilna neutropenija – piperacilin/tazobaktam,
karbapenemi
amfotericin B, derivati triazola, kaspofungin
Lekovi koji modufikuju strukturu DNK
1.a - alkilirajući agensi – ciklus nespecifični
kovalentne veze između alkil grupe leka i guanina DNK
ciklofosfamid – (Ca dojke, pluća, limfomi, leukemije,
sarkomi, autoimune bolesti, transplantacija organa!)
toksični aktivni metabolit - akrolein – hemoragijski cistitis
antidot – “mesna” (merkaptoetan sulfonat); konjuguje se
sa akroleinom
busulfan – zbog izrazite mijelosupresije – kod
transplantacije kostne srži
Lekovi koji modufikuju strukturu DNK

1.b - derivati platine –


spontano otpuštaju hloridne jone u uslovima niske
konc Cl ̄ - intraćelijski
cisplatin - kovalentne veze sa guaninom DNK
oštećenje bubrega (zavisi od doze; hidracija
rastvorima bogatim hloridima)
ponavljana primena – ireverzibilna ototoksičnost
efikasan u th Ca jajnika i testisa
Lekovi koji modufikuju strukturu DNK

karboplatin

oto i nefrotoksičnost manje izraženi


dominira mijelotoksičnost (pad TC)
U kliničkoj praksi nije uspeo da zameni cisplatin
(Ca jajnika)

oksaliplatin – metastatski Ca kolona


modifikacija strukture DNK

1.c - inhibitori topoizomeraze –


etopozid –
značajan za lečenje hematoloških maligniteta u
dečijem uzrastu
dobro podnošenje
umerena mučnina, alopecija
dozno zavisna mijelosupresija – pre
transplantacije kostne srži
Modifikacija strukture DNK - “Intercalating drugs” –
ugradnja između 2 lanca DNK, inhibicija
topoizomeraze II, oslobađanje slobodnih radikala

1.d antraciklini – doksorubicin i daunorubicin


modifikacija strukture DNK
antibiotici izolovani iz gljivice Streptomyces peucetius
kardiotoksičnost
daunorubicin – manje izražena kardiotoksičnost
Sprečavanje kardiotoksičnosti:
lipozomalni oblici, sprečavanje oslobađanja slobodnih
radikala - deksrazoksan – helator feri jona –
silimarin, silibinin – Sylibum marianum
Lekovi u terapiji malignih oboljenja

2.a - antimetaboliti – modifikacija sinteze DNK


a) metotreksat - sprečava sintezu aktivnog oblika
folne kiseline
b) analog purina -merkaptopurin
c) analozi pirimidina (5-fluorouracil)
najizraženije dejstvo imaju na ćelije koje se
intenzivno dele (M i S faza)
stomatitis, enteritis, dijareja
mijelosupresija
Lekovi u terapiji malignih oboljenja

metotreksat – inhibicija DFR


antidot – Ca folinat (značajna redukcija mukozitisa i
TC – penije)
ostale indikacije: reumatoidni artritis, psorijaza
6 merkaptopurin – sulfhidrilni derivat hipoksantina - u
ćeliji se pretvara u tiouričnu kiselinu – citotoksično
dejstvo – dobro se podnosi!
5 – fluorouracil – inihibiše timidin sintetazu
5% populacije – deficit dihidropirimidin
dehidrogenaze – teška ND 5 fluorouracila
Lekovi u terapiji malignih oboljenja

3. antimikrotubularni agensi – modifikuju sintezu


DNK – fazno specifični
sprečavaju polimerizaciju tubulina i sintezu
mikrotubula
alkaloidi izolovani iz biljke Vinca rosea
a) vinkristin i vinblastin
zaustavljaju deobu ćelije u metafazi
Lekovi u terapiji malignih oboljenja

indikacije:
vinkristin – non Hodgkin ̒s lymphoma
vinblastin – Hodgkin ̒s disease

ND: vinkristin – neuropatija i pojačano lučenje ADH

vinblastin - mijelosupresija
Lekovi u terapiji malignih oboljenja

3.b- taksani (paklitaksel i docetaksel) – deluju na


mikrotubule – fazno specifični

paklitaksel – lek I izbora Ca jajnika (uz cisplatin), pluća


docetaksel – Ca dojke, Ca pluća koji ne reaguje na
cisplatin
neutropenija!
teži oblici reakcija preosetljivosti
profilaktička primena KS i antihistaminika
Lekovi u terapiji malignih oboljenja
7. Agensi sa selektivnim delovanjem na
molekularnom nivou (na nivou enzima, gena,
faktora rasta, proteina na membranama)
visoko efikasni lekovi u lečenju malignih oboljenja
1. Monoklonska antitela
2. Inhibitori protein kinaza
Imatinib
3. aldesleukin – aktivira receptore za interleukin 2 -
proliferacija citotoksičnih T limfocita
Lekovi u terapiji malignih oboljenja

ND (tokom prve infuzije, prve primene):

a) sindrom lize tumora (groznica, mučnina


povraćanje)

b) sindrom oslobađanja citokina (bronhospazam)

c) reakcije preosetljivosti – “imunološka oluja”


Lekovi u terapiji malignih oboljenja

8. Hormoni i hormonski antagonisti


U lečenju hormon zavisnih tumora: Ca dojke,
endometrijuma, prostate

I - Inhibitori aromataze (inhibicija konverzije


androgena u estrogene)
letrozol, anastrozol – Ca dojke
Lekovi u terapiji malignih oboljenja

II - tamoksifen – efikasan kod Ca dojke sa prisutnim


estrogenim receptorima (ND - napadi vreline,
vaginalno krvarenje, tromboembolizam)
III agonisti gonadorelina – kontinuirano primenjeni
inhibišu lučenje LH
leuprolid
IV - flutamid – antiandrogen nesteroidne strukture;
blokira delovanje DHT na receptorima – Ca prostate
ciproteron acetat – antiandrogen steroidne strukture
Lekovi u terapiji malignih oboljenja

Interferon alfa 2b
Leukemija, hronična mijeloidna leukemija –
gubitak Filadelfija hromozoma kod 30%
lečenih pacijenata
Kapoši sarkom
renalni karcinom, karcinom mokraćne bešike,
maligni melanom, multipli mijelom