FISIOPATOLOGIA DEL

DENGUE

Cesar Guerrero Ramírez

VECTOR
.
REINO :Animal
PHYLUM : Artrópodos
 CLASE : Insecta
ORDEN : Díptera
FAMILIA : Culicidae
SUBFAMILIA : Culicinae y Anophelinae
GÉNEROS : Aedes, Culex y Anopheles
SUBGÉNERO : Stegomyia

ESPECIE : Aedes aegypti; Aedes albopictus

 Aedes aegypti Linnaeus, 1762

 Originario de África
de la región etiópica
donde es una especie silvestre.

 Distribución cosmopolita dentro de los

límites de las latitudes 45°N y 35°S.

 Susceptible a temperaturas muy extremas y

climas cálidos secos
Aedes aegypti Linnaeus, 1762

 Las hembras hematófagas poseen hábitos de

alimentación diurnos, en cercanía a los domicilios
humanos, con gran afinidad a la alimentación sobre
el hombre (antropofilia diurna).
 Los adultos pierden actividad por desecación o por
debajo de 12-14°C.
 Mosquito netamente doméstico
Aedes aegypti Linnaeus, 1762
CICLO BIOLOGICO

 Oviposita a nivel de la interfase agua/aire en

colecciones de agua limpia naturales o artificiales, con
bajo tenor orgánico y de sales disueltas, en el ámbito
peridomiciliario.
 Criaderos: charcos, tanques, neumáticos, recipientes
descartables diversos, preferentemente de color
oscuro, baterías viejas, recipientes de todo tipo,
botellas, floreros, piletas, hoyos, cavidades de árboles
y rocas.
Aedes aegypti Linnaeus, 1762
CICLO BIOLOGICO

 La mayor parte de cada postura (hasta 500 huevos por hembra)

es de eclosión rápida.
 Un porcentaje reducido constituye los llamados huevos resistentes,
inactivos o residuales, capaces de largas sobrevidas (estadío de
diapausa).

 Inicialmente son de color blanco, luego negros con el

desarrollo del embrión, que evoluciona en óptimas condiciones
de temperatura y humedad en un lapso de 2 a 3 días.
 Los huevos son capaces de resistir desecación y temperaturas
extremas con sobrevidas de siete meses a un año o más y
eclosionan tras unos 4 días de húmedad.
Aedes aegypti Linnaeus, 1762
HUEVOS con embrion
Aedes aegypti Linnaeus, 1762
MORFOLOGIA Y BIOLOGIA de la larva

 Las larvas que emergen inician un ciclo de

cuatro estados larvarios (tres mudas), de un
largo de 1 mm a los 6 o 7 mm finales.
 En el octavo segmento abdominal presentan un
peine unilinear de 12 escamas oscuras y de
diseño típico con espina larga y dientes
laterales.
 Sifón respiratorio con forma de oliva corta, que
destaca por su color negro.
 Aedes aegypti Linnaeus, 1762
LARVAS

ESCAMA CON ESPINA

CENTRAL Y DIENTES
LATERALES

PEINE
UNILINEAR

SIFON RESPIRATORIO
Aedes aegypti Linnaeus, 1762
LARVAS
Aedes aegypti Linnaeus, 1762
MORFOLOGIA Y BIOLOGIA de la larva

 Su desarrollo se completa en condiciones favorables de

nutrición y con temperaturas de 25 a 29ºC, en 5 a 7 días.
 Están dotadas de movimientos característicos verticales,
entre fondo y superficie, se disponen en forma de ese (S)
durante los mismos.
 Son incapaces de resistir temperaturas extremas,
impidiéndose a menos de 13ºC su pasaje a estadio pupal.
 Se alimentan del zoo y fitoplancton de los recipientes que
habitan.
Aedes aegypti Linnaeus, 1762
MORFOLOGIA Y BIOLOGIA de la PUPA

 Presenta coloración oscura, aspecto de coma,

con 2 segmentos: cefalotórax y abdomen.
 Es móvil, no se alimenta.

 Entre 28º y 32ºC completa su desarrollo hasta

la emergencia del adulto en 1 a 3 días.
 Las variaciones extremas de temperatura
pueden dilatar este período.
Aedes aegypti Linnaeus, 1762
PUPA
Aedes aegypti Linnaeus, 1762
MORFOLOGIA Y BIOLOGIA del adulto

 El adulto emergente es un mosquito de

color negro.

 Diseños blanco-plateados formados por

escamas claras que se disponen simulando
la forma de una "lira", en el dorso del tórax.

 Anillado blanco y negro característico a

nivel de tarsos, tibia y fémures de las patas.
Aedes aegypti Linnaeus, 1762
CICLO BIOLOGICO

 El ciclo de huevo a adulto se completa en

óptimas condiciones de temperatura y
alimentación, en 10 días.

 Infectante para dengue 8 a 20 días luego de

la alimentación contaminante.

 Presenta una sobrevida de 30 días.

Aedes aegypti Linnaeus, 1762
ADULTO
Aedes aegypti Linnaeus, 1762
ADULTO

Diseños blanco-plateados
formados por escamas claras
que se disponen simulando la
forma de una "lira", en el dorso
del tórax.
 Aedes albopictus Skuse,1894
 Aedes albopictuses otra especie del subgénero
Stegomyia, originario de Asia y Oceanía, donde
es responsable de la transmisión de Dengue.

 Ingresa en América por transporte pasivo de

larvas (neumáticos, bambú, etc)

 No siendo aun descrito en América como

transmisor de Dengue.
Aedes albopictus Skuse,1894

 Esta especie es más tolerante de las bajas

temperaturas y mantiene una amplia
variedad de criaderos, tanto en recipientes
artificiales como naturales inclusive en
ambientes silvestres.

 Estas características lo transforman en un

vector de más difícil control e improbable
eliminación, una vez que se radica.
Aedes albopictus Skuse,1894
 Se ha detectado una verdadera "competencia", con
A.aegypti por los mismos tipos de criaderos en ambientes
urbanos.
 A.albopictus logra desplazar gradualmente a su
competidor, luego de un tiempo de coexistencia.
 Las hembras poseen hábitos hematofágicos diurnos, con
marcada presencia en el peridomicilio.
 El adulto se caracteriza por presentar un diseño de
escamas plateadas, en cabeza y en dorso de tórax en
forma de franja longitudinal.
Aedes albopictus Skuse,1894
ADULTO
Aedes aegypti / Aedes albopictus
Patogenesis viral Inmunopatogenesis

Autoimmunity in dengue pathogenesis. Shu-Wen Wan, Chiou-Feng Lin. Journal of the

Formosan Medical Association (2013) 112 ,3-11
 Patogénesis viral : Variación viral

 El VD pertenece a la familia Flaviviridae y comprende cuatro serotipos

antigénicamente distintos (DV-1-DV-4) .

 Compuesto de una nucleocápside que está rodeada por una membrana

lipídica y cubierto por glicoproteínas

 Su genoma consiste en ARN de monocadena positiva:

 Codifica una poliproteína precursora de las proteínas virales el cual es dividido por
proteasas virales y del huésped, generando:

▪ 3 proteínas estructurales

▪ 7 proteínas no estructurales .
Patogenesis viral : Variación viral

 3 proteínas estructurales (C: cápside; prM :

premembrane, y E: envoltura) :
▪ Son incorporados dentro del virion maduro
infectante

 7 proteínas no estructurales (NS1, NS2A,

NS2B, NS3, NS4A, NS4B y NS5):
▪ Relacionados con la replicación y ensamble del
virus
Patogenesis viral : Variación viral

Platelets in dengue infection. Eugenio Hottz, Neal D. Tolley. Drug Discovery Today:
Disease Mechanisms. Vol. 8, No. 1-2 2011
 Proteína de
envoltura E

Proteína de
membrana M
Proteína de cápside
C
ARN de
monocadena
positiva
Patogenesis viral : Variación viral
 Glicoproteína E :
 Expuesta en la superficie del virus.
 Funciones importantes:
▪ Fijación viral
▪ Fusión de membrana especifica viral en endosomas a
pH acido
▪ PRINCIPAL ANTIGENO QUE PRODUCE ANTICUERPOS
NEUTRALIZANTES

Anticuerpos contra este Ag puede tener reacción cruzada con

plaquetas

Activación de sistemas de coagulación y fibrinolisis

 Una vez que la nucleocápside se libera en el citoplasma:
Fisiopatología del dengue. La
glicoproteína E de la envoltura •El ARN viral es traducida en una única poliproteína que es procesada por
interactúa con moléculas de heparan proteasa viral y celular.
sulfato en la superficie del monocito, lo
cual le asegura el ingreso al interior de •Replicación del genoma se produce en las membranas intracelulares.
la célula
•El ensamblaje del virus se produce en la superficie del retículo endoplásmico.

• El virión es madurado en compartimento de Golgi y sale por la vía secretora.

Luego de ingreso por endocitosis mediada por

receptor se produce Acidificación de la
vesícula endosomal desencadena
cambios conformacionales en el virión,
lo que resulta en la fusión de la
membrana viral y celular
Patogenesis viral : Variación viral

 2 procesos son envueltos en la maduración del virus del

dengue:

 1ro:La proteína prM es escindida por furina de la célula infectada y

forma la proteína M en el aparato de Golgi.

 2do: La proteína E se somete a un importante reordenación

conformacional durante la maduración de los partículas del virus
durante la exocitosis
 Estos Ac:
•Tienen alta reacción cruzada entre diferentes
serotipos de dengue
•Son no neutralizantes
•Median ADE en células portadoras de receptores
FC

Proteína de
envoltura E

Proteína de
membrana M
Proteína de cápside
C
ARN de
monocadena
positiva

Ac contra
precursores
de proteína
M
Respuesta inmune
Cinética da resposta imune

Imunologia Celular e Molecular - Abul K. Abbas - Andrew H. Lichtman

Rpta innata

CELULAS DENDRITICAS

CELULAS NK

SISTEMA DE COMPLEMENTO
 Patogénesis viral : Tropismo
Los fagocitos mononucleares, monocitos
o macrófagos : principal objetivo de VD.
 Pero :

 Teniendo en cuenta el hecho de que los mosquitos inocula el virus del dengue
en la piel humana mientras se esté alimentando, la célula diana potencial
INICIAL para la infección por dengue puede ser DC dérmicos / intersticial (es
decir, células de Langerhans) que están localizados en el epitelio.

▪ A este respecto, Tawee-chaisupapog et al. sugiere que la replicación DV debe ocurrir en

la piel. Esta noción se basa en el conclusión de que la inyección intradérmica de DV-2 en
ratones y monos resultó en la migración de gran actividad de la de DC en epidermis a las
24 h.
 Patogénesis viral : Tropismo
Muy importante en el desarrollo de dengue grave

3 Sistemas importantes en
desarrollo de DHF/DSS

Células endoteliales
Células del sistema
El hígado de vasos
inmune
sanguíneos
 Consecuencia de esta
viremia
Gran compromiso de células de
linaje mononuclear :
•Monocitos derivados de la
Se inicia sangre
infección
de estas •Células dendríticas
células mieloides
blanco
•Macrófagos de hígado y
Diseminación por sist. bazo
Linfático y vascular

Monocitos y
macrófagos
son reclutados
Tropismo : hipotesis
3 Sistemas importantes en
desarrollo de DHF/DSS

Alta prevalencia de
apoptosis
Células de
endoteliales
Células del sistema
El hígado de vasosen lugar
hepatocitos
inmune
sanguíneos
de necrosis
Tropismo : hipotesis
3 Sistemas importantes en
desarrollo de DHF/DSS

En contraste con celulas mononucleares, CE no

posee receptores FC, entonces no es mediado
por inmunocomplejos. Se cree que es por
pinocitosis ( DAÑO FUNCIONAL EN LUGAR
DE MORFOLOGICO)
Células endoteliales
Células del sistema
El hígado de vasos
inmune Se propone un selectivo compromiso vascular
sanguíneos
(pulmonar (derrame pulmonar) e
intestinal(liquido peritoneal)) en DHF/DSS
¿NS1?
Rpta innata

CELULAS DENDRITICAS

CELULAS NK

SISTEMA DE COMPLEMENTO
 Células NK :
•Linfocitos derivados de medula ósea que muestran un
progenitor común con células T

•Constituye 10-15% de los linfocitos circulantes

Células NK es rápidamente reclutado a zona

afectada por células infectadas por virus y
macrófagos residentes activados
Rpta innata

CELULAS DENDRITICAS

CELULAS NK

SISTEMA DE COMPLEMENTO
Sistema de complemento
 En síndrome de shock por dengue :
 Altos niveles de productos de activación C3a y C5a seguido por un
acelerado consumo y marcada reducción de los componentes del
complemento

 Quienes activan al complemento?

▪ Ac. no neutralizantes preexistentes (Abs) y
▪ NS1
▪ Actuando indirectamente :anticuerpos heterotipicos
▪ Actuando directamente

Productos del complejo C5b-C9 :

Gatillan citoquinas inflamatorias : DHF/DSS
Gatillar independientemente efectos sistémicos :CID
Cinética da resposta imune

Imunologia Celular e Molecular - Abul K. Abbas - Andrew H. Lichtman

Rpta adquirida

RESPUESTA CELULAR

RESPUESTA HUMORAL
RESPUETA CELULAR

 Provoca el desarrollo de enfermedad severa:

 Células T de memoria activadas reconocen los

péptidos ligados a epítopes ( conservados y
alterados)

Fuga
plasmática
Expresión de epitopes virales en la superficie
de células infectadas

Proliferación
de células T
de memoria

Citoquinas Efecto
proinflamatorias indirecto en Fuga
vasculatura plasmática
Citoquinas inflamatorias (aumento) :
endotelial
IFN gamma, IL8, MCP-1, MIF,
metaloproteinasa
TNF alfa
IL-10: Reducción del numero y función de
plaquetas
Rpta adquirida

RESPUESTA CELULAR

RESPUESTA HUMORAL
PRIMERA INFECCION
Los anticuerpos homólogos forman
complejos no infecciosos

Virus Dengue 1
Anticuerpo neutralizante al virus Dengue 1
Anticuerpo no neutralizante
Complejo formado por anticuerpo neutralizante y virus
SEGUNDA INFECCION
 Estos Ac:
•Tienen alta reacción cruzada entre diferentes
serotipos de dengue
•Son no neutralizantes
•Median ADE en células portadoras de receptores
FC

Proteína de
envoltura E

Proteína de
membrana M
Proteína de cápside
C
ARN de
monocadena
positiva

Ac contra
precursores
de proteína
M
ADE : : amplificación dependiente de
anticuerpos

Muerte
por
apoptosis
 Nueva hipótesis : ADE intrinseco
ADE : mejora la adherencia e internalización
viral mediante :

Receptor Fc Independiente
gamma de este receptor

•Suprime la respuesta antiviral mediada por IFN-1 Respuesta T-helper-1 : eliminación

de virus.
•Mejora la producción de interleucina-10 (IL-10).
Respuesta Th-2: efecto antiviral
limitado y aumenta la producción
de Abs.
•Suprime la vía de señalización de IFN-g y promueve
respuesta Th-2.
Niveles elevados de cargas
virales y Abs en pacientes
Autoimmunity in dengue pathogenesis. Shu-Wen Wan, Chiou-Feng Lin. con dengue
Journal of the Formosan Medical Association (2013) 112 ,3-11
Determinantes de severidad
de enfermedad
Patogenesis de la trombocitopenia
y coagulopatia en dengue
Trombocitopenia : 2 mecanismos

Destrucción
Daño en la
periférica de
trombopoyesis
plaquetas

Reducción del
Interacción directa del
recuento de plaquetas
DV con megacariocitos
circulantes
y plaquetas ( se han
independientes de la
encontrado VD en
fijación del virus en
precursores de
plaquetas o sus
megacariocitos).
precursores.

Platelets in dengue infection. Eugenio Hottz, Neal D. Tolley. Drug Discovery Today:
Trombocitopenia : 2 mecanismos
Daño en la
trombopoyesis

Platelets in dengue infection. Eugenio Hottz, Neal D. Tolley. Drug Discovery Today:
Trombocitopenia : 2 mecanismos
Destrucción
periférica de
plaquetas

Platelets in dengue infection. Eugenio Hottz, Neal D. Tolley. Drug Discovery Today:
Autoimmunity in dengue pathogenesis. Shu-Wen Wan, Chiou-Feng Lin.
Journal of the Formosan Medical Association (2013) 112 ,3-11
 HEMORRAGIAS
Coagulopatia

 Mediada por citoquinas:

▪ Aumento de TNF alfa : Disfunción de células
endoteliales y hemorragia.
▪ Aumento de IL-6 y IL-8 : desorden en coagulación y
fibrinólisis
 Aumento de TTPa y reducción de fibrinógeno
 Leve elevaciones de TP

Plaquetopenia Fuga plasmática

Gracias … totales