Copia de Copia de Ich s3b

ICH S3B Farmacocinética: estudios de distribución tisular de
dosis repetidas
Se obtuvieron muestras de sangre en

Se estudió la toxicocinética de N-Abril
carboxamida después de dosis únicas de serie después de la administración oral
20 mg kg-1 por vía oral y 3 mg kg-1 por vía e intravenosa.
intravenosa en ratas.
El HPLC determinó las concentraciones También se recolectaron muestras de

de plasma, hígado, hipotálamo, hígado, cerebro, médula espinal, nervio
cerebelo, médula oblonga, corteza ciático, conducto deferente,
frontal, cuerpo estriado, hipocampo, anococcígeo y plexo mientérico.
mesencéfalo, médula espinal, conducto
deferente, anococcígeo, plexo
mientérico y nervio ciático de N Aril
Carboxamida.
Se encontró que los datos de concentración
plasmática y tisular del tiempo para N Aril
Carboxamida se ajustaban a un modelo
abierto de dos compartimentos
M.A Martínez, M.J Díaz, Toxicokinetics of lambda-cyhalothrin in rats, Universidad Complutense de Madrid (2006) 220-222
ICH S3A Toxicocinética: la evaluación de la exposición
sistémica en estudios de toxicidad
Se usaron grupos de cinco ratas en

Para los perfiles de tiempo de absorción y cada nivel de dosis. No fue posible
eliminación de plasma y tejido para una
serie de dosis de DLM. Se seleccionaron tres utilizar una dosis inferior a 0,4 mg / kg
dosis orales: 0,4, 2,0 y 10,0 mg de DLM / kg. debido al límite de cuantificación de
nuestro ensayo.
Grupos de ratas fueron calibrados con

cada una de las tres dosis en GF A las ratas de 388 ± 56 g (x ± DE) se les
(volumen total = 2 ml / kg). Se proporcionó agua a voluntad pero en
proporcionó acceso a los alimentos 3 h ayunas durante 12 h antes del
después de la dosificación. Las ratas se tratamiento, para evitar la variabilidad
sacrificaron con CO2 después de 0,5, 1, entre sujetos en la absorción
2, 6, 12, 24, 48, 72 y 96 h, así como 2 y gastrointestinal debido a la ingesta
3 semanas después de la dosificación. variable de alimentos.
Kyu-Bong Kim, Sathanandam S. Anand, Hyo Jung Kim, Catherine A. White, James V. Bruckne, Toxicokinetics and Tissue Distribution of Deltamethrin in Adult Sprague–Dawley Rats Toxicological Sciences, Volume 101, Issue 2, February 2008, Pages 197–205,
El cerebro completo, el riñón izquierdo, la

Se obtuvieron plasma y glóbulos rojos (rbcs)
piel ventral (sin vello), una parte del lóbulo
centrifugando los 150 μl de muestras de
mediano del hígado y porciones de grasa
sangre a 3,850 g durante 5 minutos a 4 ° C
perirrenal y músculo del muslo se extirparon
en una microcentrífuga (Microfuge 22R
y almacenaron a -80 ° C hasta el análisis.
Beckman Coulter) (Fullerton, CA).
La sangre entera, plasma, rbc y tejidos se analizaron para DLM como

se describe a continuación.
Extracción y análisis de DLM.
El contenido de DLM de las muestras biológicas se cuantificó

mediante el procedimiento de Kim et al. (2006) Sesenta y cinco
microlitros de sangre completa, plasma o rbc se transfirieron a
tubos de microcentrífuga que contenían 130 μl de acetonitrilo.
Los tubos se sometieron a vórtice (Mini Vortexer, VWR) (West

Chester, PA) durante 30 s, y luego se centrifugaron durante 5
minutos en la microcentrífuga a 16,000 g.
El sobrenadante claro (50 μl) se inyectó posteriormente en una

HPLC como se describe a continuación. Cada tejido se
homogeneizó en cuatro volúmenes de acetonitrilo al 50% en
agua destilada (vol: vol) con un Tekmar Tissumizer (Cincinnati,
OH).
Sesenta y cinco microlitros de los homogeneizados de tejido se

transfirieron a tubos de microcentrífuga que contenían 130 μl de
acetonitrilo. Los tubos se agitaron vigorosamente en el mezclador
vórtex durante 30 s, y posteriormente se centrifugaron durante 5
minutos a 16,000 g. Luego se inyectó una alícuota del sobrenadante
claro (50 μl) en una HPLC.
La unidad de HPLC era un Shimadzu (Canby, OR) equipado con

una bomba LC-10AT, un desgasificador DGU-14A, un inyector
automático SIL-HT, un detector SPD-10AV y una computadora
EZStart 7.2 SP1 Rev B. La columna analítica era un Ultrasorb 5
ODS 20 (250 mm × 4,6 mm, partícula de 5 μm) (Phenomenex,
Torrance, CA), y la columna de protección era un Phenomenex
Fusion RP (4 mm × 3 mm).
La fase móvil era acetonitrilo al 80% y ácido sulfúrico diluido con

agua al 20% por HPLC (1%) (vol: vol). El caudal fue de 1 ml / min. El
eluato se controló a 230 nm. DLM eluyó a ~ 14,5 min en estas
condiciones. Se preparó una serie de curvas de calibración (0.01–2.5
μg / ml) en las matrices de tejido respectivas y se analizaron cada
día para analizar las muestras.
Las concentraciones de DLM en plasma, sangre y rbc se midieron
directamente en el grupo de 10 mg de DLM / kg 2 y 6 h después de
la dosis. A partir de este experimento piloto, se estableció que los
niveles de rbc DLM eran solo el 7% de los niveles en sangre.
Por lo tanto, los niveles de rbc DLM en cada punto de tiempo para
los tres grupos de dosificación se calcularon usando la fórmula: DLM
levelrbc = 0.071 × DLM levelblood.

Análisis de datos de conocimientos
tradicionales
Las medias y los SE se calcularon con Microsoft Excel 2003

(Microsoft Co., Redmond, WA). Los parámetros TK, que incluyen el
área bajo la curva de concentración de DLM en sangre versus
tiempo (AUC0∞), volumen de distribución (Vd), aclaramiento (CL) y
semivida de eliminación terminal (t½), se calcularon usando
WinNonlin (ver. 4.1) no comparativo análisis del modelo por
Scientific Consulting, Inc. (Cary, NC). La concentración sanguínea
máxima (Cmax) y el tiempo de concentración sanguínea máxima
después de la dosificación (Tmax) fueron valores observados. La
biodisponibilidad (F) se calculó utilizando la ecuación: F = AUCoral /
AUCiv. Los coeficientes de partición (PC) se calcularon utilizando la
ecuación AUCtissue / AUCplasma o AUCBlood.

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Se obtuvieron muestras de sangre en

El HPLC determinó las concentraciones También se recolectaron muestras de

Se usaron grupos de cinco ratas en

Grupos de ratas fueron calibrados con

El cerebro completo, el riñón izquierdo, la

La sangre entera, plasma, rbc y tejidos se analizaron para DLM como

Extracción y análisis de DLM.

El contenido de DLM de las muestras biológicas se cuantificó

Los tubos se sometieron a vórtice (Mini Vortexer, VWR) (West

El sobrenadante claro (50 μl) se inyectó posteriormente en una

Sesenta y cinco microlitros de los homogeneizados de tejido se

Extracción y análisis de DLM.

La unidad de HPLC era un Shimadzu (Canby, OR) equipado con

La fase móvil era acetonitrilo al 80% y ácido sulfúrico diluido con

Las medias y los SE se calcularon con Microsoft Excel 2003

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