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SINDROMI TALASSEMICHE

DEFINIZIONE

Le Talassemie costituiscono un gruppo di anemie ereditarie, a


trasmissione AR, caratterizzate dalla ridotta o assente sintesi
di una o più catene globiniche dell’Hb.
La  o mancata sintesi di una catena globinica, insieme alla
sintesi normale delle altre catene non colpite dal difetto, porta
alla formazione di GR contenenti al loro interno aggregati di
catene in eccesso, che conferiscono estrema instabilità.
Nella costituzione delle emoglobine presenti in varia composizione nella vita
postnatale, Hb A (22), Hb A2 (22), e Hb F (22), entrano sempre due catene
polipeptidiche  con due catene non-; normalmente la sintesi di queste catene
è equilibrata in modo che non risulti un eccesso di catene di un tipo

Hb Catene Percentuale
globiniche presente
nell’adulto
Hb A  22 >95.5 %

HB A2 22 < 3.5 %

HB F 22 <1%
FORME GENETICHE

Le sindromi talassemiche vengono classificate a seconda


della catena globinica interessata:
 Alfa-talassemia

 Beta-talassemia (3% popolazione mondiale)

 Delta-talassemia

 Delta-beta talassemia
Le due forme più comuni di talassemia sono:

 β-talassemie: - riduzione catene β  β+-talassemia


- assenza di catene β  β°-talassemia
 α-talassemie: - riduzione catene α  HbH
- assenza di catene α  Hb-Barts
( idrope fetale)

Esistono anche alterazioni delle catene δ o γ e affezioni legate a


presenza di Hb anomale, come l’Hb Lepore, che è dovuta ad un
crossing over ineguale tra i geni adiacenti delle catene δ e β nel
cromosoma 11
EPIDEMIOLOGIA

I geni delle sindromi talassemiche sono molto diffusi nel mondo: dal bacino
mediterraneo, all’Africa, al Medio Oriente, all’India fino all’Asia sud-orientale.
Le aree geografiche, interessate dalle talassemie, coincidono strettamente con
quelle nelle quali il Plasmodium Falciparum è stato o è ancora endemicamente
diffuso. La resistenza da parte dei portatori del gene talassemico alle infezioni
letali del parassita malarico ha rappresentato una forte forza selettiva, che ha
favorito la loro sopravvivenza nelle aree malariche.
Frequenza dei portatori

 Italia meridionale: 10%


 Italia centrale: 2-5%
 Delta del Po e Veneto: 13%
 Sardegna: 13%
Localizzazione cromosomica dei geni globinici

 L’insieme di geni globinici “non alfa” (cluster non alfa) si


estende per circa 60 Kb a livello del braccio corto del
cromosoma 11
 L’insieme dei geni globinici “alfa” (cluster alfa) è localizzato a
livello dell’estremità distale del braccio corto del cromosoma
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 LCR è una sequenza di DNA a monte del gene beta-globinico
che controlla l’espressione dei vari geni
Organizzazione del cluster non “alfa”

ε Gγ Aγ δ β
β-TALASSEMIE

 Notevole variabilità clinica dovuta alla eterogeneità genetica


 La frequenza di omozigosi per beta-talassemia è di circa 1
ogni 3000 nati vivi
 Sono stati descritti finora 120 difetti molecolari
Difetti molecolari del gene beta-globinico

1) Delezioni
2) Mutazioni puntiformi: comprendono
 difetti della trascrizione del DNA (forme lievi)
 difetti della maturazione dell’RNA
 difetti di traduzione dell’mRNA:
-non-senso (C-T al codone 39 è la più frequente in Sardegna e nella regione
del Delta del Po)
-frameshift
-omozigosi: 2 alleli patologici
-eterozigosi: 1 solo dei 2 alleli è patologico
-eterozigosi composta: 2 alleli diversamente patologici
Le β+ e le β°-talassemie:

Forme omozigoti: anemia grave, ipoplasia del midollo osseo,


patologia ossea, epatosplenomegalia e ritardo di crescita

Talassemia Mayor (M. Cooley)


Talassemia intermedia

Forme eterozigoti: anemia lieve, microcitosi, ipocromia

Talassemia Minor
Talassemia Minima
PATOGENESI

Nelle -talassemie si ha il blocco totale (°) o parziale ( +) della sintesi di -


catene. Alla riduzione della sintesi di catene  non corrisponde mai
un'adeguata produzione compensatoria di catene  e .
Ciò comporta la diminuzione della produzione totale di emoglobina, anemia,
ma soprattutto un eccesso relativo di -catene, che non trovando catene
partner (,,) in quantità sufficiente, precipitano già negli eritroblasti proprio
quando inizia la sintesi emoglobinica e ne provocano una precoce distruzione
(eritropoiesi inefficace). Le emazie che vanno in circolo, contenenti i corpi
inclusi, vengono in parte trattenute dalla milza con asportazione dei corpi
inclusi: in questo processo l'emazia viene danneggiata e questo rende ragione
della marcata anisopoichilocitosi che si osserva e della ridotta sopravvivenza
eritrocitaria
 L’anemia nelle talassemie riconosce 3 componenti:
1.  contenuto di Hb nei Globuli Rossi (GR)
2. eritropoiesi inefficace
3. Emolisi   della vita media dei GR
 deformazioni ossee: conferiscono una facies comune a tutti i soggetti affetti:
bozze frontali, mandibola prominente (fino alla malocclusione), prominenze
zigomatiche, depressione delle ossa nasali e tratti grossolani del viso.

 focolai di eritropoiesi extramidollare, l’emosiderosi e l’esaltata eritrocateresi


sono causa di epato-splenomegalia.

 in circolo numerosi precursori eritroidi e una maggiore % di HbF, dovuta ad


un meccanismo di compenso che utilizza le catene gamma per la Hb-sintesi
(nei soggetti in cui è più alta la % di HbF i sintomi sono meno evidenti).

 L’anossia in questi soggetti facilita l’insorgenza di infezioni.


 Insufficienza cardiaca: quando l’Hb < 6g/dl vi sono i presupposti per
l’insorgenza della insufficenza cardiaca, che insieme alla sepsi, rappresenta la
principale causa di morte nel bambino talassemico non trattato.

 Emocromatosi: assorbimento di Fe a livello intestinale, fino a 6 volte più del


normale sofferenza di molte ghiandole endocrine (diabete mellito,
ipopituitarismo, ipogonadismo, ipoparatiroidismo, deficit di crescita (per deficit
di GH). A carico del cuore l’emocromatosi determina pericarditi ricorrenti,
grave aritmia e insufficenza cardiaca refrattaria a terapie.

 Le trasfusioni migliorano notevolmente qualità di vita e allungano


notevolmente la sopravvivenza di questi soggetti ma aumentano il carico di Fe
nei tessuti (tossico sulle celllule per la perossidazione dei lipidi di membrana e
per i radicali liberi rilasciati). I notevoli depositi di Fe sono inoltre causa di
fibrosi epatica e cirrosi.
Talassemia major

La talassemia major si manifesta in soggetti portatori di geni


talassemici in entrambi gli alleli, omozigoti, cioè portatori del
medesimo gene mutato, o eterozigoti composti, cioè portatori nei
due alleli di due geni diversi, ma entrambi talassemici.
La diagnosi viene di solito fatta tra i 6 mesi e 2 anni, quando la
produzione di HbF (catene γ) diminuisce ed essendo la sintesi
delle catene β fortemente ridotta o addirittura assente,
l'emoglobina non puo' essere sintetizzata in quantità tale da
assicurare al soggetto un adeguato patrimonio emoglobinico.
Esordio
6 mesi – 2 anni

Presentazione clinica
Pallore
Sub-ittero o ittero
Arresto dell’accrescimento
Aumento di volume dell’addome (epato-splenomegalia)

Esami di laboratorio
Anemia (Hb 4 - 7 g/dl)
Microcitosi (MCV 50-60 fl)
Morfologia eritrocitaria caratteristica (ipocromia, anisocitosi, emazie
frammentate e a bersaglio, eritroblasti policromatofili e ortocromatici,
ortocromatici corpi di
Heinz)
Hb foresi (  Hb A;  Hb A2;  Hb F)
Iperbilirubinemia (4-6 mg birubina indiretta)
Terapia

L’attuale trattamento ha nettamente migliorato la durata media di vita dei


soggetti talassemici, migliorandone la qualità.
Punto essenziale del trattamento è rappresentato dalla trasfusione di GR
concentrati per mantenere il livello di Hb a 11-11.5 g/dL. Il materiale trasfuso
deve essere leucodepleto o si usano GR lavati. L’intervallo ottimale tra una
trasfusione e l’altra è di 2-3 settimane, in quanto tale intervallo crea un buon
equilibrio tra efficiente apporto di O2 ai tessuti e blocco dell’eritropoiesi
(riducendo le sue conseguenze sull’osso).
Tuttavia le trasfusioni hanno l’inconveniente di aumentare l’accumulo di Fe
contribuendo a generare l’emocromatosi. Per ovviare al tale problema si associa
l’impiego di chelanti del Fe, tra i quali il principale è la Desferoxamina, da
iniettare lentamente sottocute, durante la notte, mediante pompe che regolano
quantità e velocità. La Desferoxamina lega il Fe e ne permette l’eliminazione
attraverso le urine.

Già in uso nell’età adulta, recentemente si stanno avviando sperimentazioni


cliniche pediatriche con ferrochelanti da somministrare per via orale (es.
deferiprone e deferasirox). I risultati sono promettenti, in particolare il
deferiprone sembra essere molto efficace nel rimuovere il ferro intracardiaco.

Utili presidi terapeutici sono anche la Vitamina C, che facilita l’eliminazione del
Fe, e il Tè, che ne riduce l’assorbimento intestinale.
1. Trasfusioni di concentrati eritrocitari
10-20 ml/kg ogni 2-3 settimane
Allo stato attuale i regimi trasfusionali più usati si
propongono di non far scendere il livello di emoglobina
sotto i 9-9.5 g g/dl
2. Terapia ferrochelante con desferoxamina
40-50 mg/kg s.c (8-12h, 6 giorni/7)
Tossicità: renale, polmonare, retinica e del nervo acustico che puo' portare a
cecità (in parte reversibile) e a grave ipoacusia.
Chelanti del ferro per via orale sono in sperimentazione: le molecole più
utilizzate sono il deferiprone (efficacia a lungo termine? Tossicità: artropatia,
agranulocitosi grave) ed il deferasirox (efficacia a lungo termine? Tossicità:
renale)
3. Vitamina C 100 mg/die, rimuove il ferro dai depositi e lo rende disponibile
ad essere chelato dalla desferoxamina
3. Splenectomia
L'esigenza di procedere a splenectomia precoce è attualmente evenienza molto
più rara che in passato perchè i regimi ipertrasfusionali ritardano di molto
l'insorgenza di splenomegalia e ipersplenismo. Vi è indicazione all'intervento
quando il fabbisogno trasfusionale del paziente supera del 50% quello medio
dei soggetti già splenectomizzati. L'intervento va fatto precedere dalla
vaccinazione antipneumococcica, antimeningoccica ed anti Haemophilus
influenzae e va fatto seguire da profilassi con penicillina.

4. Trapianto di midollo osseo allogenico


In grado di offrire una terapia risolutiva, è oggi una realtà disponibile per i
pazienti con fratello HLA identico, con una percentuale di successo superiore al
90% nei pazienti giovani e senza disfunzione d'organo. In sperimentazione
anche il TRAPIANTO DA GENITORE

5. Terapie alternative sono allo studio; tra queste l'uso di farmaci quali
l'idrossiurea e i butirrati che incrementano la sintesi di catene , facendo
aumentare la produzione di Hb F e contemporaneamente riducono l'eccesso di
catene ; la correzione del difetto genetico che é l'obiettivo della terapia genica
è in sperimentazione con buone prospettive
Prevenzione

La prevenzione della β-talassemia si fonda sul riconoscimento delle


coppie a rischio mediante identificazione dei soggetti eterozigoti
per un gene β-talassemico e sulla diagnosi prenatale effettuata sul
prodotto del concepimento; attualmente la diagnosi viene effettuata
mediante analisi del DNA estratto dai villi coriali prelevati intorno
alla decima settimana di gravidanza; lo studio del DNA utilizza
varie metodiche che consentono l'identificazione diretta dei difetti
molecolari responsabili della malattia