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L’emostasi (arresto del sanguinamento) può essere

vista come una successione di quattro eventi separati


ma correlati

• fase parietale/vascolare,
• fase endotelio-piastrinica;
• fase plasmatica o della coagulazione;
• fase trombo-dinamica.
Fase vascolare
• Vasocostrizione (spasmo locale): risposta
diretta delle cellule muscolari in risposta al
trauma (La contrazione attiva delle fibre muscolari circolari lisce in
corrispondenza o a monte della lesione di continuo è dovuta inizialmente ad un riflesso
vasomotorio neurovegetativo e successivamente all’azione di sostanze liberate dalle
piastrine: serotonina, catecolamine e TXA 2. La vasocostrizione riduce transitoriamente
l’intensità dell’emorragia e favorisce la marginazione delle piastrine).

• Riflesso neurovegetativo (riflessi simpatici -


stimolazione dei nerva vasorum
• Liberazione locale di sostanze
vasocostrittrici (endotelina, serotonina)
• Le cellule vasali danneggiate liberano ATP che
attira le piastrine che si aggregano nel sito del
danno
Differentiation of hematopoietic cells

SCF, stem cell factor; Flt3L, Flt3 ligand; GM-CSF, granulocyte-macrophage colony-stimulating factor;
M-CSF, macrophage colony-stimulating factor; G-CSF, granulocyte colony-stimulating factor.
La trombocitemia essenziale (ET)
è un disordine caratterizzato da un
numero estremamente alto di
piatrine nella circolazione. (disordini
della coagulazione o leucemia) -
megacariociti ipersensibili alla
trombopoietina per mutazione della
proteina JAK2, componente del
ciclo JAK/STAT

La trombocitopenia
amegacariocitica congenita
(CAMT) da megacariocitopenia
(basso numero di piastrine e
megacariociti). Causa: mutazione nel
gene per il recettore TPO
(trombopoietina), c-mpl, nonostante
alti livelli di siero TPO

Mpl: recettore di trombopoietina


SCFR
(stem cell growth factor receptor)
Fase endotelio-piastrinica
Adesione, aggregazione e
attivazione delle piastrine
Allorché un vaso sanguigno subisce una lesione di
continuo, il collageno della parete vasale viene a
contatto con il sangue che l’attraversa: le piastrine
aderiscono immediatamente alle fibrille del collageno
esposto nella breccia e sono stimolate a contrarsi.
Successivamente, altre piastrine presenti nel flusso
sanguigno aderiscono al primo strato e nel tempo di
circa un minuto viene a formarsi il cosiddetto tappo
emostatico piastrinico o primario, che chiude la
soluzione di continuo. L’evento iniziale è l’adesione
delle piastrine al collageno. Le piastrine quando 1. Trombo Rosso: caratteristico delle vene, è
aderiscono al collageno cambiano forma, si costituito da emazie inglobate in abbondante
distendono su di esso e perdono i granuli. A questo fibrina
punto altre piastrine presenti nel sangue che scorre 2. Trombo Bianco: caratteristico delle arterie,
aderiscono a quelle che si sono già legate al costituito da piastrine con poca fibrina
collageno (conglutinazione), formando un aggregato 3. Trombo Misto: caratteristico del microcircolo,
di piastrine. L’aggregato di piastrine costituisce un (vasi ad intermedia velocità di flusso), costituito da
tampone che impedisce l’ulteriore perdita di sangue piastrine, emazie e fibrina.
ed è propriamente un trombo bianco.
Piastrine
• Cellule discoidi anucleate
– Diametro 2-3 m
– Vita media 9-12 gg
• Livello normale: 150 000 – 400 000 /nl
– Piastrinopoiesi stimolata da trombopoietina, interleukina 11
• Contengono actina
• Membrana ricca di recettori (integrine) per:
– Collagene
– Fibronectina
– Fibrinogeno
– Laminina
– Von Willebrand
– Trombospondina (coinvolta nel fenomeno dell'aggregazione piastrinica, legandosi al
fibrinogeno e favorendo l'aggregazione stessa)
• Granuli:
– Lisosomi
– Corpi densi o granuli  (contengono calcio, serotonina (aggreg piastrinica), pirofosfato,
adenosin-difosfato e adenosin-trifosfato ) (stimolati da ADP, ATP, Ca ++, serotonina)
– Granuli  (contengono differenti proteine quali il fibrinogeno, trombospondina (proteine
adesive), il fattore di crescita di derivazione piastrinica, il fattore di von Willebrand, il
fattore V, la fibronectina, la b-tromboglobulina e il fattore neutralizzante l'eparina (fattore
piastrinico 4). ) (stimolati da adesione e alcuni fattori della coagulazione)
• Attivatori:
– ADP, epinefrina, collageno, trombina, PAF (platelet activating factor), complessi Ab-Ag,
shear stress
Fase piastrinica
• La lesione espone il sottoendotelio (collagene, proteoglicani,
fibronectina)
• Adesione delle piastrine tramite integrine
– Stabilizzazione dell’adesione tramite fattore di von
Willebrand (vWF)
• Cambiamento conformazione discoide  sfera spinosa
– Polimerizzazione ATP-dipendente dell’actina
– Aumento di Ca++ e liberazione del contenuto dei granuli
(ADP, serotonina, fibrinogeno, trombina)
– Esternalizzazione di fosfatidilserina (PF3) Attività
procoagulante: PF3: interagisce con i fattori della
coagulazione (fattore Xa).
– Attivazione di fosfolipasi C (IP3Ca++) e fosfolipasi A2
(trombossano  aggregazione piastrinica)
• Aggregazione delle piastrine
– Maggiormente stimolata da trombossano (via dell’ac.
Arachidonico; effetti vasocostrittori, favoriscono
l'aggregazione delle piastrine)
– Esposizione di recettori per fibrinogeno e formazione di
ponti

La fase di retrazione del coagulo è caratterizzata dalla cessione di acqua da parte del polimero di fibrina con il conseguente accorciamento
dello stesso. Questa fase richiede un dispendio di energia sotto forma di ATP che viene prodotta dalle piastrine stesse ed è denominata
metamorfosi viscosa.
Generation of arachidonic acid metabolites (eicosanoids) and their roles in inflammation
The molecular targets of action of some anti-inflammatory drugs are indicated by a red X. COX, cyclooxygenase; HETE, hydroxyeicosatetraenoic acid; HPETE,
hydroperoxyeicosatetraenoic acid.

LTB4 is a potent chemotactic agent and


activator of neutrophil functional
responses, such as aggregation and activated by stress or various When cells are activated by diverse stimuli, their
adhesion of leukocytes to venular membrane lipids are rapidly remodeled to generate
stimuli, as eg. C5a)
endothelium, generation of oxygen free biologically active lipid mediators that serve as
radicals, and release of lysosomal cytoplasmic Ca2+ intracellular or extracellular signals to affect a variety
enzymes of biologic processes, including inflammation and
hemostasis. These lipid mediators are thought of as
autocoids, or short-range hormones that are formed
rapidly, exert their effects locally, and then either
from dietary sources or by conversion
decay spontaneously or are destroyed enzymatically.
from the essential fatty acid linoleic
acid

predominant enzyme
in neutrophils
COX-1 is responsible for the production of prostaglandins that
are involved in inflammation but also serve a homeostatic
function (e.g., fluid and electrolyte balance in the kidneys,
cytoprotection in the gastrointestinal tract). In contrast, COX-2
stimulates the production of the prostaglandins that are
involved in inflammatory reactions.

A thromboxane-prostacyclin imbalance has


been implicated as an early event in thrombus
formation in coronary and cerebral blood vessels.

The prostaglandins are also involved in the


The principal actions of pathogenesis of pain and fever in inflammation. PGE2 is
lipoxins are to inhibit hyperalgesic in that it makes the skin hypersensitive to
leukocyte recruitment and painful stimuli.
the cellular components of
inflammation.

ACTION METABOLITE

Vasoconstriction Thromboxane A2, leukotrienes C4, D4, E4

Vasodilation PGI2, PGE1, PGE2, PGD2

Increased vascular permeability Leukotrienes C4, D4, E4


Alcuni farmaci inibiscono l’aggregazione
piastrinica inibendo la cicloossigenasi
Acido arachidonico
(COX):
-ASA Acido acetil salicilico
-farmaci anti-infiammatori non steroidei
(FANS)
Viene bloccata la sintesi di
endoperossidi/prostaglandine e quindi di
TXA2.

Poiché le piastrine non hanno nucleo,


l’azione inibitoria dell’ASA dura fino a 7
gg (quasi tutta la vita della pt), mentre nelle
cellule endoteliali (in cui la COX determina
la sintesi di PgI2: antagonista di
trombossano A2 che inibisce l'aggregazione
piastrinica e agiscono come vasodilatatori),
l’inibizione dura poche ore, perché la COX
viene risintetizzata.
•  Funzioni delle piastrine
•  In seguito alla lesione vasale, le sostanze contenute nei granuli o adese alle
piastrine sono liberate e stimolano la contrazione dei vasi (ADP, serotonina,
fattori piastrinici per la coagulazione)
•  Si aggregano nel sito della lesione e occludono la breccia parietale
•  Partecipano alla formazione di fattori che iniziano la coagulazione
•  Liberano il PDGF: proteina che favorisce la riparazione della lesione
vascolare
Fase plasmatica/coagulazione The clotting system is divided into two pathways that
converge, culminating in the activation of thrombin
and the formation of fibrin. The intrinsic clotting
Note that thrombin induces inflammation by binding to protease-activated receptors pathway is a series of plasma proteins that can be
(principally PAR-1) on platelets, endothelium, smooth muscle cells, and other cells. activated by Hageman factor (factor XII), a protein
synthesized by the liver that circulates in an inactive
form until it encounters collagen or basement
membrane or activated platelets (as occurs at the site
of endothelial injury).

Thrombin is the enzyme that cleaves circulating


soluble fibrinogen to generate an insoluble fibrin
clot and is the major coagulation protease. It binds to
(prekallikrein activator) receptors that are called protease-activated receptors
(PARs) because they bind multiple trypsin-like serine
proteases in addition to thrombin. These receptors are
seven-transmembrane G protein-coupled receptors that
are expressed on platelets, endothelial and smooth
muscle cells, and many other cell types. Engagement of
the so-called type 1 receptor (PAR-1) by proteases,
particularly thrombin, triggers several responses that
induce inflammation.
(PAR-1)
At the same time that factor XIIa is inducing clotting, it
can also activate the fibrinolytic system. This cascade
counterbalances clotting by cleaving fibrin, thereby
Kininase solubilizing the fibrin clot. The fibrinolytic system
contributes to the vascular phenomena of inflammation
in several ways. Plasminogen activator (released
INCREASES: vascular permeability,
from endothelium, leukocytes, and other tissues)
causes contraction of smooth muscle, cleaves plasminogen, a plasma protein that binds to
dilation of blood vessels, and pain the evolving fibrin clot to generate plasmin, a
multifunctional protease. Plasmin is important in
lysing fibrin clots, but in the context of inflammation it
also cleaves C3 to produce C3 fragments, and it
degrades fibrin to form fibrin split products, which may
have permeability-inducing properties. Plasmin can also
Intrinsic pathway: factor XII activate Hageman factor, which can trigger multiple
cascades, amplifying the response.
Extrinsic pathway: tissue factor
FP3

Attività coagulante delle piastrine piu’ nota è definita come fattore


piastrinico 3 (FP3) (fosfolipide di membrana). E’ associata a fosfolipidi
di membrana caricati negativamente che normalmente sono segregati sul
versante interno della membrana piastrinica, ma vengono esposti alla
superficie piastrinica allorchè queste vengono attivate.
Il PF3 forma con i Ca++, il F IX ed il F VIII un complesso capace di
legare ed attivare il F X e quindi con i Ca++, il F V ed il F Xa un secondo
complesso che lega la protrombina trasformandola in trombina.
Structure and function of factor VIII-von Willebrand
factor (vWF) complex

Factor VIII is synthesized in the liver and kidney, and vWF is made in endothelial cells and megakaryocytes. The two
associate to form a complex in the circulation. vWF is also present in the subendothelial matrix of normal blood vessels and the
alpha granules of platelets. Following endothelial injury, exposure of subendothelial vWF causes adhesion of platelets, primarily
via glycoprotein lb platelet receptor. Circulating vWF and vWF released from the alpha granules of activated platelets can bind
exposed subendothelial matrix, further contributing to platelet adhesion and activation. Activated platelets form hemostatic
aggregates; fibrinogen (and possibly vWF) participate in aggregation through bridging interactions with the platelet receptor
GpIIb/III. Factor VIII takes part in the coagulation cascade as a cofactor in the activation of factor X on the surface of
activated platelets.
ACTION METABOLITE

Vasoconstriction Thromboxane A2, leukotrienes C4, D4, E4

Vasodilation PGI2, PGE1, PGE2, PGD2

Increased vascular permeability Leukotrienes C4, D4, E4

Chemotaxis, leukocyte adhesion Leukotriene B4, HETE, lipoxins

fattore piastrinico 3 (FP3)

High Ratio: Thromboxane/Prostacicline trombi


La lesione espone Tissue Factor (TF)
il sottoendotelio ed altrimenti
(collagene, indicato
proteoglicani, come fattore III o
fibronectina) FP3) CD142

FP3: fattore piastrinico 3


Fase trombo-dinamica
L’aumento nel plasma del contenuto in plasmina rappresenta un
meccanismo di difesa destinato a bilanciare il meccanismo di
coagulazione.

L’attivazione del plasminogeno richiede l’intervento di un attivatore


tessutale del plasminogeno (t-PA) e un attivatore del plasminogeno di
tipo urochinasico (u-PA), derivanti da precursori presenti nel sangue e
nei tessuti (endotelio dei vasi, leucociti, epiteli, mesoteli e cellule delle
membrane sinoviali).

Attivatori esogeni del plasminogeno possono essere alcuni prodotti


batterici, come la streptochinasi, la stafilochinasi, l’urochinasi e la saliva
di alcuni pipistrelli ematofagi (vampiri).

Con la dissoluzione e il riassorbimento del coagulo si avvia


contemporaneamente il processo di riparazione della ferita, al termine
del quale si ricostruisce lo strato di cellule endoteliali e la parete vasale
riacquista la sua normale struttura.
Retrazione e dissoluzione del coagulo: dopo
essersi formato il coagulo si contrae per diverse
ore espellendo il siero:
-avvicinare le superfici lesionate
e ricanalizzare il vaso (in caso di occlusione).

La retrazione è causata dalla trombostenina:


proteina contrattile associata alla membrana
delle piastrine

Si ha poi la fibrinolisi tramite attivazione della


via della plasmina:
Attività anticoagulanti: PGI2, NO;
trombomodulina interagisce con trombina
attivando proteina C che inattiva i fattori V e
VIII della cascata coagulativa
-attivatore tissuate del plasminogeno (tPA),
-attivatore urochinasi del plasminogeno (uPA)
morragia
sterna o interna

nterna: ematomi
petecchie (1-2 mm)
a piccola manifestazione cutanea emorragica dovuta alla carenza di fattori intrinseci principali della coagulazione

porpora ( >3mm)
porpora che si evidenzia a livello delle mucose gastriche e dell'apparato uro-genitale, o della cute, è dovuta
n'alterazione della permeabilità vascolare che permette la fuoriuscita di piccole quantità di globuli rossi a causa della
inuzione del numero delle piastrine. La porpora trombotica trombocitopenica (PTT) Il sistema immunitario
volge contro piastrine e globuli rossi con anemia emolitica da microangiopatia. L'anemia comporta coagulazione con
essivo uso di piastrine.
c) ecchimosi (comunemente chiamato livido, è un tipo di contusione generalmente causata da impatto,
nella quale i capillari sottocutanei sono danneggiati, permettendo al sangue di diffondersi nei tessuti adiacenti. rosso blu
perche’ i GR vengono fagogitati dai macrofagi, poi blu verde perche’ l’emoglobina e’ covertita a bilirubina e poi giallo
marrone perche’ l’emoglobina diventa emosiderina);

d) grossi accumuli di sangue in alcune cavita’:


-emotorace-sangue nella pleura ( trauma toracico perforante).

-Emopericardio-sangue nel sacco pericardico (Versamento di sangue nel cavo pericardico. Dovuto a cause diverse (ferite o
contusioni del cuore, malattie emorragiche, rottura di un'arteria coronaria)
Diatesi emorragiche:
si identifica in un insieme di difetti “”minori”" del sistema emostatico,
quali la parziale carenza di uno o più fattori, la insufficiente produzione di
fibrinogeno, i difetti di degranulazione delle piastrine

• Aumentata fragilità dei vasi (es.: scorbuto)

• Carenza o disfunzione delle piastrine

• Alterazione della coagulazione

• Combinazione di queste cause


Test: Disordini emorragici
- Tempo di sanguinamento: misura tempo in cui un’incisione (ferita) smette di
sanguinare. Valutazione in vivo della funzionalità piastrinica
-Conta piastrinica: su campione di sangue trattato con anticoagulanti (con contaglobuli)
-Tempo di protrombina: test che valuta la via intrinseca (fattore di Hageman mediata) e quella comune della coagulazione
-Tempo di protrombina parziale: Test che valuta la via estrinseca (tissue factor-mediata) e comune della coagulazione

-problemi vascolari (es Ehlers Danlos (difetto sintesi collagene),


telangiectasia emorragica ereditaria (displasia di capillari e venule: la dilatazione patologica e
l'aumento di numero dei capillari)

-infezioni, farmaci
-piastrine: numero ridotto o disfunzionali (Glanzmann:sindrome emorragica autosomica
recessiva, che colpisce la linea megacariocitaria ed è caratterizzata dalla perdita dell'aggregazione piastrinica. Il difetto molecolare consiste in
una anomalia quantitativa e/o qualitativa dell'integrina aIIbb3. Questo recettore media il legame delle proteine di adesione, che assicurano la
formazione degli aggregati piastrinici e la formazione di trombi nei siti danneggiati dei vasi sanguigni.

Bernard-Soulier-insieme di disturbi a carattere autosomico recessivo o codominante riguardante le piastrine, in particolare il


recettore del fattore di von Willebrand della coagulazione, composto dalle glicoproteine gpIb, gpV e gpIX

storage pool-comprende un eterogeneo gruppo di disordini caratterizzati da un deficit nel contenuto dei granuli piastrinici
-difetto di coagulazione (emofilia A e B, malattia di von Willebrand):
malattia ereditaria dovuta ad un deficit del fattore VIII (A) o IX (B) della coagulazione . Entrambi I geni sono su cromosoma X
Malattia di Von Villebrand colpisce entrambi isessi
Difetto di aggregazione piastrinica

Difetto nei megacariociti


Difetti coagulativi piastrino-dipendenti

• Anomalie congenite
– Sindrome di von Willebrand
– Sindrome di Bernard-Soulier: deficit del
recettore
• Anomalie acquisite
– Trombocitopenia (basso livello di
piastrine)
– Distruzione delle piastrine circolanti:
leucemia, sindromi mieloproliferative,
eccesso di aspirina etc
• Farmaci antipiastrinici:
– Aspirina (inibisce cicloossigenasi e
riduce trombossano)
– Effetto duraturo (piastrine non hanno
nucleo e non possono rigenerare gli
enzimi)
– Dipiramidolo (inibisce effetto di ADP)