DOENÇA DE ALZHEIMER

Introdução
 Principal causa de demência

 DEMÊNCIA
→ DSM-IV (APA, 1994): “síndrome definida por
insidioso ou subagudo déficit cognitivo, precedido
por nível anterior mais elevado, resultando em
prejuízo funcional e social.”
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Introdução
 Causas de demência

1. Provável AD 55,6%
2. Múltipla etiologia 12,2%
3. Provável demência vascular 8,9%
4. Etiologia desconhecida 5,6%
5. Associada à Parkinson 3,3%
6. Inclassificáveis 3,3%
Bachman DL, et al. Prevalence of dementia and probable senile dementia
of the Alzheimer type in the Framingham Study. Neurology 1992;42:115-9.
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Epidemiologia
 Fatores de risco

4. Aterosclerose

- além disso: doença carotídea

AVCi
hipertensão primária.

5. Elevação homocisteína sérica

- possibilidades: lesão cerebrovascular pelo composto

marcador deficiência Vit B12
↓ metionina
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Epidemiologia
 Fatores de proteção

1. AINE’s
- exceto: aspirina e acetoaminoafeno
- Hipótese: diminuição da produção de β-amilóide e não, por mecanismos
inflamatórios.
Conclusions: The long-term use of
NSAIDs may protect against
Alzheimer’s disease but not against
vascular dementia.
(N Engl J Med 2001;345:1515-21.)

2. Reposição estrogênio
- sobrevivência de neurônios hipocampais colinérgicos.
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Características clínicas
 Apresentação:

1. Sintomas típicos: distúrbios da memória recente.

→ déficit aprendizagem e retenção
→ déficit linguagem
→ déficit de orientação e habilidade espacial
→ dificuldade de raciocínio e executar tarefas complexas
→ Alterações do humor e comportamento

2. Instalação insidiosa: as vezes, desapercebida.

3. Pacientes ignoram ou minimizam os sintomas.

4. EUA: 1 a 3 anos até buscar atendimento médico.

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Características clínicas
 Estágios clínicos:

1. Fase pré-sintomática

→ Apenas os indivíduos com Hx. Familiar autossômica de DA

podem ser identificados.

2. Leve déficit cognitivo

→ queixas em relação à memória

→ evidências objetivas de prejuízo à memória recente.
→ funções diárias e outras funções cognitivas sem alterações.
→ evolução não ineroxável à DA
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Características clínicas
 Estágios clínicos:

3. Leve DA (ESTADIO I)

→ Déficits claros na memória recente.

→ Déficit em pelo menos 1 outro domínio cognitivo.
→ Amplo espectro de alterações da personalidade, QUANDO
PRESENTES.
→ EEG normais
→ TAC/RM
→ PET/SPECT: hipometabolismo/hipoperfusão parietal.
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Características clínicas
 Estágios clínicos:

4. Moderada DA (ESTADIO II)

→ Dependentes para atividades simples.

→ Distúrbios neuropsiquiátricos: alucinações, paranóia e irritabilidade
→ Fragmentação do sono.
→ Apraxia motora ao exame físico.
→ EEG: lentificação do ritmo de base
→ TAC/RM: normal/dilatação ventricular e sulcos alargados
→ PET/SPECT: hipometabolismo/hipoperfusão parietal e frontal
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Características clínicas
 Estágios clínicos:

5. Severa DA (ESTADIO III)

→ Observação ininterrupta
→ Dificuldade em escolher palavras e lembrar familiares
→ Necessitam ajuda para se vestir, ir ao banheiro, comer
→ RARO: convulsões e mioclonias
→ EEG: difusamente lento
→ TAC/RM: dilatação ventricular e sulcos alargados
→ PET/SPECT: hipometabolismo/hipoperfusão parieto-frontal
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Características clínicas

PET Scan of Normal Brain PET Scan of Alzheimer's Disease Brain

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Características clínicas
 História natural:

1. Variável, mas em média:

→ Início dos sintomas ao diagnóstico.: 2-3 anos.

→ Diagnóstico à institucionalização ou “nursing home”: 3-6 anos.
→ Até a morte: mais 3 anos.
→ Duração DA: 9-12 anos.

2. Fatores preditivos de progressão acentuada:

→ parkinsonismo
→ alucinações e ilusões
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Características clínicas
Déficit cognivo leve

Provável DA

Função

DA definitivo

Idade
 DA – PATOGÊNESE
Teoria Aβ-amilóide
 Proteína precursora de amilóide
→ Receptor transmembrana, com possível função na adesão celular,
cujo gene está no cromossomo 21.
→ Clivagem proteolítica por secretases (β e γ) gera o peptídeo
amilóide Aβ 42 e Aβ 40.

↑ produção Aβ
APOE+cromossomo12; colesterol; cromossomos 9+10
↓ degradação Aβ

APP Aβ 40/42 Degradação/clearence

β e γ secretases
oligomerização

Neurotoxicidade Agregação em placas

DA – PATOGÊNESE
Teoria Aβ-amilóide
 DA – NEUROPATOLOGIA
Macroscopia
 Atrofia cerebral

1. Perda de peso e volume.

→ 41% lobo temporal

→ 30% lobo parietal
→ 14% lobo frontal

2. Atrofia de giros.

→ presente em 60% dos casos

→ lobo temporal, giro hipocampal e amígdala
→ acomete subst. branca e cinzenta
→ se focal, diagnóstico diferencial - Doença de Pick
 DA – NEUROPATOLOGIA
Macroscopia
 Atrofia cerebral

3. Diminuição da zona cortical.

→ densidade é moderadamente afetada

→ comprimento é bastante reduzido e se correlaciona com grau
de disfunção

4. Dilatação ventricular.

→ usualmente presentes, mas sem relação com grau de

prejuízo mental
→ taxa de dilatação anual: 100% sensível e específica
Luxenberg JS, Neurology, 1987.
 DA – NEUROPATOLOGIA
Microscopia
 Degeneração neurofibrilar
→ Início da doença: córtex límbico
Na progressão: disseminada pelo neocórtex

→ Ao contrário das placas senis, visualizada pelo HE.

→ Feixes de filamentos circundantes ao núcleo.

→ Depósitos de tau-proteína no pericário e dendrito proximal de

neurônios.
SÃO PROTEÍNAS ASSOCIADAS A MICROTÚBULOS

NA D.A. OCORRE HIPERFOSFORILAÇÃO CONSTANTE

EMARANHADO NEUROFIBILAR REFLETE DESORGANIZAÇÃO DO CITOESQUELETO

 DA – NEUROPATOLOGIA
Microscopia
 Placas senis

→ HE, vermelho do Congo, tioflavina, impregnação pela prata

(Bielschowsky).
→ Depósitos extracelulares Aβ, cujo principal componente é o
material fibrilar insolúvel da lâminas β-pregueadas.

Neuríticas esféricos, densos, no córtex, com neuritos

imunohistoquímica +: Aβ-40 e Aβ-42
anel central amilóide+ e halo não imuno-reativo

Difusas tamanho variado, contornos irregulares

imunoreatividade fraca para amilóide
ausência de terminações neuríticas
 DA – NEUROPATOLOGIA
Microscopia
 Perda neuronal

→ Envelhecimento: giro denteado DA: CA1

→ Predominantemente: Lâmina II e III
→ Aβ possuiria propriedades indutoras de apoptose:
- aumento nos pontos de quebra do DNA
- expressão aumentada de caspases

 Perda sináptica

→ Diminuição de sinaptofisinas
→ Incerteza quanto à escala temporal do processo
→ Possivelmente estimulada pela degeneração neurofibrilar
 DA – NEUROPATOLOGIA
Microscopia
 Angiopatia Amilóide Cerebral

→ 80% dos casos, podendo se localizar entre a túnica média e adventícia ou

na lâmina basal.

→ Pequenas artérias das leptomeninges ou penetrantes do córtex.

→ Desconhecidos os fatores que regulam o balanço entre depósito amilóide no

parênquima e nos vasos. APOE4????

→ Aβ-40 é mais prevalente que Aβ-42.