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SCOPERTA

E
SVILUPPO
DEI FARMACI
SCOPERTA E SVILUPPO DEI FARMACI
Studi pre-clinici Studi clinici Fase registrativa

FASE I Richiesta di
Scoperta e selezione
(soggetti sani, ~20-80) commercializzazione
delle molecole

FASE II Valutazione delle autorità


Studi su animali
(pazienti, ~100-200) sanitarie (EMEA)

Richiesta autorizzazione FASE III


alla sperimentazione (pazienti, ~1000-3000)
PROGRAMMA DEL CORSO
DRUG DISCOVERY
Identificazione e validazione del bersaglio
Identificazione di composti guida ottimali
High-throughput screening
Studio in vitro delle proprietà farmacocinetiche
Studi tossicologici preliminari
DRUG DEVELOPMENT
Studi pre-clinici
Modelli in vitro Uso degli animali da esperimento
Modelli in vivo (efficacia,
nella tossicità, farmacocinetica)
ricerca farmacologica
Studi clinici
e nello sviluppo dei farmaci
ESEMPI
Modelli sperimentali per lo studio di farmaci antitumorali e
antiangiogenici
Modelli sperimentali per lo studio di farmaci attivi sul
sistema cardiovascolare
DRUG DISCOVERY
Approccio “compound-based”
• composti naturali
Approccio “compound-based”
• composti naturali
• analoghi di agonisti endogeni

Approccio “target-based”
TARGET DISCOVERY
QUALI BERSAGLI?
QUALI BERSAGLI?

• enzimi
• recettori
• canali ionici; proteine di trasporto
• ormoni; fattori di crescita
• DNA/RNA; ribosoma; fuso mitotico
• meccanismi chimico-fisici di natura
diversa
TARGET VALIDATION

Tecniche in vitro
TARGET VALIDATION

Tecniche in vitro

Tecniche in vivo
TARGET DRUGGABILITY: definisce
la capacità di un bersaglio di venire modulato in
modo efficace da un ligando a basso peso
molecolare con proprietà biochimico-fisiche e
farmacocinetiche appropriate perché possa diventare
un farmaco adatto all’impiego terapeutico desiderato
HIGH-THROUGHPUT SCREENING:
screening (di una serie di composti) allo scopo di
identificare degli “hit” in un saggio in vitro, generalmente
effettuato in modo automatizzato.
High throughput screening (HTS)
High throughput screening (HTS)
FRET (Förster or Fluorescence Resonance Energy Transfer)
High throughput screening (HTS)
High throughput screening (HTS)
HIT: composto attivo primario dotato di proprietà
di legame non promiscue e che supera un valore
soglia predeterminato in un dato tipo di saggio
VERIFICA degli “HITS”

re-testing
generazione di curve dose-risposta
test ortogonali
screening secondario
“maneggevolezza” chimica
Valutazione della proprietà intellettuale
Test biofisici
Hit ranking & clustering
FASE “HIT-TO-LEAD”
LEAD: un composto che fa da prototipo per una
data struttura chimica che mostra attività e
selettività in uno screening rilevante dal punto di
vista biochimico o farmacologico. Di solito costituisce
la base per un processo di ottimizzazione e sviluppo,
allo scopo di identificare un composto candidato per
l’impiego clinico.
GENERAZIONE DI “LEADS”

elevata affinità per il target (< 1 µM)


possibilità di modificazione chimica
libertà da vincoli di proprietà intellettuale
mancanza di interferenza con gli enzimi P450 o con le proteine di
trasporto della famiglia ABC
mancanza di legame all’albumina del siero
solubilità in acqua (> 100 µM)
stabilità
“druglikeness”
capacità di permeare attraverso le membrane cellulari
attività biologica significativa in un saggio cellulare
mancanza di citotossicità
selettività verso altri bersagli correlati
DRUGLIKENESS
Regola di Lipinsky (regola del 5):
peso molecolare < 500
cLogP < 5
gruppi donatori di legami H < 5
gruppi accettori di legami H < 10
legami ruotabili <10

Log P = log10 del


coefficiente di ripartizione
(P) tra fase organica (o) e
fase acquosa (a)

P = [F]o/[F]a
GENERAZIONE DI “LEADS”

elevata affinità per il target (< 1 µM)


possibilità di modificazione chimica
libertà da vincoli di proprietà intellettuale
mancanza di interferenza con gli enzimi P450 o con le proteine di
trasporto della famiglia ABC
mancanza di legame all’albumina del siero
solubilità in acqua (> 100 µM)
stabilità
“druglikeness”
capacità di permeare attraverso le membrane cellulari
attività biologica significativa in un saggio cellulare
mancanza di citotossicità
selettività verso altri bersagli correlati
GENERAZIONE DI “LEADS”

elevata affinità per il target (< 1 µM)


possibilità di modificazione chimica
libertà da vincoli di proprietà intellettuale
mancanza di interferenza con gli enzimi P450 o con le proteine di
trasporto della famiglia ABC
mancanza di legame all’albumina del siero
solubilità in acqua (> 100 µM)
stabilità
“druglikeness”
capacità di permeare attraverso le membrane cellulari
attività biologica significativa in un saggio cellulare
mancanza di citotossicità
selettività verso altri bersagli correlati
GENERAZIONE DI “LEADS”

elevata affinità per il target (< 1 µM)


possibilità di modificazione chimica
libertà da vincoli di proprietà intellettuale
mancanza di interferenza con gli enzimi P450 o con le proteine di
trasporto della famiglia ABC
mancanza di legame all’albumina del siero
solubilità in acqua (> 100 µM)
stabilità
“druglikeness”
capacità di permeare attraverso le membrane cellulari
attività biologica significativa in un saggio cellulare
mancanza di citotossicità
selettività verso altri bersagli correlati