Interferon-α Is the Primary Plasma Type-I IFN in HIV-1

Infection and Correlates with Immune Activation and

Disease Markers
Gareth A. D. Hardy, Scott Sieg, Benigno Rodriguez 2,3, Donald Anthony2,3,4, Robert Asaad2,3, Wei Jiang2,3, Joseph
Mudd1,2, Timothy Schacker5, Nicholas T. Funderburg2, Heather A. Pilch-Cooper2, Robert Debernardo6, Ronald L.
Rabin7, Michael M. Lederman1,2,3, Clifford V. Harding1,2,3.
1 Department of Pathology, Case Western Reserve University and University Hospitals Case Medical Center, Cleveland, Ohio, United States of America, 2
Department of Medicine, Division of Infectious Diseases, Case Western Reserve University and University Hospitals Case Medical Center, Cleveland, Ohio,
United States of America, 3Center for AIDS Research, Case Western Reserve University and University Hospitals Case Medical Center, Cleveland, Ohio,
United States of America, 4Cleveland Veterans’ Administration Medical Center, Cleveland, Ohio, United States of America, 5 Department of Medicine,
University of Minnesota, Minneapolis, Minnesota, United States of America, 6 Department of Obstetrics & Gynecology, Case Western Reserve University and
University Hospitals Case Medical Center, Cleveland, Ohio, United States of America, 7 Laboratory of Immunobiochemistry, Center for Biologics Evaluation
and Research, United States Food and Drug Administration, Bethesda, Maryland, United States of America

Nicolás Esteban Arias Rodríguez

PloS ONE
CIENCIAS MULTIDISCIPLINARIAS

Factor de
Ranking Cuartil
Impacto

2013  3.534 8/55 Q1

2016 2.806 15/64 Q1

Información obtenida de InCites Journal Citation Reports

2
 INFECCIÓN POR VIH-I

Información obtenida del Departamento de Salud y Servicios Humanos de EE.UU. 3

INTERFERONES TIPO-I

Interferon Los niveles de IFN-I están implicados en la

patología de la infección por HIV-1.
α
Stylianou E et al (2000)
Sedaghat AR et al (2008)
Interferon Fonteneau JF et al (2004)

β
Interferon
ω
Interferon
κ 4
INTERFERONES TIPO-I

pDC
Interferon s mDC
α s
Interferon
β
Interferon Células
ω epiteliales

Interferon
Fibroblast
κ os 5
INTERFERONES

6
MARCA DE IFN-I EN INFECCIÓN POR VIH

▰ Genes estimulados por IFN-I

(ISGs)
▰ Proteínas estimuladas por
IFN-I (ISPs)
Transcritos de ISG en células activadas deSedaghat AR et al (2008)
individuos seropositivos (HIV+)
Proteína 10 inducible por Interferón (IP-10Stylianou
– E et al (2000)
CXCL10)
Proteína A de resistencia a Mixovirus (MxA) 7
INFECCIÓN POR VIH-I

▰ Marca de IFN-I
Stylianou E et al (2008)
Sedaghat AR et al (2000)

▰ IFNα Von Sydow M et al (1991)

▰ La fuente de IFN-I no
es clara
pDC
s
Jones GJ et al (2001)
Donaghy H et al (2001)
Feldman S et al (2001)
Chehimi J et al (2002)

8
VACÍO DEL CONOCIMIENTO

Se desconocen los niveles de IFN-I, sus

mediadores (ISG, ISP), las células que lo
producen y su posible papel en la
patogénesis de la infección por HIV-I.

9
PREGUNTAS DE INVESTIGACIÓN

¿Cuáles son los niveles de IFN-I, sus mediadores

(ISG, ISP) y las células que lo producen en
individuos seropositivos sin y con tratamiento?

¿Cuál es la relación entre los niveles de IFN-I, los

marcadores de activación de los LT CD8+ y los
marcadores de progresión de la infección por HIV?
10
 Comparar la actividad de los IFN-I, niveles plasmáticos de IFN-I y niveles
de IP-10 entre individuos seropositivos (HIV+) sin tratamiento e individuos
seronegativos (HIV-). - Elevada actividad de
IFN-I en HIV+.

- IFNα es el subtipo
61 VIH+ predominante.
29 VIH-
- Correlación entre IFNα y
la actividad plasmática
de IFN-I.

- IP-10 plasmático era

significativamente
mayor en HIV+.
Stylianou E et al
(2008)

• Bioensayo que detecta todos los - IP-10 no se relaciona

subtipos de IFN-I. con IFNα.
• ELISA para IFNα, IFNβ, IFNω e
IP-10.

11
Comparar los niveles plasmáticos de IFN-I y niveles de IP-10 entre
individuos seropositivos (VIH+) con y sin tratamiento e individuos
seronegativos (VIH-).

24 VIH+ con TAR

• ELISA para IFNα e IP-10.

- Estos datos sugieren que la expresión de IFN-I e IP-10 en individuos HIV+ están
conducidos por mecanismos que se reducen en individuos HIV+ con tratamiento.
- La expresión de INFα puede estar conducida directamente por la viremia de la
infección por HIV-1.
- ELISA no detecta niveles muy bajos de IFNα. 12
 Comparar la expresión de IFN-I y MxA entre leucocitos de sangre
periférica y ganglios linfáticos de individuos seropositivos (VIH+) sin
tratamiento e individuos seronegativos (VIH-).

VIH+
VIH-

• Leucocitos derivados de sangre total

• Ganglios linfáticos pélvicos
qRT-PCR para evaluar la expresión de
mRNA de IFNα, IFNβ y MxA.
Los leucocitos sanguíneos no son la fuente de IFN-I pero
pueden haber estado expuestos a IFN-I derivado de otras partes
como los ganglios linfáticos.
13
Evaluar la correlación entre los niveles plasmáticos de IFN-I, marcadores de
progresión de la infección por HIV y marcadores de activación de LT CD8+ de
individuos seropositivos (HIV+).
- La actividad de IFN-I y los niveles
plasmáticos de IFNα están relacionados
directamente con los niveles de RNA
plasmático de VIH-I.

- La relación entre niveles plasmáticos de IFN-I

y la expresión de CD38 en CD8+ sugiere que
la activación inmune deriva de los altos
niveles de IFN-I.

- La expresión de CD38 puede tener mayor

poder que la carga viral en la progresión de la
enfermedad. Liu Z et al (1997)

- La activación inmune crónica es un sello

distintivo de la infección por HIV y es
probable que tenga un papel en la depleción
de linfocitos T CD4+.
McCune JM (2001), Hazenberg MD et al
(2000) 14
¿Cómo se relacionan los niveles de expresión de CD38 en LTCD8
entre individuos seropositivos (HIV+) sin tratamiento e individuos
seronegativos (HIV-)?

7 HCV+ - La administración
terapéutica de INFα
incrementó la expresión
del marcador de
activación CD38 en
Linfocitos T CD8+.

- IFN-I podría ser causante

de la activación inmune
determinado por la
expresión de CD38.

Tratamiento con INFα

15
CONCLUSIONES

Los individuos HIV+ presentaron altos niveles de IFN-I (INFα) y de

sus mediadores (IP-10, MxA) principalmente en células de
ganglios linfáticos.

Los resultados sugieren que hay una relación directa entre los
niveles de IFNα, los marcadores de activación de los LT CD8+ y los
marcadores de la progresión de la enfermedad.

16
¡GRACIAS!

17