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Università Degli Studi di Napoli “Federico II”

Carcinoma colon-retto
Prof. D’Armiento Francesco Paolo
 VENERDI Ore 9.30 lezione in aula

 VENERDI Ore 14.00 ADI aula microscopi


piano terra edificio 20
Cenni epidemiologici

 In Italia si riscontrano 30.000 nuovi casi di cancro del colon retto


l'anno, con un'incidenza di 30 - 50 nuovi casi per anno per
100.000 abitanti; i tassi più elevati si registrano nell'Italia centro
settentrionale con una maggiore prevalenza per i tumori del retto
nel sesso maschile.
 Il rischio di sviluppare questa neoplasia aumenta con la
familiarità di neoplasie in questo distretto o in caso di colite
ulcerosa, polipi del colon o poliposi diffusa.
Carcinoma colon 10% mortalità
Carcinoma colon
 Maschi > Donne prima dei 60 a.
 Età primo picco < 40
secondo picco >40<50
terzo picco (maggiore frequenza) 50-60 anni

quarto picco???
Piu del 50% dei soggetti dopo i 60 anni ha un
adenoma del colon (precancerosi)
Carcinoma del Colon età
 Primo picco < 40 a.: Poliposi familiare –
Poliposi multipla
 Secondo picco 40-50 a.: familiare
 Terzo picco sporadico 50-60 a. (correlato a
precancerosi ambientali e patologie associate)
Primo picco (APC)– secondo picco (MSH)
Condizioni precancerose obbligate
del colon 18%
 APC (INSTABILITÀ  DNA REPAIR (MSH) –
SATELLITARE) : INSTABILITÀ
MICROSATELLITARE
1) POLIPOSI FAMILIARE
2) POLIPOSI MULTIPLA 1) Sindromi Familiari non Poliposiche
(Linch 1-2)
ETA’ :Primo picco
 Nei paesi occidentali si conoscono tutte le
famiglie portatrici della delezione 18q (poliposi
eredofamiliare – precancerosi obbligata )
 La colectomia in fase di poliposi florida – prima
che avvenga la trasformazione
 Assenza di polipi alla nascita
 Dopo l’adolescenza si osserva quasi tutta la
mucosa interessata da polipi
ETA’ secondo picco 40<50a
 Familiarità (MSH)
 Tumori in altre sedi anche associati a ca colon
 >Carcinoma colon dx
 Istotipo mucinoso
 Maggiore stroma linfoide
 >invasività locale
Condizioni precancerose obbligate
del colon 18%
 APC (INSTABILITÀ  DNA REPAIR (MSH) –
SATELLITARE) : INSTABILITÀ
MICROSATELLITARE
1) POLIPOSI FAMILIARE
2) POLIPOSI MULTIPLA 1) Sindromi Familiari non Poliposiche
(Linch 1-2)
UNA DELLE NEOPLASIE PIÙ STUDIATE È IL
CARCINOMA DEL COLON
III PICCO

APC MSH
1. Adenocarcinoma 1. Adenocarcinomi mucino

2. Adenosquamoso 2. Carcinomi a signet

3. Carcinomi con aspetti 3. Indifferenziati


endocrini 4. Carcinoma midollare
5. Carcinomi infiammatori
Condizioni precancerose non
obbligate del colon - ambientali
 Fattori ambientali:  Fattori microambientali
maggiori :
 Dieta :
 Poche fibre molta carne  1) poliposi sporadica
 Vitamine (<E)  2) Displasie piane
 Caramellati  3) malattie infiammatorie
 Sedentarietà croniche dell’intestino
 Stress biliare  4) coliti attiniche
 Ecc.
Microflora e cancro del colon retto

 Il 90% delle neoplasie sono sporadiche


 Il 10% ereditarie

 Fattori ambientali come la dieta

Un’elevata concentrazione di acidi biliari e metaboliti del colesterolo aumenta il


rischio di cancro amine eterocicliche aromatiche, prodotte dalla carne cotta
determinano supportate dalla flora intestinale danno al DNA dei
colociti.Eur.j.cancer Prev. 1998.58:730
La flora intestinale produce inoltre attività reduttasiche (nitroreduttasi ,
azoreduttasi ecc)
Flora implicata bacterioides e clostridi
Flora favorevole lactobacilli e bifidobatteri (competono con le attività
reduttasiche) wollowski Am.j.clin.nutr.2001-73:445
Precancerosi ambientali
 Sequenza lesione ambiente -> displasia -> carcinoma
corrisponde a due tipi di mutazioni del genoma
indotto dall’ambiente:
 1) lesioni APC correlate indotte da un ambiente
favorevole
 2) lesioni MSH correlate indotte da un ambiente
favorevole
MORFOGENESI E PATOLOGIA MOLECOLARE
DELLE LESIONI NEOPLASTICHE PRE-
CANCEROSE (APC- DIPENDENTI) DEL COLON

La neoplasia intraepiteliale colica assume differerenti


forme di organizzazione macroscopica-
architetturale:
1. Adenoma polipoide
2. Adenoma piatto
3. Adenoma depresso
4. Displasia nelle MICI ed in lesioni post-attiniche
Poliposi Familare e
Poliposi Sporadica
legate al gene APC
GHIANDOLA RIGENERATIVA GHIANDOLA ATROFICA
Ki-67 POSITIVA p53 POSITIVA
Ki-67 p53

p53 Ki-67
Ki-67 p53
INSORGENZA DI
COMPLICANZE IN
RCU

DISPLASIA  CANCRO MEGACOLON


IL MISMATCH È CORRELATO AD ALCUNI
FATTORI E PRECANCEROSI:

• 4E (IF-4E, fattore iniziale proteico inversamente correlato ad APC


e direttamente a cMYC inducendo un incremento della ciclina D1)

1. ADENOMA UNICRIPTICO
2. ADENOMA GIGANTE A CRESCITA
SUPERFICIALE
3. POLIPO IPERPLASTICO GIGANTE
4. POLIPO SERRATO
5. POLIPOSI IPERPLASTICA MULTIPLA
LESIONE MINIMA PRECOCE-ADENOMA
UNICRIPTICO MSH-ASSOCIATO

•Roncucci et al.Human Pathol 1991;22:287-94


LA “NEOPLASIA SERRATA” (PRECANCEROSI)
COMPRENDE:
1. GROSSI POLIPI IPERPLASTICI
2. POLIPOSI IPERPLASTICHE
3. POLIPI MISTI IPERPLASTICI
4. ADENOMA SERATO

MECCANISMO MOLECOLARE:
MSI alterato mediante metilazione del promotore (fenotipoCIMP)

Jass et al. Gastroenterology 2002;123:862-66


Tateyama et al. An J Surg Pathol 2002; 26:249-56
ADENOCARCINOMA DEL COLON
LESIONI PRECANCEROSE

PRECANCEROSI PRECANCEROSI MSH


APC CORRELATE CORRELATE
1. Adenoma polipoide 1. Adenoma unicriptico

2. Adenoma piatto 2. Adenoma gigante a crescita


superficiale
3. Adenoma depresso
3. Polipo iperplastico gigante
4. Displasia nelle MICI ed in
lesioni post-attiniche 4. Adenoma serrato Seghettato
5. Poliposi iperplastica multipla
ADENOCARCINOMA DEL COLON
APC MSH
1. Adenocarcinoma 1. Adenocarcinomi
2. Adenosquamoso mucinosi (colon dx)
3. Carcinomi con aspetti 2. Carcinomi a signet
endocrini 3. Indifferenziati
4. Carcinoma midollare
5. Carcinomi
infiammatori
Polipi epiteliali - rischio
Lesione Neoplasia Rischio di malignità

Polipo No Minimo (poliposi multiple-


Iperplastico grosso polipo solitario
iperplastico)
Lesioni serrate No Pochi casi (può
sessili potenzialmente
trasformarsi)
Adenoma serrato Si Incremento

Polipi misti Si Incremento


(serrati)
Adenoma Si Incremento – 17 anni
 Polipo iperplastico
College of American Pathologists

www.cap.org

www.adasp.org
 Il colon può essere suddiviso in 4 parti
 Colon destro (cieco + ascendente)
 Colon trasverso

 Colon sinistro (discendente)

 Sigma-retto

 Punti di repere
 Valvola ileo-cecale
 Giunzione retto-sigma

 Linea pettinata
Tipi di campioni
 Biopsia incisionale
 Polipectomia
 Disco transanale
 Resezione segmentaria
 Colon destro
 Colon trasverso
 Colon discendente
 Sigma
 Retto
 Resezione anteriore (retto alto)
 Amputazione addomino-perineale (Miles)
 Colectomia totale (poliposi familiari; RCU – pancolite; tumore
multifocale)
Polipectomie
Descrizione dell’aspetto del polipo, dimensioni
 Polipo peduncolato
 Dimensioni del peduncolo (talora può retrarsi nella
base e non essere visibile)
 Polipo sessile

Ricercare e chinare la base d’impianto


I polipi di piccole dimensioni vanno
sezionati in due metà

Ciascuna metà viene posta in cassetta


 I polipi di dimensioni maggiori (che non entrano in
cassetta) vanno campionati nel seguente modo:
 Sezionare la parti laterali della testa risparmiando il
peduncolo
 Porre in cassette separate la porzione centrale (con il
peduncolo) e le parti laterali
Peduncolati / semipeduncolati
mucosectomia: Polipo sessile
Polipi giovanili
Tipo diagnosi ereditarietà rischio di Ca
Solitario <3,non familiare negativa assente
Giovanile diarrea, proteino- assente dispersione,
stomaco-retto

Poliposi colica familiare, A. Dominante incrementa del


giovanile polipi multipli (20-50% dei F.) il rischio di Ca :colon>tenue

Poliposi giovanile multipla Familiare carcinoma gastrico


Gastrointestinale rischio aumentato
Colon Resezioni:
Poliposi giovanile multipla
 Mutazioni SMAD4/DPC4
Poliposi giovanile multipla
 rischio
Tipi di campioni
 Biopsia incisionale
 Polipectomia
 Disco transanale
 Resezione segmentaria
 Colon destro
 Colon trasverso
 Colon discendente
 Sigma
 Retto
 Resezione anteriore (retto alto)
 Amputazione addomino-perineale (Miles)
 Colectomia totale (poliposi familiari; RCU – pancolite; tumore
multifocale)
Colectomie e Resezioni
pTis -
Per il cancro del colon-retto la definizione di carcinoma in situ, a
differenza di altri distretti, non è esclusiva del carcinoma
confinato nell’ambito della membrana basale, ma comprende
anche il carcinoma che invade la lamina propria, ma che resta ivi
confinato, senza il superamento della muscolaris mucosae
(carcinoma intramucoso) (rischio 5% metastasi l.)
I tumori che si estendono nella sottomucosa, attraverso la
muscolaris mucosae vanno classificati come T1 (fino al 35%
metastasi l.)
<2 mm – >2 <4mm - >4mm
CAMPIONI CHIRURGICI
(resezioni segmentarie)
Protocollo macroscopico
 Campione fresco/fissato
 Identificazione del segmento
 Misurazione della lunghezza, della circonferenza (e del
mesentere/omento), valutazione di tratti dilatati/stenotici, aree di
retrazione di parete/grasso periviscerale, presenza di noduli nel
contesto del grasso, presenza di perforazioni
 Palpazione per identificazione sede della lesione
 Apertura cercando di non sezionare il tumore (preferibilmente
lungo il versante antimesenterico)
 Sede del tumore (rispetto a reperi anatomici/margini
prossimale - distale - radiale )
 Caratteristiche del tumore
 Dimesioni* ed estensione rispetto al lume
 Conformazione* (vegetante, piatto/ulcerato etc…)
 Livello macroscopico di infiltrazione della parete
 Stato della restante mucosa
(indenne/polipi/diverticoli/etc)
 Dissezione del grasso e meso
 Isolamento linfonodi (numero minimo raccomandato: 12)
 Fissazione overnight in formalina

** Le dimensioni e la conformazione del tumore non rappresentano


fattori prognostici indipendenti (eccezione: linite plastica)
Prelievi
Proposta di campionamento per valutazione di
infiltrazione vascolare extramurale
Margine prossimale e distale
 Rappresentano gli estremi del segmento
intestinale asportato
 Maggiore è la distanza dal tumore minori sono i
rischi di insorgenza di recidiva su stomia:
 Retto: 2 cm di distanza margine-tumore sono
considerati sufficienti ai fini della radicalità
chirurgica. Tale distanza si riduce ad 1 cm per i
tumori T1 e T2.
 Per i restanti segmenti colici tale distanza è di 5 cm
Linfonodi loco-regionali

 Tutti i linfonodi macroscopicamente indenni o sospetti


vanno campionati per intero
 Linfonodi macroscopicamente metastatici possono
essere campionati solo in parte
 Distinguere i linfonodi peritumorali, prossimali e distali
alla lesione, linfonodi del peduncolo vascolare ( in
prossimità della legatura dei vasi)
 Descrizione della forma e dei contorni dei noduli
neoplastici
 Ovoidali a superficie liscia
 A forma e contorni irregolari
Perché almeno 12 linfonodi?

È stato dimostrato che l’assenza di metastasi


in almeno 12 linfonodi loco-regionali lascia
predire una negatività complessiva dei
linfonodi loco-regionali
Margine radiale o circonferenziale
Per margine radiale si intende il margine avventiziale
NON peritonealizzato più vicino al punto di massima
infiltrazione tumorale della parete intestinale
Tale margine, oltre ad essere rappresentato dal margine di
resezione mesenterico, è dato dalla faccia posteriore del
colon ascendente e discendente, dalla faccia posteriore
del sigma basso e del 1/3 superiore del retto, dalle facce
laterali e posteriore del 1/3 medio del retto e di tutto il
retto distale
Per il colon trasverso, completamente intraperitoneale,
l’unico margine radiale è dato dal margine mesenterico
Refertazione: quali elementi valutare?
 1. Tumor  3. Margins
a. Extent of invasion (T category) a. Proximal
b. Histologic type b. Distal
c. Histologic grade (G category) c. Radial (specify distance of carcinoma from
closest radial margin)
d. Blood/lymphatic vessel invasion
e. Perineural invasion  4. Distant metastasis (M category)
f. Extramural venous invasion  5. Additional pathologic findings, if
g. Intratumoral or peritumoral lymphocytic present
response a. Inflammatory bowel disease
h. Pattern of growth at tumor periphery b. Dysplasia
1) infiltrating border c. Adenomas
2) pushing border d. Other types of polyps
i. Associated pericolorectal abscess formation,
if present  6. Other tissue(s)/organ(s)
j. Associated pneumatosis intestinalis, if  7. Results/status of special studies
present  8. Treatment effect
 2. Regional lymph nodes (N category)  Present/absent
a. Number
b. Number involved by tumor
Grading

L’alto grado di malignità è un fattore prognostico sfavorevole


L’attuale sistema propone una suddivisione in 2 gradi

G1 ben differenziato (>95% gland


forming)
Basso grado
≥50% g.f.
G2 moderatamente diff (50-95% g.f.)
Alto grado
G3 poco differenziato (<50% g.f.)
<50% g.f.

G4 indifferenziato
TNM
T category – estensione locale
L’estensione primaria del tumore (insieme all’assetto dei
linfonodi loco-regionali) è di gran lunga il fattore
prgnostico più importante per il cancro del colon-retto
La categoria “T” indica l’estensione del tumore primario
Il perfisso “p” indica la classificazione patologica in
opposizione al prefisso “c” che indica la classificazione
clinica; tale prefisso viene anche usato per le categorie
N ed M
In genere la valutazione del pT viene effettuata sulle
resezioni dei tumori primitivi, ma può anche essere
effettuata su biopsie adeguate per la valutazione della
massima infiltrazione tumorale
pTNM – T category
Primary Tumor (T)
 TX Primary tumor cannot be assessed
 T0 No evidence of primary tumor
 Tis Carcinoma in situ - intraepithelial
or invasion of lamina propria
 T1 Tumor invades submucosa
 T2 Tumor invades muscularis propria
 T3 Tumor invades through the muscularis propria into the subserosa or into the
nonperitonealized pericolic or perirectal tissues
Optional subclassification of T3
 T3a Minimal invasion: less than 1 mm beyond the border of the muscularis propria
 T3b Slight invasion: 1 to 5 mm beyond the border of the muscularis propria
 T3c Moderate invasion: greater than 5 mm to 15 mm beyond the border of the muscularis
propria
 T3d Extensive invasion: greater than 15 mm beyond the border of the muscularis propria

 T4 Tumor directly invades other organs or structures (T4a) and/or perforates visceral
peritoneum (T4b)
pTis - Carcinoma in situ
Per il cancro del colon-retto la definizione di carcinoma in
situ, a differenza di altri distretti, non è esclusiva del
carcinoma confinato nell’ambito della membrana
basale, ma comprende anche il carcinoma che invade la
lamina propria, ma che resta ivi confinato, senza il
superamento della muscolaris mucosae (carcinoma
intramucoso)
I tumori che si estendono nella sottomucosa, attraverso la
muscolaris mucosae vanno classificati come T1
Carcinoma in polipi adenomatosi
Polipi che presentano adenocarcinoma invadente la
sottomucosa (superamento della m.m.) vengono
chiamati “polipi maligni” e sono intesi come un
early colorectal carcinoma.
Tale denominazione non viene data a polipi trasformati
che presentano carcinoma in situ (intramucoso) in
quanto privi di potenziale metastatico.

Fattori prognostici sfavorevoli di un polipo maligno sono:


a. Scarsa differenziazione (alto grado - G3)
b. Dimensioni del polipo
c. Tumore a meno di 1mm dal margine di resezione
d. Coinvolgimento di vasi linfatici e venosi
pT4
 L’estensione tumorale T4 indica l’invasione diretta, per
continuità, di altri organi o strutture, includendo
l’invasione di altri segmenti intestinali tramite la sierosa
o il mesocolon (T4a), oppure la perforazione del
peritoneo (T4b)
 L’estensione intramurale della lesione da un segmento
intestinale a quello immediatamente adiacente (es. colon
dx→ileo) non influisce sul pT
 Tumori aderenti ad altri organi o strutture sono
classificati macroscopicamente come T4, tuttavia, se su
sezioni istologiche non si reperta neoplasia lungo in
versante di adesione, il tumore va classificato come T3
TNM - N category
assetto dei linfonodi loco-regionali

 Regional Lymph Nodes (N)


 NX Regional lymph nodes cannot be assessed
 N0 No regional lymph node metastasis

 N1 Metastasis in 1 to 3 lymph nodes

 N2 Metastasis in 4 or more lymph nodes

Metastasi a linfonodi non locoregionali vengono


incluse nella categoria M
Metastasi a distanza

 Distant Metastasis (M)

 MX Distant metastasis cannot be assessed


 M0 No distant metastasis
 M1 Distant metastasis
MOLECOLE DI ADESIONE

•Selectine (E-P selectine ecc.)


•Immunoglobuline ICAM1 -2
•Integrine beta,beta1(CD18) beta2 (CD61)
Inwald 2000 J.Clin.Mol. Pathol.2001;54:1-7
•CEACAM 1-6
(cellula/cellula adesione/comunicazione)
•CEA
Jantscheff-J.Clin. Oncol. Vol.21,n°19-2003
MOLECOLE DI ADESIONE
•Selectine (E-P selectine ecc.)
•Immunoglobuline ICAM1 -2
•Integrine beta,beta1(CD18) beta2 (CD61)
Inwald 2000 J.Clin.Mol. Pathol.2001;54:1-7

•CYSTATIN: Utsunomiya, Clin Canc Res, 2002; 8: 2591


•POLYAMINE: Weiss, Int J Colorectal Dis, 2002; 17: 381
ADENOCARCINOMA ALTO E BASSO GRADO-
APC CORRELATO- È ASSOCIATO A:

• FATTORE VEGF
• COX2
• EGFR
ASSOCIAZIONI MOLECOLARI
APC MSH
VEGF COX2 <
 COX2 VEGF <
 EGFR cMYC (ciclina D1) >
INSTABILITÀ MICROSATELLITARE -MSH

CA. MUCINOSO CA. MIDOLLARE

COX2 <
VEGF <
MSI <
Wendum, Wirch Arc
2003; 442:111
PROGRESSI DELLA TERAPIA MEDICA
NELLE NEOPLASIE MALIGNE AL 2004

1. GIST: Glivec (CD 117);


2. CARCINOMA:
• Erbitux (ERB2-5); (anti EGFR)
• Avastin (anti VEGF)
cromogranina

COX ?
Somatostatina (recettore)
 Coverlizza (potenziale metastatico) Cancer
1989, 64,1937-47
 Alto grado


Perry (Cadherin) mol.pathol 1999,52,166-8
Kikuchi (carcinoma microinvasivo)
 Alterazione cr.17
Dis.Colon rectum 1995,38,1286-95  >VEGF-VEGFr
 Risio (17pdelections) cancer gen.cytogen
2003, 147.44-9  Alterazioni di matrice
 Sordat (lamin-5) Int.J.Cancer 2000,88,708-17
TIMP-1 – laminina-5
Noduli tumorali
 Ciascun nodulo tumorale nel grasso
pericolico/perirettale senza evidenza di tessuto linfoide
residuo viene considerato come un linfonodo loco-
reginale se macroscopicamente presenta contorni
rotondeggianti e superficie liscia
(sostituzione neoplastica linfonodale)

 Se il nodulo non presenta tali caratteristiche


macroscopiche va considerato come estensione
discontinua extramurale del tumore primitivo e
classificato nella categoria T
Micrometastasi e cellule tumorali isolate

 Per micrometastasi si intende una metastasi linfonodale (Nmic) o a


distanza (Mmic) che ha dimensioni comprese tra 0,2 mm e 2mm
 Per cellule tumorali isolate (ITCs) si intende la presenza di singole
cellule neoplastiche o di piccoli clusters di dimensioni <0,2mm.
Sono solitamente riscontrate con metodiche speciali (IHC, PCR, etc.)
e vanno in ogni caso classificate come N0/M0
Linfonodo sentinella
È il primo linfonodo a ricevere il drenaggio linfatico tumorale.
Metastasi a tale livello sono predittive di altre localizzazioni
nodali e viceversa.
Tuttavia a causa di ostruzione neoplastica della via drenante un
linfonodo sentinella può essere negativo in presenza di positività
nodale
Istotipo – WHO classification
 Adenocarcinoma
 Medullary carcinoma*
 Mucinous (colloid) adenocarcinoma (greater than 50% mucinous)
 Signet-ring cell carcinoma** (greater than 50% signet-ring cells)
 Squamous cell carcinoma
 Adenosquamous carcinoma
signet-ring cell carcinoma e small cell
 Small cell carcinoma**
carcinoma hanno un significato
 Undifferentiated carcinoma** prognostico negativo indipendente dallo
 Other (specify) stadio

*associato ad instabiltà microsatellitaria di alto grado (MSI-H), sia sporadico che in


associazione ad HNPCC
**considerati sempre di alto grado di malignità
Altri parametri
 Tumore residuo (R) sui margini chirurgici
 Invasione vascolare
 Vasi linfatici (LX, L0, L1) e venosi (VX,V0,V1)
 Della parete
 Vasi venosi extramurali
 Infiltrazione perineurale
 Pattern di crescita del fronte tumorale (su vetrino: macro e micro)
 Infiltrativo (budding)
 Espansivo
 Risposta linfocitaria al tumore
 Peritumorale
 Fronte tumorale
 Tessuti circostanti: muscolare propria, grasso periviscerale (aggregati linfoidi )
 Intratumorale (almeno 4 linfociti per HPF); associazione con ca midollare e H-MSI
 Envelope mesorettale
 Incompleto
 Quasi completo
 Completo
Valutazione degli effetti delle terapie
neo-adiuvanti (radio-chemio)

 ypTNM: il prefisso “y” indica la stadiazione


patologica post-terapia

 TRG (tumor regression grade)


Tumor regression grade
Tumor regression grade (TRG) is used to assess the pathologic tumor
response after preoperative therapy.

• TRG1: Complete response with absence of residual cancer and


fibrosis extending through the wall.
• TRG2: Presence of residual cancer cells scattered through the fibrosis.
• TRG3: Increase in the number of residual cancer cells, with
fibrosis predominant.
• TRG4: Residual cancer outgrowing fibrosis.
• TRG5: Absence of regressive changes.
TRG 2 TRG 3

TRG 4

TRG 5
Sottostadiazione!
 Numero congruo di linfonodi (almeno 12)
 Livello di infiltrazione del peduncolo di polipi
cancerizzati
 Stato del margine radiale e peritoneale

Grading!
 Grading (basso grado – alto grado)
 Ca midollare
 Altri dettagli microscopici
Riferimenti bibliografici
 Bouzourene H, et al. Importance of tumor regression assessment in predicting the
outcome in patients with locally advanced rectal carcinoma who are treated with
preoperative radiotherapy. Cancer. 2002 Feb 15;94(4):1121-30.
 Bouzourene H,et al. Predictive factors in locally advanced rectal cancer treated with
preoperative hyperfractionated and accelerated radiotherapy. Hum Pathol. 2003
Jun;34(6):541-8
 Vecchio FM, et al. The relationship of pathologic tumor regression grade (TRG) and
outcomes after preoperative therapy in rectal cancer. Int J Radiat Oncol Biol Phys.
2005 Jul 1;62(3):752-60.
 Carolyn C. Compton, MD,et al. Prognostic Factors in Colorectal Cancer College of
American Pathologists Consensus Statement 1999. Arch Pathol Lab Med—Vol 124,
July 2000
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or moderately-differentiatedrectal adenocarcinoma.J Surg Oncol. 2003 May;83(1):42-7.
 Dirschmid K,et al. Incidence of extramural venous invasion in colorectal carcinoma:
findings witha new technique
 Bell SW, et al. Ex vivo sentinel lymph node mapping in colorectal cancer.Dis Colon
Rectum. 2005 Jan;48(1):74-9.
 Lester S. Manual of surgical pathology – Second edition. Elsevier - Churchill
Linvingstone 2006
 Rosaj and Hackerman’s Surgical Pathology – Ninth edition – Mosby 2004
tipi
Instabilità cromosomica pathway CIN –aneuploidi perdita
eterozigoità

Instabiltà microsomiale

Fenotipo metilatore (geni silenziati epigeneticamente) (p16, p14 ecc.)


tumorigenesi

Chireac am. J.surg.pathol (CpG island methilation) 2005:29,429-36


Gorgoulos Nature (MSH)2005,434,907-13
Kazama y (MSH-mucinous carcinomas) Cancer 2005, 103:2023-9