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Universidad Nacional Pedro Ruiz Gallo

Facultad de Medicina Humana

SEMINARIO N°6:
CITOKINAS. INTERFERÓN
ALUMNOS:
VILLEGAS SANTA CRUZ JHAIR
WILLIS DÍAZ RENATO
YDROGO CRUZ ERICKSON
ZABA TINEO DIANA
OBJETIVOS
● Analizar los mecanismos de la respuesta inmune innata y adaptativa,
involucrados en la infección por H. pylori.

● Conocer los principales mediadores que intervienen en la respuesta


inflamatoria crónica de la enfermedad producida por H. Pylori.
INTRODUCCIÓN
Helicobacter pylori es una bacteria microaerofílica, gramnegativa y flagelar que coloniza la
mucosa gástrica. En países desarrollados infecta de 25 a 50% de la población y en países
en vía de desarrollo de 70 a 90%. La mayoría de los individuos infectados son
asintomáticos, pero de 10 a 20% pueden desarrollar gastritis atrófica, úlcera péptica,
adenocarcinoma gástrico o linfoma asociado a mucosa (MALT), y <3% cáncer gástrico.

El desarrollo de las diferentes patologías depende de la predisposición genética del


hospedero y de su respuesta inmune. Además, participan factores de virulencia de la
bacteria y del medio ambiente como dieta y estilo de vida.

En efecto, uno de los desafíos más notables en la investigación del H. pylori es la


identificación de los factores del huésped o de la bacteria que den cuenta de la notable
variación en la modalidad de evolución clínica.
CITOCINAS

Las citoquinas son moléculas pequeñas, de 30 kDa, proteicas


o glucoproteicas, que actúan como mensajeras que llevan
información de una célula a otra. La mayor parte de las
células del organismo producen una o varias citoquinas, y a
su vez, responden a varias de ellas. Participan en los
procesos tanto de inmunidad innata como adquirida. Son
muchas las citoquinas que participan en el funcionamiento y
regulación de la respuesta inmune.
¿Quién las produce?
Familias de citoquinas

Se pueden dividir en varias familias:

➔ Citoquinas tipo I o hematopoyetinas, ILs-2, 3, 4, 5,6 7, 9, 11,


12, 13, 15, 21, 23, y 27.
➔ Tipo II, IFNs, e IL-10.
➔ El grupo de TNF, TNF, linfotoxina, BAFF, APRIL, ligando Fas.
INTERLEUCINAS
Citoquinas producidas por
células del sistema inmune
con efecto sobre otras
células del mismo sistema.

Sus funciones son muchas y


complejas y casi a diario se
les encuentran otras. Un
defecto molecular en su
receptor es responsable de
una de las
inmunodeficiencias
primarias combinadas,
SCID. Coadyuva en el
desarrollo de LsB y de DCs.
FACTOR DE
NECROSIS TUMORAL
(TNF)
Constituye una familia especial
de citoquinas, con más de 19
miembros que interactúan con
29 receptores diferentes.
CELULAS
INTERFERON
HOSPEDERAS 1957

Isaac y
VIRUS Leidenmann
Bacterianos,
IL-1, IL-2, CSF- PROTEINAS
1 y TNF.

TIPO I

TIPOS TIPO II

TIPO III
RESUMEN DEL ARTÍCULO:
REGULACIÓN DE LA RESPUESTA
INMUNE FRENTE A LA INFECCIÓN
POR HELICOBACTER PYLORI
INTRODUCCIÓN
RESPUESTA INFLAMATORIA INESPECÍFICA:
CITOQUINAS INFLAMATORIAS
REGULACIÓN DE LA RESPUESTA T HELPER:
IL-10 E IL-12
RESPUESTA LINFOCITARIA ESPECÍFICA: IL-4 E IFN-γ
APOPTOSIS
COMENTARIO SOBRE LA LECTURA
CUESTIONARIO
1. EN ALGUNOS PACIENTES CON HELICOBACTER PYLORI, LA GASTRITIS ACTIVA SE PRESENTA COMO UNA RESPUESTA INFLAMATORIA, QUE
DE NO SER TRATADA SE COMPLICA. ¿CUÁLES SON ESTAS COMPLICACIONES EN QUE SE DERIVA ESTA GASTRITIS?

 LA RESPUESTA INFLAMATORIA QUE SE OBSERVA EN


LA INFECCIÓN POR H. PYLORI ES UNA GASTRITIS
ACTIVA CARACTERIZADA POR LA INFILTRACIÓN DE
LEUCOCITOS POLIMORFONUCLEARES (PMN) EN LA
SUPERFICIE DEL EPITELIO.

 EN UN PORCENTAJE MUY BAJO ESTA GASTRITIS


EVOLUCIONA CON LOS AÑOS A UNA GASTRITIS
ATRÓFICA, Y EN FORMA POCO FRECUENTE A UN
LINFOMA TIPO MALT O UN ADENOCARCINOMA
GÁSTRICO.

 LA INFILTRACIÓN DE PMN JUEGA UN ROL


IMPORTANTE EN LA PATOGÉNESIS DEL DAÑO DEL
EPITELIO YA QUE ESTAS CÉLULAS TIENEN UN
EFECTO DIRECTO EN LA CITOTOXICIDAD LIBERANDO
PRODUCTOS COMO AGENTES OXIDATIVOS Y
ELASTASA.
2. ¿Cuál es el patrón de linfokinas que caracteriza a una respuesta Th1?

 LA RESPUESTA CELULAR ES
MEDIADA A TRAVÉS DE CITOQUINAS
PRODUCIDAS POR LINFOCITOS T-
HELPER TIPO 1 (TH1) COMO SON:
EL INTERFERÓN(IFN)-GAMMA, LA IL-
2 Y EL TNF-ALFA QUE, POR TANTO,
PROMUEVEN UNA REACCIÓN
CELULAR DE HIPERSENSIBILIDAD
RETARDADA.
 ASÍ, LA PRESENCIA PREDOMINANTE
DE IL-12 FAVORECERÁ UNA
RESPUESTA TH1 Y LA PRESENCIA
DE IL-10 FAVORECERÁ UNA
RESPUESTA TH2.
3. ¿Qué es un linfocito Th0, y qué factores hacen que se diferencie?

 UN LINFOCITO T (CD4+), NO DIFERENCIADO (TH0), SE


PUEDE DIFERENCIAR EN DOS VÍAS: TH1 Y TH2, POR LA
SECRECIÓN DIFERENCIAL DE CITOQUINAS
PREDOMINANTEMENTE IL-10 E IL-12.
 EL COMPROMISO DE UN LINFOCITO TH0 HACIA ALGUNA
DE LAS VÍAS DE RESPUESTA, PUEDE SER INFLUIDO EN
UNA FORMA SUSTANCIAL POR LA PRESENCIA DE
CITOQUINAS EN LA MUCOSA AL MOMENTO DE LA
PRESENTACIÓN ANTIGÉNICA. ASÍ, LA PRESENCIA
PREDOMINANTE DE IL-12 FAVORECERÁ UNA RESPUESTA
TH1 Y LA PRESENCIA DE IL-10 FAVORECERÁ UNA
RESPUESTA TH2.
 ESTUDIOS INMUNOLÓGICOS EN HUMANOS, RATONES Y
EN MACACUS RHESIUS DEMOSTRARON QUE EN LA
MUCOSA GÁSTRICA FRENTE A UNA INFECCIÓN AGUDA
POR H. PYLORI SE PRODUCE UN AUMENTO DE LA
PRESENCIA DE LINFOCITOS T CD4+ Y CD8+ QUE
PRODUCEN IL-2, IFN-G, TNF-A Y MIP-1. EN CAMBIO,
SE OBSERVÓ UNA DISMINUCIÓN EN LINFOCITOS
PRODUCTORES DE IL-4 E IL-13.
 ESTOS HALLAZGOS SUGIEREN QUE LA INFECCIÓN
AGUDA INDUCE MAYORMENTE UNA RESPUESTA
PROINFLAMATORIA Y QUE DURANTE LA GASTRITIS
CRÓNICA POR H. PYLORI, LINFOCITOS CD4+ Y CD8+
QUE TIENEN UN FENOTIPO TH0 O TH1 INFILTRAN LA
MUCOSA GÁSTRICA.
4. IL10 e IL12, parecen ser citokinas fundamentales en la regulación de la respuesta
inflamatoria en pacientes con H. pylori. ¿Cuál es rol que cumplirían estas citokinas
para ejercer esta regulación?

 REGULACIÓN DE LA RESPUESTA T HELPER FRENTE


A UNA INFECCIÓN POR H. PYLORI. EN ESTE
ESQUEMA SE REPRESENTAN LOS DOS CAMINOS QUE
EN LOS CUALES LAS CÉLULAS T NATIVAS (THO)
PUEDEN DIFERENCIARSE YA SEA POR UNA VÍA
CELULAR (TH1) O VÍA HUMORAL (TH2). ESTA
DIFERENCIACIÓN DEL LINFOCITO, HACIA UNA U OTRA
VÍA PUEDE ESTAR MEDIADO POR LA SECRECIÓN DE
CITOQUINAS CARACTERÍSTICA DE CADA RESPUESTA.
IL-10 INHIBE EL DESARROLLO DE UNA RESPUESTA
TH1, DEJANDO SIN CONTRAREGULACIÓN LA
DIFERENCIACIÓN A UNA RESPUESTA TH2. IL-12
FAVORECE UNA RESPUESTA TIPO TH1 O CELULAR, E
INHIBE UNA RESPUESTA TH2.

 ASÍ, LA PRESENCIA PREDOMINANTE DE IL-12


FAVORECERÁ UNA RESPUESTA TH1 Y LA PRESENCIA
DE IL-10 FAVORECERÁ UNA RESPUESTA TH2.
5. ¿Cuál es el rol de IFN-gamma, y el de IL4, en la gastritis por
H. pylori?

 CÉLULAS CD4+ Y CD8+ DEL ANTRO DE PACIENTES CON


GASTRITIS POR H. PYLORI, PRODUCEN ALTAS CONCENTRACIONES
DE IFN-GAMMA EN COMPARACIÓN CON IL-4.
 UN POSIBLE MECANISMO DEL EFECTO DE IFN-GAMMA
PRODUCIDO POR LAS CÉLULAS TH1 DURANTE LA GASTRITIS POR
H. PYLORI, PODRÍA SER MEDIADO POR LA INDUCCIÓN Y
REGULACIÓN DE LA EXPRESIÓN DE PROTEÍNAS QUE PERTENECEN
AL COMPLEJO DE HISTOCOMPATIBILIDAD TIPO II EN CÉLULAS
EPITELIALES, LO CUAL PUEDE AUMENTAR LA ADHERENCIA DE H.
PYLORI AL EPITELIO GÁSTRICO E INDUCIR APOPTOSIS.
 ESTUDIOS IN VITRO SUGIEREN QUE BAJO ESTIMULACIÓN
ANTIGÉNICA POR H. PYLORI, IL-4 TIENE UNA ACCIÓN SOBRE LAS
CÉLULAS B EN REPOSO AUMENTANDO LA EXPRESIÓN DEL
MECANISMO DE HISTOCOMPATIBILIDAD TIPO II Y UN AUMENTO EN
LA PRODUCCIÓN DE IGG E IGE POR LA POBLACIÓN DE CÉLULAS B
ESTIMULADOS POR LIPOPOLISACÁRIDOS. ADEMÁS, IL-4 HA
DEMOSTRADO UN INCREMENTO EN LA VIABILIDAD Y ESTIMULACIÓN
DEL CRECIMIENTO DE CÉLULAS T NORMALES Y ALGUNAS LÍNEAS
DE CÉLULAS T. SE PUEDE PLANTEAR, QUE UNA VACUNA QUE
LOGRE INDUCIR UNA RESPUESTA TH2 EFECTIVA, PUEDE
ASOCIARSE A LA PREVENCIÓN O ERRADICACIÓN DE LA BACTERIA.
6. ¿Cuál es la importancia de la apoptosis y cómo es inducida durante la
infección por H. pylori?

 CON EL FIN DE MANTENER ESTABLE EL NÚMERO DE CÉLULAS


GÁSTRICAS EPITELIALES, Y MANTENER UNA PROLIFERACIÓN
CELULAR BALANCEADA, EXISTE LA MUERTE PROGRAMADA DE
CÉLULAS (APOPTOSIS), LA CUAL TAMBIÉN SE PRESENTA COMO
MECANISMO DE DEFENSA SOBRE INFECCIONES BACTERIANAS
Y VIRALES.

 FAS ES UNA PROTEÍNA DE TRANSMEMBRANA, LA CUAL


CUANDO ES EXPRESADA SE UNE ESPECÍFICAMENTE A SU
LIGANDO (FASL) PRODUCIENDO UNA CASCADA DE EVENTOS
QUE RESULTAN CON LA APOPTOSIS CELULAR. ESTUDIOS HAN
DEMOSTRADO LA ASOCIACIÓN DE FAS Y EL NIVEL DE
APOPTOSIS EN UNA INFECCIÓN POR H. PYLORI. LA VÍA PODRÍA
SER REGULADA TANTO A NIVEL DE ESTE RECEPTOR COMO DE
SU LIGANDO (FASL) COMO POR LA EXPRESIÓN DE IL-1, IL-2,
INF-GAMMA Y PRINCIPALMENTE TNF-ALFA LO CUAL SUGIERE
UN POSIBLE ROL DE FAS EN LA PATOGÉNESIS DE LA ÚLCERA.
CONCLUSIONES

● H. pylori coloniza y persiste en el estómago humano y genera patologías severas como el


cáncer y la úlcera péptica, a pesar del desarrollo de una fuerte respuesta inmune innata,
celular y humoral, que involucra la participación de los TLR y NLR.

● Sabemos que existe comunicación entre la bacteria y las células de la respuesta inmune, la
cual es necesario entender para plantear alternativas terapéuticas o desarrollar vacunas para
proteger de la infección o frenar el daño que ocasiona la respuesta inflamatoria asociada a la
bacteria. Comprender esa comunicación permitirá pronosticar la evolución de la enfermedad y
tomar las medidas adecuadas de forma oportuna.