FACTORES NEUROTRÓFICOS

Y MUERTE CELULAR
EN EL DESARROLLO DEL
SISTEMA NERVIOSO
Jacobson, Marcus
DEVELOMPENTAL NEUROLOGY CAP. 8
Tercera edición - 1991

Presentado por: Clara Sofía Quintero. Maestría en Fisiología – UNAL.

INTRODUCCIÓN: EL PROBLEMA DE LA MUERTE
CELULAR DURANTE EL DESARROLLO (1)
• Desde 1878, reportes en la literatura científica de observaciones
consistentes de muerte neuronal durante el desarrollo embriológico
en muchas especies de vertebrados:
• Balfour, 1878. Rohon, 1884. John Beard, 1896. (Peces). Barbieri,
1905 (anfibios). Collin, 1906 (embrión de pollo).
• Células de Rohon-Beard: degeneración programada. Derivadas de la
cresta neural, forman un sistema sensorial inicial transitorio en peces
y anfibios (ejemplo de muerte celular filogenética).
• Sin embargo, estas observaciones no fueron tenidas en cuenta, ya
que chocaban con la teoría dominante de que tanto el desarrollo
ontogenético como filogenético eran lineales, siempre en progresión
continua, sin regresión o digresión (ley biogenética de Ernst Haeckel).
INTRODUCCIÓN: EL PROBLEMA DE LA MUERTE
CELULAR DURANTE EL DESARROLLO (2).
• Beard (1896): primero en utilizar término “períodos críticos”: etapas
del desarrollo embrionario en las que observó reducción en el
número de neuronas.
• Atribuyó a proceso de regresión y reorganización de las estructuras
embrionarias y transición a las estructuras definitivas del adulto.
• Sánchez y Sánchez (discípulo de Ramón y Cajal) (1923): Muerte
masiva de células nerviosas durante metamorfosis de los insectos.
• Ernst (1926): Reconoció que hay una sobreproducción de neuronas,
seguida por muerte de un porcentaje significativo, en muchas
regiones de SNC de los vertebrados (retina, núcleos trigeminal y
facial, ganglios de la raíz dorsal, astas anteriores), y su correlación con
los procesos de vascularización .
INTRODUCCIÓN: EL PROBLEMA DE LA MUERTE
CELULAR DURANTE EL DESARROLLO (3).

• Glücksmann (1940, 1951, 1965): Confirmó hallazgos de Ernst y

contribuyó a su difusión en varios idiomas.

• Ernst y Glücksmann: definieron tres momentos principales de muerte

neuronal durante el desarrollo: (definición sólo temporal)

• Primero: durante regresión de órganos vestigiales: “Filogenética”

• Segundo: durante cavitación, plegamiento y fusión: “Morfogenética”
• Tercero: durante remodelación de tejidos: “Histogenética”.
INTRODUCCIÓN: EL PROBLEMA DE LA MUERTE
CELULAR DURANTE EL DESARROLLO (4).
• Cajal: “La verdad se revela a las mentes preparadas para
recibirla”.
• La muerte neuronal no concordaba con teorías prevalentes.
• Las tinciones utilizadas (tinción de plata de Golgi, tinción de
Nissl) no facilitaban ver detritos celulares.
• Sólo se reconoció importancia de muerte celular durante
metamorfosis o desintegración de vestigios embrionarios.
• No se concebía la coexistencia de procesos de construcción y destrucción
de manera simultánea. Teoría determinística del desarrollo embrionario
y neural.
• Pero la determinación celular puede ser progresiva o regresiva.
INTRODUCCIÓN: EL PROBLEMA DE LA MUERTE
CELULAR DURANTE EL DESARROLLO (5).
• “Las ideas cambian más lentamente que los medios de producción
científica; por lo tanto, los nuevos hallazgos se ponen al servicio de
ideas viejas”.
Marcus Jakobson
• La idea de una construcción progresiva, jerárquicamente ordenada y
lineal predominó hasta los años ‘70 sobre la idea de múltiples
posibilidades para llegar de un estado “menos organizado” a un estado
“más organizado”.
• La reducción del número de neuronas puede ser vista como una forma
de reducir la entropía.
TROFISMO Y EFECTO TRÓFICO
• La pregunta sería: “¿por qué no todas mueren, sino unas sobreviven?”

• Oppenheim, 1981, Cowan, 1984: idea de una influencia trófica

recíproca entre los nervios y sus tejidos blanco en la periferia.
• De tiempo atrás se conocía el efecto trófico de la inervación, y se
atribuía a una función nutritiva de los nervios independiente de su
función sensorial o motora.
• Wilhelm Roux (1881): El efecto trófico sólo se debe parcialmente a la
excitación eléctrica.
• El estudio de las células de Rohon-Beard muestra que reciben efecto
trófico del tejido periférico con el que hacen contacto (trofismo
retrógrado), pero también del SNC (trofismo anterógrado)
 MUERTE CELULAR DURANTE EL DESARROLLO DEL
SISTEMA NERVIOSO: FILOGENÉTICA
• Ernst (1926): Muerte celular filogenética, morfogenética e histogenética.
• Muchas estructuras presentes en el embrión de los vertebrados en
general degeneran en mamíferos al avanzar el desarrollo embrionario:
parafisis, nervus terminalis, órgano vomeronasal. Pronefros, mesonefros.
• En metamorfosis de los insectos: muerte celular filogenética: se pierden
neuronas que inervan órganos que están en la larva pero no en el adulto.
 MUERTE CELULAR DURANTE EL DESARROLLO DEL
SISTEMA NERVIOSO: MORFOGENÉTICA
• Ocurre muerte celular morfogenética en muchos órganos en desarrollo, tales
como las extremidades.
• También en el SNC durante la cavitación, plegamiento y fusión, por ejemplo en
placa neural y en la formación de las vesículas óptica y ótica.
• En la reducción del grosor de la pared dorsal del tubo neural que acompaña la
formación del rafe medio en el mesencéfalo.
• Reportada en diversas especies (ratas, ratones, wallabies, ranas, embrión de
pollo, hámster).
• Demostrable mediante conteo de células en diferentes estadíos y por conteo de
células que mueren (captan reactivos como la peroxidasa de rábano picante).
 MUERTE CELULAR DURANTE EL DESARROLLO DEL
SISTEMA NERVIOSO: HISTOGENÉTICA (1)
• Varios mecanismos conocidos, entre ellos aminoácidos excitatorios
(glutamato) que causan incremento del Ca intracelular hasta niveles
tóxicos: excito-toxicidad. En distintas regiones pueden operar distintos
mecanismos.

• Múltiples localizaciones del SN: Ganglio ciliar, ganglios simpáticos,

ganglios de la raíz dorsal, neuronas craneales y espinales visceromotoras,
núcleo trigeminal mesencefálico, núcleos habenulares, neuronas
retinianas, tectum óptico y colículo superior, núcleo istmo-óptico (aves),
ganglios basales, núcleos acústico-vestibulares, núcleos pontinos y olive
inferior, cerebelo y corteza cerebral (universalidad y diversidad)
 MUERTE CELULAR DURANTE EL DESARROLLO DEL
SISTEMA NERVIOSO: HISTOGENÉTICA (2)
• En todos los sitios mencionados, las neuronas se producen en exceso
pero un alto porcentaje muere cuando sus axones alcanzan, o están a
punto de alcanzar, sus células blanco sinápticas.
• Estas neuronas que mueren o sobreviven son además blancos sinápticos
de otras neuronas en el SNC, que pueden asimismo sufrir muerte celular.

• En general, la supervivencia de las células nerviosas depende tanto del

soporte trófico aferente transneuronal como del soporte trófico
retrógrado, proveniente de sus células blanco.

• Adicionalmente, soporte trófico de la glía y de hormonas circulantes.

 MUERTE CELULAR DURANTE EL DESARROLLO DEL
SISTEMA NERVIOSO: HISTOGENÉTICA (3)

• Proceso muy complejo, muchos factores intervienen.

• La fuerza relativa de cada fuente trófica varía en diferentes poblaciones
neuronales, y en los experimentos se pueden alterar una o varias fuentes.
• Papel de hormonas en la muerte celular es muy importante.
• Diferencias significativas en la conformación de ciertas regiones del SNC
entre machos y hembras: controlado por hormonas sexuales, este control
incluye muerte celular (estudios en ratas – ganglio cervical superior).
• No es claro si los mecanismos de muerte neuronal son los mismos de
muerte celular durante el desarrollo en otros sistemas.
CARACTERÍSTICAS DE LAS NEURONAS EN PROCESO
DE MUERTE CELULAR DURANTE EL DESARROLLO:
• Endocitosis de proteínas extracelulares y transporte a los lisosomas
para su destrucción.
• Autofagia (lisosomas) – Apoptosis
• Condensación y disolución de la cromatina, y transferencia a vacuolas
autofágicas.
• Tendencia a condensación celular (no aumento de tamaño como en
lesión por toxinas externas).

• El tiempo de depuración de los restos celulares puede llevar a

subestimar o sobreestimar el número de neuronas que mueren.
TEORÍA DE LA COMPETICIÓN POR FACTORES
NEUROTRÓFICOS
• Según ella, las neuronas no logran el mismo éxito en contactar sus
blancos postsinápticos, y por lo tanto acceder a una fuente limitada
de factores neurotróficos. Cantidades mínimas críticas.
• Aproximación simplista: las causas de muerte son complejas, y la
competición es sólo un factor.
• ¿Qué determina que una neurona en particular viva o muera?
• Las neuronas se originan, migran y se diferencian en ausencia de sus
células blanco, pero luego, si sus axones no logran conectar, mueren.
 TODO ESTO LLEVA A PLANTEAR MUCHAS PREGUNTAS
• ¿Cuándo y dónde la muerte neuronal está bajo control genético y cuándo
y dónde depende de factores del medio externo?
• ¿Existen de manera natural neurotoxinas que causen muerte celular?
• ¿Cuál es el papel de los agentes oxidantes, y del incremento del calcio
intracelular?
• ¿Cúales son los sitios específicos donde se produce daño celular que lleva
a la muerte neuronal?
• ¿Qué papel juegan los neurotransmisores excitatorios y sus receptores ?
• ¿Cómo protegen las neuronas de la muerte los factores neurotróficos?
• ¿Cuánto tiempo toma a cada tipo de neuronas morir, y cuál es el
significado de estas diferencias?
EJEMPLO 1: MUERTE NEURONAL DURANTE EL DESARROLLO
EN CÉLULAS GANGLIONARES DE LA RETINA.
• Necesaria para ajustes finos en los campos de proyección: ojo
derecho- ojo izquierdo y nasal-temporal.
• Tanto las células amacrinas como las bipolares hacen sinapsis sobre
las dendritas de las células ganglionares. También mueren muchas.
• Cambia la distribución homogénea inicial: se genera un gradiente de
densidad del centro a la periferia de la retina (mueren más células en
la periferia).
• Puede ser resultado de muchos factores, incluyendo competencia
entre dendritas, competición por factores tróficos secretados por las
células amacrinas y correspondencia con el tráfico de impulsos.
• Tiene importancia el factor neurotrófico cerebral (BDNF).
EJEMPLO 2: MUERTE NEURONAL EL NÚCLEO ISTMO-
ÓPTICO (AVES).
• Las neuronas del núcleo istmo-óptico de las aves proyectan sus
axones a la capa amacrina de la retina contralateral, donde hacen
sinapsis principalmente con células amacrinas, y reciben aferencias
del tectum óptico. Se originan en un período de 48 horas (E5-E7). Un
60% mueren después de haber alcanzado la retina.
• Los resultados soportan la teoría de que las neuronas istmo-ópticas
se mantienen gracias a un factor trófico transportado desde sus
terminales en el ojo, y mueren si son deprivadas de este factor ocular.
• También reciben soporte trófico transneuronal anterógrado de su
principal fuente de aferencias, que es el tectum óptico.
EJEMPLO 3: DEPENDENCIA DE LOS MÚSCULOS EN LAS
MOTONEURONAS: MUERTE CELULAR EN EL NÚCLEO
TROCLEAR (IV PAR).
• El núcleo troclear es fácil de estudiar, ya que su blanco periférico es
un solo músculo: el oblicuo superior del ojo contralateral.
• La sobreproducción inicial de neuronas es seguida por la muerte de
cerca del 50%, la cual puede prevenirse mediante injerto de músculo
o agentes bloqueantes neuromusculares.
• La acción del factor neurotrófico retrógrado que controla la muerte
neuronal troclear requiere de contracción del músculo.
• Cabe anotar que las intervenciones sobre el músculo NO causan
ningún efecto en los procesos de proliferación, migración y
diferenciación de las neuronas antes de E5 (ventana de sensibilidad).
EJEMPLO 4: REGULACIÓN DEL NÚMERO DE
MOTONEURONAS EN LA MÉDULA ESPINAL
• Entre la mitad y dos tercios de la población neuronal inicial en las
astas anteriores muere durante el período de desarrollo de
movimientos reflejos en las extremidades.
• La maduración normal y posterior supervivencia de las neuronas
depende de que establezcan conexiones con el músculo.
• De nuevo, los procesos previos de proliferación, diferenciación inicial
y migración son autónomos.
• La amputación de una extremidad durante el período crítico causa la
muerte de prácticamente todas las neuronas, al ser deprivadas de sus
blancos sinápticos periféricos. Pueden ser rescatadas por injerto de
músculo.
EJEMPLO 5: REGULACIÓN DEL NÚERO DE MOTONEURONAS
DURANTE EL DESARROLLO EN EMBRIONES DE POLLO
• En el proceso de multiplicación y posterior muerte de motoneuronas
en embrión de pollo hay asincronía entre los diferentes niveles.
• Algunas neuronas comienzan a morir mientras que otras apenas
están desarrollando sus proyecciones y formando sinapsis.
• Hay una proliferación acelerada de dendritas poco después de que los
axones entran en contacto con sus blancos sinápticos.
• Los factores tróficos necesarios para el desarrollo de las
motoneuronas cambian en las diferentes etapas del desarrollo.
EJEMPLO 6: MUERTE NEURONAL EN EL GANGLIO
CILIAR (III PAR)
• Dos tipos de neuronas, ambos originados en
la cresta neural:
• Pequeñas coroideas: inervan músculo liso
vascular en la coroides.
• Neuronas ciliares grandes: inervan cuerpo ciliar y
músculo del iris.

• Ambas poblaciones sufren muerte de aprox. 50%, incluso aunque ya

reciban sinapsis de neuronas preganglionares (no carecen de factores
tróficos de transmisión anterógrada).
• El factor determinante es el Factor Neurotrófico Ciliar (CNTF), proteína
producida por los tejidos blanco ciliares.
• También son estimuladas por bFGF, in vivo e in vitro.
EJEMPLO 7:MUERTE NEURONAL EN GANGLIOS DE LA
RAÍZ DORSAL (GRD)(1)
• Las neuronas en los GRD
son producidas en exceso,
y cerca de la mitad muere
durante el desarrollo
normal.

• En los GRD, las neuronas

no sólo reciben NGF de los
tejidos blanco, sino
también BDNF y
Neurotrofina-3.
MUERTE NEURONAL EN LOS GANGLIOS DE LA RAÍZ
DORSAL (GRD)(2)
• En ellos, la producción, diferenciación y muerte neuronal ocurren al
mismo tiempo: no es muy válida la teoría de la competencia por el
suministro de NGF por los tejidos blanco.

• A diferencia de las motoneuronas, que comienzan a morir sólo después

de haber contactado sus células blanco, muchas neuronas en los GRD
mueren antes de haberlas alcanzado. Esto también se opone a la teoría
de la competencia, y muestra que no tienen otra fuente trófica central.

• Si se amputa una extremidad (deaferentación) mueren TODAS las

neuronas. Pueden rescatarse parcialmente por inyección de NGF.
 DESCUBRIMIENTO DEL FACTOR DE CRECIMIENTO
NEURAL (NGF)
• Descubrimiento casual en un sarcoma de ratón cultivado
(Bueker, 1948). Al injertarlo en embriones de pollo causó
crecimiento excesivo de médula espinal y ganglios simpáticos.

• Posteriores estudios por el grupo de Rita Levi-Montalcini

(1964 a 1980, múltiples publicaciones. Angeletti, Barde, Thoenen, Stanley Cohen, etc.

• Se descubrió que está presente en el veneno de serpientes en cantidad mil veces

mayor que en el sarcoma de ratón. Se dedujo que se podría encontrar en glándulas
salivales.

• Se logró aislar de glándula submaxilar de ratón macho adulto, donde no tiene al

parecer una función biológica (fuente para uso experimental).
DESCUBRIMIENTO DEL FACTOR DE CRECIMIENTO
NEURAL (NGF)
• Rita Levi-Montalcini también demostró que NGF
es indispensable para el crecimiento de
neuronas sensoriales y simpáticas en cultivo
(pero requiere también células gliales).

• Premio Nobel 1986 por descubrimiento del

Factor de Crecimiento Nervioso, junto con
Stanley Cohen.

• La cantidad de NFG se mide por su actividad

biológica, determinada por la aparición de un
halo de fibras nerviosas en crecimiento en un
cultivo de células de ganglio. Una unidad
biológica = 10 ng.
 EFECTO DE ANTICUERPOS CONTRA FACTOR DE
CRECIMIENTO NEURAL (NGF) (1)
• Demostración de que NGF es indispensable para supervivencia neuronal:
Anticuerpos anti-NGF inhiben crecimiento de neuritas y causan
inmunosimpatectomía en ratones recién nacidos.
• En adultos, los cambios son reversibles – no muerte celular (distinta
sensibilidad).
• A las pocas horas de su aplicación falla la transmisión sináptica en los
ganglios simpáticos. Depleción de catecolaminas y de las enzimas que las
sintetizan.
• 2 horas: Cambios degenerativos evidenciables al microscopio electrónico.
• 12 horas: signos evidentes de degeneración: condensación de cromatina,
plegamiento de membrana nuclear, pérdida de neurofilamentos y
neurotúbulos.
EFECTO DE ANTICUERPOS CONTRA FACTOR DE
CRECIMIENTO NEURAL (NGF) (2)

• Simpatectomía por Acs anti-NGF puede ser

evitada por agentes que inhiban síntesis de
RNA y de proteínas:
• La muerte neuronal por deprivación de
NFG no es sólo un fenómeno pasivo.
Requiere síntesis de RNA y proteínas.

• Posiblemente, represión de la expresión de

algún gen que induce muerte celular.
FACTOR DE CRECIMIENTO NEURAL (NGF) (1)
• Factor neurotrófico indispensable para la supervivencia y el crecimiento de
neuritas en múltiples poblaciones neuronales (neuronas colinérgicas del
prosencéfalo basal, neuronas simpáticas posganglionares y células
sensoriales de la raíz dorsal, derivadas de la cresta neural).

• Producido por las células periféricas que son blanco de las fibras simpáticas
de las fibras sensitivas de la raíz dorsal y también por células de Schwann,
macrófagos y microglía. NO PASA BHE (limita uso terapéutico).

• El período de sensibilidad (capacidad de respuesta) de las neuronas al NFG

corresponde con el período de proliferación de la glía, crecimiento de
neuritas y formación de conexiones con los tejidos blanco.
 MOLÉCULA DEL FACTOR DE CRECIMIENTO NEURAL
(NGF)
• Dímero de dos cadenas polipeptídicas tipo b idénticas, unión no covalente

• Cada cadena consta de 118 aa, con pm

de 13,2 Kilodalton.
• Secuencia parecida a la de proinsulina.
• Forma complejo de alto peso molecular
con dos subunidades alfa y gamma, que
no estimulan el crecimiento neural.
• Puede ser secretado de inmediato o
almacenado en vesículas.
 GENÉTICA DEL FACTOR DE CRECIMIENTO NEURAL
(NGF)
• Un solo gen con longitud de 45 kilobases, localizado en el cromosoma 1.
• El gen se puede transcribir en al menos cuatro
mRNAs diferentes, por splicing alternativo.
• Dos de los productos primarios son glicosilados
(procesamiento postraduccional) para producir
un precursor de 35 kilodalton, sin actividad
evidenciable.
• El precursor es procesado por enzimas para
producir la forma biológicamente activa.
GENÉTICA DEL FACTOR DE CRECIMIENTO NEURAL
(NGF) (2)
• Presente en todos los vertebrados, excepto elasmobranquios. Al
parecer origen evolutivo a partir de teleósteos.
• Idéntica acción biológica en ratones, bovinos, humanos y pollos.
• Sitio activo de unión al receptor conservado evolutivamente, a pesar
de amplia variación en secuencias específicas (se ha conservado cerca
del 85% de la secuencia) y pobre inmunogenicidad cruzada.
• Presente en muchos tejidos periféricos diferentes, que son blanco de
inervación por neuronas sensoriales o simpáticas, en concentración
proporcional a su densidad de inervación. En tejidos mesodérmicos
en crecimiento (que atraen inervación).
• También en plasma sanguíneo de mamíferos, embriones y adultos.
Glándulas submaxilares de ratón (adulto macho).
SECRECIÓN DEL FACTOR DE CRECIMIENTO NEURAL
(NGF)
• El NGF es liberado por exocitosis de
vesículas en la célula productora (por un
mecanismo calcio-dependiente, similar a
la liberación de neurotransmisores).

• Se une a receptores específicos en la

membrana de la neurona, que lo
translocan al interior celular.

• Es transportado por el citoesqueleto

(transporte axónico retrógrado) hasta el
soma celular.
RECEPTORES PARA FACTOR DE CRECIMIENTO
NEURAL (NGF)
• Glicoproteína con regiones
intracelular, transmembrana y
extracelular, compuesta por 427
aminoácidos. No similar a otros tipos
de receptores conocidos.

• Puede existir como monómero (pm

70 a 80 Kd) o como dímero (140 a 200
Kd). Codificadas ambas formas por un
mismo mRNA de 3.8 kb.
RECEPTORES PARA FACTOR DE CRECIMIENTO
NEURAL (NGF)
• Receptor de alta afinidad: monómero. Sólo en las células dependientes
del NGF para supervivencia. Responsable del efecto biológico.
• Receptor de baja afinidad: dímero. En células sensibles a NFG, también
en otras no sensibles o no dependientes de éste, así como células gliales.
Muchos tipos de neuronas lo expresan de manera transitoria durante el
desarrollo, así como las células de Schwann (que también producen NFG
en mínima cantidad, la cual aumenta en regeneración axonal).
• Los receptores son sintetizados en el soma y llevados por transporte
axonal anterógrado hacia las terminaciones nerviosas.
• Al unirse con el NFG, sufre endocitosis, de manera similar a otros
receptores de hormonas polipeptídicas.
LOS RECEPTORES PARA FACTORES NEUROTRÓFICOS SON
RECEPTORES TIROSIN-KINASA
• Grupo de receptores celulares de
membrana asociados a una vía de
señalización intracelular.
• Receptores con actividad enzimática
intrínseca o asociada
• Ligandos: insulina, factor de
crecimiento epidérmico, factor de
crecimiento de fibroblastos,
neurotrofinas y a otros factores
tróficos.
RECEPTORES TIROSIN-KINASA
Características moleculares:
• Hélice alfa transmembranal
individual.
• Dominio citosólico con actividad
de tirosina quinasa.
• Vía de transducción de señal en
cascada que incluye a la proteína
G monomérica Ras asociada a la
MAPK, vía IP3-DAG o vía inositol
trifosfato (PI3)-quinasa
(segundos mensajeros)
EFECTOS BIOLÓGICOS DEL NFG (FACTOR DE
CRECIMIENTO NEURAL) (1)
• Para ello las neuronas deben poseer
receptores de NGF de alta afinidad.
• Inyección intracelular directa de
NGF no produce efectos tróficos (es
necesario formar complejo con el
receptor).

• Acciones rápidas: segundos a horas.

• Incluyen regulación de la captación
de nutrientes y precursores
anabólicos.
 EFECTOS BIOLÓGICOS DEL NFG (FACTOR DE
CRECIMIENTO NEURAL) (2)
• Acciones tardías (horas a días):
• Mantenimiento de la superviviencia (vitalidad)
neuronal.
• Estimulación del crecimiento de neuritas (dendritas
y axón).
• Crecimiento celular.
• Inducción de enzimas necesarias para la síntesis de
neurotransmisores.
• Efecto trófico sobre las fibras nerviosas por parte de
sus células blanco.
• En algunos tejidos estimula angiogénesis.
MECANISMOS DE ACCIÓN DEL FACTOR DE
CRECIMIENTO NEURAL (NGF)(1)
• El NGF actúa de manera directa sobre las terminaciones nerviosas,
estimulando su elongación, e induciendo la síntesis de microtúbulos.

• En cultivo, los axones crecen hacia la fuente de NGF, lo que sugiere

que puede servir también como guía para la dirección de crecimiento
axonal durante el desarrollo embrionario.

• Mucha investigación sobre su efecto sobre la expresión génica y la

síntesis de proteínas, pero es controversial. Probablemente estimula
de manera general la síntesis proteica.
MECANISMOS DE ACCIÓN DEL FACTOR DE
CRECIMIENTO NEURAL (NGF) (2)
• El NGF induce específicamente la síntesis de enzimas necesarias para
producir neurotransmisores:

• Tirosin-hidroxilasa y dopamina-beta-hidroxilasa en neuronas

adrenérgicas simpáticas.
• En neuronas sensitivas, incrementa la síntesis de neurotransmisores
peptídicos como sustancia P y somatostatina.
• En neuronas colinérgicas en el prosencéfalo basal y el estriado
inducen síntesis de colina-acetiltransferasa.

• Los corticosteroides pueden potencializar, in vitro, las acciones del NGF.

FACTOR NEUROTRÓFICO CILIAR (CNTF) (1)

• Proteína ácida con pm de ~ 24 Kd, presente en tejidos nerviosos

periféricos.
• Promueve la supervivencia de neuronas simpáticas y parasimpáticas,
así como neuronas motoras y sensoriales, durante el desarrollo
embrionario y en el adulto.
• Secuencia completamente diferente al NGF y a otros factores
neurotróficos (no pertenece a la misma familia).
• Al parecer liberada cuando hay daño celular, por mecanismos de
liberación no convencionales (en forma semejante al factor de
crecimiento derivado de fibroblastos).
FACTOR NEUROTRÓFICO CILIAR (CNTF) (2)

• Al parecer controla (inhibe) la proliferación y diferenciación neuronal

en los ganglios simpáticos.
• Induce la expresión de péptido intestinal vasoactivo (VIP).
• Podría también controlar la diferenciación de los astrocitos tipo II.
• Tiene un efecto poderoso en la supervivencia de neuronas lesionadas
a nivel del axón periférico – se acumula en el punto de corte del axón.
• Entra a las neuronas por captación mediada por su receptor y
probablemente también es llevada por transporte axonal retrógrado.
• Hasta donde se sabe, producido por las células de Schwann y células
inervadas por fibras del ganglio ciliar.
FACTORES DE CRECIMIENTO DERIVADOS DE
FIBROBLASTOS (FGF) (1)
• Son proteínas con peso molecular de 16
kilodalton. Una forma ácida (aFGF) y otra
básica (bFGF).

• Miembros de una familia de más de 20

factores semejantes.

• Se encuentran en cerebro tanto

embrionario como adulto, en cantidades
relativamente grandes (unas 100 veces
más abundante que NGF o BDGF).
 FACTORES DE CRECIMIENTO DERIVADOS DE
FIBROBLASTOS (FGF)(2)
• No tienen un mecanismo convencional de liberación. Simplemente
pasan a la matriz extracelular.

• Ambas moléculas permiten la supervivencia de una variedad de células

neurales embrionarias en cultivo, y estimulan el crecimiento de neuritas.

• Reducen el daño celular y mejoran la regeneración en sistema nervioso

central y periférico en mamíferos.

• Actúan también sobre una amplia variedad de células: Condroblastos,

osteoblastos, etc. También sobre angiogénesis tumoral.
FACTOR NEUROTRÓFICO DERIVADO DEL CEREBRO
(BDNF)
• Proteína básica de 12,3 Kd, bastante escasa en el SNC.
• Pertenece a la misma familia de proteínas que el NGF y NT-3.
• Producida por las células blanco de las terminaciones nerviosas, lo mismo
que NGF.
• Tiene efecto en el crecimiento de neuritas.
• En ratas, mayores niveles en el cerebro. Se encuentra también en corazón,
pulmón y músculo.

• El BDNF es una de las proteínas endógenas de mayor importancia en el

control de la supervivencia, crecimiento y diferenciación de determinadas
poblaciones neuronales tanto en el sistema nervioso periférico como en el
sistema nervioso central.
NEUROTROFINA 3 (NT-3)

• Es otro factor de crecimiento neural producido por las células blanco

de la inervación.
• Se encuentra en todos los tejidos, principalmente en el cerebro
(experimentos en ratones).
• Capacidad de activar dos de los receptores de neurotrofinas tipo
tirosin-kinasa (TrkC y TrkB).
De Emw - Trabajo propio, CC BY-SA 3.0,
https://commons.wikimedia.org/w/index.php?curid=8820650
FAMILIAS DE FACTORES DE CRECIMIENTO.
• NGF, BDNF y NT-3 son todas proteínas básicas, de unos 120 aminoácidos.
• Esta familia de moléculas incluyen el factor de crecimiento nervioso (NGF),
el factor de crecimiento derivado del cerebro (BDNF) y la neurotrofina-3
(NT-3), neurotrofina-4/5 (NT-4/5) y más recientemente la neurotrofina-6
(NT-6).
• Tienen un 50% de similaridad en su secuencia de aa (evolutivamente, de un
mismo gen original).
• Proceso de unión a receptores tirosin-kinasa, internalización y transporte
por el axón hacia el soma celular.
• Efectos similares: estimulan el crecimiento de neuritas y promueven la
supervivencia y la función celular.
• Juegan un papel fundamental en la regulación del neurodesarrollo y en los
procesos de supervivencia vs muerte celular asociados a éste.
GRACIAS