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CONTROL DE CALIDAD

PARA PREPARADOS
ESTÉRILES
CONTROL DE CALIDAD A PREPARADOS
LÍQUIDOS ESTÉRILES

 Control en proceso de preparados estériles.

 Control de calidad a preparados inyectables de gran


volumen.

 Control de calidad a preparados inyectables de


pequeño volumen.
CLASIFICACIÓN DE MEDICAMENTOS
ESTÉRILES

SOLUCIONES
LÍQUIDOS SUSPENSIONES
HETERODISPERSOS
EMULSIONES
UNGÜENTOS Y GELES
SEMISÓLIDOS INSERTOS OFTÁLMICOS

POLVO PARA RECONSTITUIR


SÓLIDOS
INSERTOS OFTÁLMICOS

DISPOSITIVOS INTRAUTERINOS
SISTEMAS DISPOSITIVOS OCULARES
TERAPÉUTICOS IMPLANTES
INYECTABLES

Son formas de dosificación farmacéuticas estériles y libre


de pirógenos para ser inyectadas por vía:

 intravenosa (IV)

 intracutánea (IC): subcutánea e intradérmica

 intramuscular (IM)

 intratecal (IT): intrarraquídea, epidural, intra-articular


INYECTABLES

 Es una preparación para administración parenteral, para


reconstituir o diluir antes de su administración (USP).

 Son soluciones, suspensiones o emulsiones estériles


que contienen uno o más fármacos, preparados por
disolución o suspensión del(os) principio(s) activo(s) y
otros aditivos en agua para inyección o en un líquido no
acuoso o en una mezcla de líquidos miscibles,
envasado en recipientes adecuados que se destinan
para ser introducidos al organismo vía parenteral.
IMPORTANCIA DE LOS INYECTABLES

 Cuando se necesita la acción inmediata de un


medicamento, se logra por la acción intravenosa.

 La respuesta terapéutica de un medicamento se


controla más fácilmente con su administración
parenteral.

 Se administran de estas formas cuando no es posible


por vía oral por inconsciencia del paciente o falta
de cooperación del paciente o por la inactivación o
falta de absorción en el tracto intestinal.
DESVENTAJAS DE LOS INYECTABLES

 Esta forma tiene requerimientos de asepsia, el riesgo


de toxicidad tisular por irritación local, el factor dolor
real o psicológico y la dificultad de corregir un error
que pueda cometerse.

 Las inyecciones destinadas a la administración


intraocular, intraespinal, intracisternal e intratecal
requieren los estándares de pureza más altos por la
sensibilidad de los tejidos a las sustancias irritantes y
tóxicas.
CONTROL EN PROCESO DE PREPARADOS
ESTÉRILES
AMPOLLA O VIAL EN SOLUCIÓN

FASE CONTROLES
Producción de agua libre de Análisis de agua
pirógenos
Preparación de la solución Características organolépticas, pH,
osmolaridad, valoración.
Filtración estéril Control de membrana.
Envasado y sellado Control de llenado y sellado.
Características organolépticas, pH,
Esterilización final valoración, esterilidad, control de
endotoxinas, osmolaridad.
INYECTABLES SEGÚN USP

Inyectables de gran volumen (LVIs):


Inyecciones de dosis única para administración
intravenosa y empacadas en envases rotulados con más
de 100 mL.

Inyectables de pequeño volumen (SVIs):


Se aplica a una inyección que es empacada en envases
rotulados con un contenido de 100 mL o menos.
GUÍA TÉCNICA DE ANÁLISIS-2002
LÍQUIDOS ESTÉRILES
PRODUCTOS PARENTERALES EN SOLUCIÓN,
SUSPENSIÓN Y EMULSIÓN, SOLUCIONES PARA
IRRIGACIÓN, OFTÁLMICAS Y OTICAS CUANDO SE
REQUIERA

1. ROTULACIÓN
1.1 Nombre Comercial y Genérico
1.2 Número del Registro Sanitario
1.3 Laboratorio fabricante y titular del registro
1.4 Número de lote
1.5 Fecha de expiración
1.6 Forma farmacéutica
1.7 Formulación del producto
1.8 Volumen rotulado del producto
1.9 Gotas contenidas en un mililitro (cuando se requiera)
1.10 Condiciones de almacenamiento (cuando se requiera)
1.11 Vía de administración (I.M., I.V., subcutánea, de infusión
intravenosa y otras)
1.12 Contraindicaciones
1.13 Leyenda venta bajo fórmula médica u odontológica o
venta libre, según el caso
1.14 Precio máximo de venta al público
1.15 Leyenda “manténgase fuera del alcance de los niños”

2. DESCRIPCION DEL TIPO DE EMPAQUE


2.1 Tipo de envase
2.2 Tipo de cierre
2.3 Tipo de empaque secundario
ANÁLISIS AL PRODUCTO TERMINADO
PRODUCTOS PARENTERALES EN SOLUCIÓN,
SUSPENSIÓN Y EMULSIÓN, SOLUCIONES PARA
IRRIGACIÓN, OFTÁLMICAS Y ÓTICAS (CUANDO SE REQUIERE)
3. ENSAYOS FÍSICOS Y QUÍMICOS
3.1 Hermeticidad del cierre
3.2 Características organolépticas (aspecto, color, olor y
otros)
3.3 Volumen y variación de volumen
3.4 Partículas extrañas
3.5 pH
3.6 Limpidez (soluciones)
3.7 Uniformidad y tamaño de partículas (suspensiones y
emulsiones)
3.8 Redispersión (suspensiones)
3.9 Densidad
3.10 Análisis cualitativo de principio(s) activo(s)
3.11 Análisis cuantitativo de principio(s) activo(s)
3.12 Productos de degradación (si se requiere)
3.13 Sustancias relacionadas (si se requiere)
3.14 Impurezas (si se requiere)

 4. ENSAYOS BIOLÓGICOS
 4.1. Esterilidad
 4.2. Pirógenos
 4.3. Valoración biológica (si se requiere)
 4.4. Toxicidad o inocuidad (si se requiere
 4.5. Límite de endotoxinas (si se requiere)
 4.6. Efectividad del agente antimicrobiano (si se requiere).
ANÁLISIS AL PRODUCTO TERMINADO

LÍQUIDOS ESTÉRILES
1. ROTULACIÓN: Todos los requisitos
Vía de administración (IM, IV, subcutánea, infusión
intravenosa).

2. ENSAYOS FÍSICOS Y QUÍMICOS


2.1 HERMETICIDAD DEL CIERRE
Por inmersión en azul de metileno: sometiendo las ampollas
a presión o en vacío durante un tiempo determinado.
2.2 CARACTERÍSTICAS ORGANOLÉPTICAS
Aspecto, color, olor y otros.
VOLUMEN Y VARIACIÓN DE VOLUMEN
EXCESO RECOMENDADO EN EL VOLUMEN DE LLENADO

CANTIDAD VOLUMEN EN EXCESO RECOMENDADO


ROTULADA LIQUIDOS MÓVILES LÍQUIDOS VISCOSOS
0.5 mL 0.10 mL 0.12 mL
1.0 mL 0.10 mL 0.15 mL
2.0 mL 0.15 mL 0.25 mL
5.0 mL 0.30 mL 0.50 mL
10.0 mL 0.50 mL 0.70 mL
20.0 mL 0.60 mL 0.90 mL
30.0 mL 0.80 mL 1.20 mL
50.0 mL o más 2% 3%
ANÁLISIS AL PRODUCTO TERMINADO

2.3 PARTÍCULAS EXTRAÑAS

Se realiza por inspección visual.

Limpidez (soluciones):

Ausencia de partículas (vidrio, carbonización, precipitación,


caucho, plástico, fibras de celulosa).
ANÁLISIS AL PRODUCTO TERMINADO
2.4 pH
El pH de los líquidos del organismo: 7,3 – 7,4

El pH del preparado garantiza:

 La estabilidad.

 Puede evitar la sensación de dolor, la irritación y la


necrosis.

 Puede evitarse el crecimiento microbiano.

 Garantiza la actividad farmacológica.


ANÁLISIS AL PRODUCTO TERMINADO
2.5 UNIFORMIDAD Y TAMAÑO DE LAS PARTÍCULAS
En suspensiones y emulsiones

Redispersión
En suspensiones.

2.6 IDENTIFICACIÓN DE PRINCIPIOS ACTIVOS


2.7 VALORACIÓN DE LOS PRINCIPIOS ACTIVOS
2.8 PRODUCTOS DE DEGRADACIÓN (SI SE REQUIERE)
2.9 SUSTANCIAS RELACIONADAS (SI SE REQUIERE)
2.10 IMPUREZAS (SI SE REQUIERE)
ANÁLISIS AL PRODUCTO TERMINADO

ENSAYOS BIOLÓGICOS

 Prueba de esterilidad: ausencia de microorganismos


viables en el producto.

 Pirógenos.

 Valoración biológica (si se requiere).

 Toxicidad o inocuidad (si se requiere).

 Efectividad del agente antimicrobiano (si se requiere).


OBJETIVO DE LA PRUEBA DE ESTERILIDAD
Comprobar que la materia prima, el líquido
de enjuague o el producto terminado no
muestran la presencia de microorganismos
viables.
MUESTREO
Muestra Análisis Resultado

LOTE
Inicio Parte media Final
Los contaminantes no están distribuidos de manera
homogénea en el producto.
PROCEDIMIENTO DE MUESTREO PARA LA PRUEBA DE
ESTERILIDAD
Cantidad de envases a ser ensayados

NÚMERO DE UNIDADES EN NÚMERO DE UNIDADES A


EL LOTE (parenterales) SER ENSAYADAS
10% o 4 envases (lo que
No más de 100 envases
resulte mayor).
Más de 100 pero no más de 10 envases
500 envases
2% o 20 envases (lo que
Más de 500 unidades
resulte menor).
2% o 10 envases (lo que
Parenterales de gran volumen
resulte menor).
PROCEDIMIENTO DE MUESTREO PARA LA PRUEBA DE
ESTERILIDAD
Cantidad de envases a ser ensayados

NÚMERO DE UNIDADES EN EL NÚMERO DE UNIDADES


LOTE (antibióticos sólidos) A SER ENSAYADAS
Envasados farmacéuticos a
20 envases
granel (< 5g)
Envasados farmacéuticos a
6 envases
granel (≥5g)
PRUEBA DE ESTERILIDAD
MEDIOS DE CULTIVO
Cultivo y aislamiento de Cultivo desde aerobios,
anaerobios estrictos, facultativos facultativos hasta las más
y microaerófilos exigentes, hongos.

Medio fluído tioglicolato Caldo tripticasa soya (CASO®)

PRUEBA DE APTITUD DEL MEDIO


Prueba de Aptitud del Medio

Medio adecuado = no presenta ningún crecimiento

Prueba de Promoción del crecimiento


Medio adecuado = si se produce crecimiento de
microorganismos
PRUEBA DE ESTERILIDAD
CEPAS DE MICROORGANISMOS PARA LA PRUEBA DE
PROMOCIÓN DEL CRECIMIENTO Y LA PRUEBA DE VALIDACIÓN

BACTERIAS AEROBIAS REFERENCIA DE LA CEPA


Staphylococcus aureus ATCC 6538
Bacillus subtilis ATCC 6633
Pseudomonas aeruginosa ATCC 9027
BACTERIA ANAEROBIA
Clostridium sporogenes ATCC 19404, ATCC 11437
HONGOS
Candida albicans ATCC 10231
Aspergillus niger ATCC 16404
PRUEBA DE ESTERILIDAD
2- PROMOCIÓN DEL CRECIMIENTO
 Clostridium sporogenes
Medio fluido de tioglicolato  Pseudomonas aeruginosa
 Staphylococcus aureus

Incubar durante 3 días a 32.5 ± 2.5°C

Medio digerido de  Aspergillus niger (hasta 5 días)


caseína y soya  Bacillus subtilis (hasta 3 días)
(CASO)  Candida albicans (hasta 5 días)

Incubar durante 5 días a 22.5° ± 2.5°C


Criterio de aceptación: los medios son adecuados si hay
un crecimiento claramente visible de los microorganismos.
PRUEBA DE ESTERILIDAD
PRUEBA DE ADECUACIÓN DEL MÉTODO (VALIDACIÓN)

Objetivo
Demostrar la validez del método de prueba usado para
recuperar un pequeño número de microorganismos en
presencia del producto.

MÉTODOS PARA LA PRUEBA DE ESTERILIDAD

Método de filtración por membrana:

Se transfiere el contenido de cada


envase a la membrana.
MÉTODO DE FILTRACIÓN POR MEMBRANA
 Membrana (d=50 mm) de tamaño de poro  0,45 µm.

 Filtros de nitrato de celulosa: Para soluciones acuosas,


aceitosas o débilmente alcohólicas.

 Filtros de acetato de celulosa: Para soluciones fuertemente


alcohólicas.

 Requiere de fluidos para lavar la membrana.

 Número de enjuagues: entre 3 y 5 con líquidos de dilución y


lavado estériles.

 Los diluyentes pueden contener sustancias neutralizantes


adecuadas y sustancias inactivantes apropiadas. Ej: en el caso
de los antibióticos -lactamasa (penicilinas y cefalosporinas).
PRUEBA DE ESTERILIDAD
PRUEBA DE ADECUACIÓN DEL MÉTODO
(VALIDACIÓN)
Esta validación se lleva a cabo:

1. Cuando la prueba de esterilidad tiene que realizarse en


un producto nuevo.

2. Siempre que haya un cambio en las condiciones


experimentales de la prueba.

La validación se puede hacer de manera simultanea


con la prueba de esterilidad en el producto a examinar.
PRUEBA DE ESTERILIDAD
PRUEBA DE ADECUACIÓN DEL MÉTODO
(VALIDACIÓN) ¿Cómo?
Se adicionan los microorganismos viables certificados
establecidos por la USP al medio que contiene el
producto, si es por el método directo; o a la membrana
después de pasar el producto si es el método de filtración.

Criterio de aceptación
Si se presenta un crecimiento del microorganismo
claramente visible y comparable con el del control
positivo, sin producto, se concluye que el producto no
posee actividad antimicrobiana bajo las condiciones de
prueba y que esta actividad ha sido satisfactoriamente
eliminada.
PRUEBA DE ADECUACIÓN DEL MÉTODO
(VALIDACIÓN)

¿Qué sucede si no ocurre crecimiento comparable al del


control sin producto (control positivo)?

El producto tiene propiedades antimicrobianas.

Repetir la prueba de validación modificando las


condiciones con el fin de eliminar la actividad
antimicrobiana.
PRUEBA DE ESTERILIDAD

INSTALACIONES PERSONAL: ENTRENADO

Minimizar riesgos de contaminación


(muestreo adecuado del área de
trabajo y realización de controles
apropiados).
PRUEBA DE ESTERILIDAD
PRUEBA DE ESTERILIDAD PARA EL PRODUCTO A
EXAMINAR

 Técnica de filtración por membrana.

 Técnica de inoculación directa del medio de cultivo.

TÉCNICA DE INOCULACIÓN DIRECTA DEL MEDIO DE


CULTIVO

 Preparación de los envases y cierres.

 Cantidad de contenido adecuado, que no sobrepase el


10% del volumen del medio.
PRUEBA DE ESTERILIDAD
Cantidad de contenido del envase en cada medio para
inoculación directa
Volumen (mL) por Volumen (mL) mínimo a usar Volumen (mL)
envase mínimo medio
Líquidos distintos
a antibióticos
Menos de 1 mL El contenido total de cada 15
envase.
Entre 1 y 40 mL La mitad del contenido de cada 40
envase, pero no menos de 1 mL.
Más de 40 y no 20 mL. 80
más de 100 mL.
Mayor de 100 mL 10% del contenido, pero no 200
menos de 20 mL.
PRUEBA DE ESTERILIDAD
TÉCNICA DE INOCULACIÓN DIRECTA DEL MEDIO DE
CULTIVO (cont.)

 Mezclar contenido envases con el medio de cultivo.

 Siempre realizar el control negativo.

Incubación

 Caldo tioglicolato: 32.5 ± 2.5°C, 14 días.

 Caldo CASOY®: temperatura ambiente (22.5 ± 2.5°C)


durante 14 días.
PRUEBA DE ESTERILIDAD

TÉCNICA DE INOCULACIÓN DIRECTA DEL MEDIO DE


CULTIVO (Cont.)
 Observación

Observar diariamente Evidencia de crecimiento

 Interpretación

No se hallan evidencias del crecimiento microbiano

El producto cumple con la prueba de esterilidad


PRUEBA DE ESTERILIDAD

TÉCNICA DE INOCULACIÓN DIRECTA DEL MEDIO DE


CULTIVO (Cont.)

Interpretación

Se hallan evidencias del crecimiento microbiano y se


confirma microbiológicamente.

El producto NO cumple con la prueba de esterilidad


PRUEBA DE ESTERILIDAD
TÉCNICA DE INOCULACIÓN DIRECTA DEL MEDIO DE
CULTIVO (Cont.)
Interpretación
La prueba se considera inválida cuando:

• Se produce crecimiento microbiano en el control negativo.

• Los datos de monitoreo biológico de las instalaciones para


las pruebas demuestran falla.

• Una revisión del procedimiento analítico realizado durante


la prueba revela falla.

• Al aislar las especies microbianas, estas provienen de fallas


con respecto al material o la técnica.
PRUEBA DE ESTERILIDAD

TÉCNICA DE INOCULACIÓN DIRECTA DEL MEDIO


DE CULTIVO (Cont.)
Interpretación

La prueba se considera inválida

Repetir la prueba original


con el mismo número de unidades
PRUEBA DE ESTERILIDAD

TÉCNICA DE INOCULACIÓN DIRECTA DEL MEDIO


DE CULTIVO (Cont.)
Interpretación

No se hallan evidencias del crecimiento microbiano en


la prueba repetida

El producto cumple con la prueba de esterilidad


PRUEBA DE ESTERILIDAD

TÉCNICA DE INOCULACIÓN DIRECTA DEL MEDIO


DE CULTIVO (Cont.)
Interpretación

Se hallan evidencias del crecimiento microbiano en la


prueba repetida

El producto no cumple con la prueba de esterilidad


GUÍA TÉCNICA DE ANÁLISIS-2002
DEFECTOS EN EL MATERIAL DE ACONDICIONAMIENTO
CATEGORIA DEL DEFECTO
DEFECTO CRITICO MAYOR MENOR
GUÍA TÉCNICA DE ANÁLISIS-2002
DEFECTOS EN EL MATERIAL DE ACONDICIONAMIENTO
CATEGORIA DEL DEFECTO
DEFECTO CRITICO MAYOR MENOR
GUÍA TÉCNICA DE ANÁLISIS-2002
DEFECTOS EN EL MATERIAL DE ACONDICIONAMIENTO
CATEGORIA DEL DEFECTO
DEFECTO CRITICO MAYOR MENOR
GUÍA TÉCNICA DE ANÁLISIS-2002
DEFECTOS EN EL MATERIAL DE ACONDICIONAMIENTO
CATEGORIA DEL DEFECTO
DEFECTO CRITICO MAYOR MENOR
GUÍA TÉCNICA DE ANÁLISIS-2002
DEFECTOS EN EL MATERIAL DE ACONDICIONAMIENTO
CATEGORIA DEL DEFECTO
DEFECTO CRITICO MAYOR MENOR
GUÍA TÉCNICA DE ANÁLISIS-2002
DEFECTOS EN LA FORMA FARMACÉUTICA
GUÍA TÉCNICA DE ANÁLISIS-2002
DEFECTOS EN LA FORMA FARMACÉUTICA
GUÍA TÉCNICA DE ANÁLISIS-2002
DEFECTOS EN LA FORMA FARMACÉUTICA
GUÍA TÉCNICA DE ANÁLISIS-2002
NIVEL DE ACEPTABILIDAD PARA CADA DEFECTO:

DEFECTO CRITICO
El producto se acepta con cero (0) defectos críticos. Cuando hay
algún defecto crítico el producto es calificado como no aceptable.

DEFECTO MAYOR
Se condiciona la aceptación hasta nueva inspección del producto.

DEFECTO MENOR
Se acepta con todos los defectos menores, informando al
fabricante para su corrección y realizando una nueva inspección
del producto.
GUÍA TÉCNICA DE ANÁLISIS-2002

ROTULACION DEL ENVASE DE LOS MEDICAMENTOS EN


VOLUMEN MENOR A 5 mL

La finalidad de esta norma es establecer la información mínima


que debe llevar un envase de un volumen menor a 5 mL:

Todo envase debe llevar impreso: nombre del producto,


formulación del producto, número de registro, número de
lote, fecha de expiración y vía de administración.

 Nivel de aceptabilidad

La ausencia total o parcial de esta información se considera


defecto crítico.
BIBLIOGRAFÍA
 GENNARO, AR. Remington: Ciencia y Práctica de la Farmacia.
2003. Editorial Médica Panamericana. Buenos Aires. Pág 933
 HALLS, N. Microbiological Contamination Control in Pharmaceutical
Clean Rooms. 2004. CRC Press. Sue Horwood Publishing. USA.
Pág. 4
 Merck Microbiology Manual. 12th ed. 2005. Merck KGaA.
Darmstadt. Pág 688 y 475.
 MOLDENHAUER, J., SUTTON, S.W. Towards and improved sterility
test. PDA Journal of Pharmaceutical Science and Technology. 2004.
Vol 58 (6): 284-286.
 THERAPEUTIC GOODS ADMINISTRATION. TGA Guidelines for
sterility testing of therapeutic goods. 2002. Commonwealth
Department of Health and Ageing.
 United States Pharmacopeia (USP). 32 Ed. First Supplement 2009.
U.S. Pharmacopeial Convention, Inc. Rockville, MD. Pag 3934.
 Manual de Normas Técnicas de Calidad-Guía Técnica de Análisis-
2002.

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