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DIVISIÓN
CELULAR
REGULACIÓN MOLECULAR
Proliferación vs Apoptósis vs
Cáncer
Ciclo de División Celular
(CDC)
ETAPAS DEL CDC
Go2
Fase post-síntesis
de DNA Fase de
G2
4 - 6 horas M mitosis
1-2
horas
G+
Fase de síntesis S
(replicación) Fase pre-síntesis
8 - 10 horas G1 de DNA
6 - 12 horas
Go1
Diferenciación
Apoptosis
Fase de reposo
o quiescencia
Puntos de Restricción
Se puede definir como el punto del CDC después del cual las
células no responden a la deprivación de los factores de
crecimiento, los cuales son polipéptidos que modulan la
proliferación celular activando toda una compleja serie de señales
que regulan la transcripción de genes específicos que intervienen
en la proliferaciónCuyos
Protooncogenes.- celular, entre los
productos que la
activan seproliferación
encuentran: celular, de los
cuales se conocen dos tipos:
enes de respuesta temprana.- myc, fos, jun.
e respuesta tardía dependientes de la traducción de los genes de respuesta tem
s supresores de tumores.- Bloquean la proliferación celular:
loquea por secuestro de proteínas reguladoras
Actúa como factor de transcripción activando otros genes.
De acción múltiple
Específicos.-
M Checkpoint
APOPTOSIS en M
Todos los cromosomas
están alineados en metafase?
G0 Salida de
Mitosis Checkpoint en Metafase
Experimentos de fusión celular
Los núcleos en G1 entran a
replicación inducidos por un
factor presente en el citoplasma
de las células en S.
G1 + S S Conclusión.-Núcleos en G1 son
competentes para replicar
Los núcleos en G1 y G2
G1 son inducidos a Mitosis
y/o
+ M M (FPM)
G2
MOLÉCULAS REGULADORAS
S G2
G+
Ciclinas G1 G1
Ciclinas G2
Ciclinas CDKs
CDKs Ciclinas
REGULACION COMPLEJO CICLINA _
CDK
Tyr
ADP ADP
Tirosin quinasa
Ser-Thr quinasa
inhibidora
activadora Tyr 15
Tyr 15 P
Tyr 15 P Thr 161d
Thr 161
P
P ADP
P
ATP Sustrato
Complejo activo Pi Tyr
pero inhibido
Tyr fosfatasa Thr 161d
Cdc 25 P
Complejo activo
CICLINAS DEL G1
CICLINA D, A y E
DEGRADADA
Cdc2
CDK
CICLINA
CICLINA S B
A G2
CDK
G+
G1
M
CICLINA CICLINA B
D DEGRADADA
CDK
CICLINA
E
Estados de Oscilación de
Ciclinas en S y M
Ciclina
APC
CDK M
G1
Ciclina+Cdk G1
Ciclinas
degradadas
FPM
Ciclina+Cdk S
G2
S
REGULACION Del CDC Por
PROTEOLISIS
Via CDC34
G1 S
Activan
G0 Ubiquitinas
CDC4
CDC53
SKP1
Via APC GRRI
Via APC
ANAFASE METAFASE
Regulación Por Ubiquitinación
Estructura de la Ubiquitina
Modelo de
Proteosoma
MECANISMO DE DEGRADACIÓN
POR PROTEOSOMA
Iniciadores y Replicadores en Saccharomyces
cerevisiae
REGULACIÒN CDC
Genes supresores de tumores (anti-oncogenes).- La pérdida de su función resulta en la
incapacidad de regular la progresión del ciclo, adhesión y muerte celular.
Enzimas reparadoras del ADN.- Cuya mutación determina un alto grado de inestabilidad
genética.
Proto-oncogenes.- Cuyos productos son componentes de la cascada de señales que regulan
la proliferación celular y sus mutaciones determinan potenciales Oncogenes.
Apoptosis.- Regulada por genes que determinan el suicidio celular
programado.
PROTOONCOGENES Vs
ONCOGENES
Gen normal Gen mutado:
Protooncogen Mutación oncogen
Expresión Expresión
Proteína anómala
Proteína normal
oncoproteína
Proteína Proteína
Estímulo Estímulo
actúa actúa
Actividad excesiva
Función normal:
y no regulada
Control positivo de la proliferación
O control negativo de la apoptósis
CANCER
Tipos de protooncogénes
Factores estimuladores del crecimiento celular.- La mutación origina una
Producción excesiva o una mayor actividad de éste.
Ej. Protooncogen sis codifica la cadena B del PDGF.
Receptores de factores de crecimiento o de hormonas.- En el caso de estimuladores,
la oncoproteína se mantiene activa aunque no se una al ligando; si se trata de
inhibidores, la forma mutada no responde a la unión del ligando.
Ej. El erbB, codifica el receptor del EGF.
Expresión Expresión
E2F pRb
Activación Cdk P
E2F pRb
P P
E2F DNA
RNAm
Proteína
codificada
G1 S
Proteína p53
EFECTOS DEL DAÑO DEL DNA
SOBRE EL CDC
Daño en el DNA
Inhibe la
activación
p53 3
4
Inhibe la
activación
p21 Rad, Hus cdc 25
1
2
Ciclina B- Cdk 1
Ciclina E- Cdk 2
DNA polimerasa δ
G1 S G2 M
Equilibrio entre Proliferación y
Muerte Celular
Normal.-
Bax / Bax Estimuladores
del CDC
Apoptosis Proliferación
Frenos del
Bcl-2 / Bcl-2 ciclo celular
Apoptosis Proliferación
Frenos del
ciclo mutado
REGULACIÓN DE LA
APOPTOSIS
Anti- Bcl2 Bax Bax Pro
apoptótico Bcl2 Bax apoptótico
Bcl2
MUERTE CELULAR
Disminución del volumen celular
Fraccionamiento de membrana
Condensación de cromatina
Avivación de nucleasas
Colapso nuclear
Activación vs Inhibición de
Caspasa
sencia de factor trófico: Activación de Caspasade factor trófico: Inhibición de Csa
Presencia
Resumen de la actuación de los
genes responsables del cáncer
Proteína norrmal
(responde
ExpresiónProtooncogén MUTACIÓN
señales)
Oncogén Oncoproteína
(No responde
Proliferación ⊕señales)
∅ ∅
∅
Expresión ⊕
ProliferaciónApoptósis Controlada ⊕
Proliferación
ProliferaciónApoptósis
Incontrolada
(CANCER)
Oncosupresor
mutado Expresión
Proteína Anómala
Proteína norrmal No funcional
(responde ExpresiónGen MUTACIÓN
señales) supresor
PROTEÍNAS INHIBIDORAS
DE QUINASAS
Familia Nombre Otros Acción
nombres
p21 CIP 1 Complejo Cdk
p27 KIP 1 -ciclina en G1 y S
KIP p57 KIP 2 En menor medida
Complejo Cdk 1 -
ciclina de G2
S
E2F
E2F
MITÓGENOS
PROLIFERACIÓN
G0 DIFERENCIACIÓN
MITÓGENOS INK-CIP
P 107y/
P 130
P53 P21
E2F Viamina D
E2F TGFβ P27
Otros ?? Adhesión p57
Myo D
(Mioblastos)
Desarrollo
NF-IL6 Esquelétio
C/EFD (Glucocorti- CDK 5,7
(Adipositos) CDK2
coides)
CICLINA CICLINA
H E/A