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NEOPLASIAS 2

Luis Taxa Rojas


ltaxar@usmp.pe
Patología 1
BIOLOGIA DEL
CRECIMIENTO
TUMORAL

Dr. LUIS M. TAXA ROJAS


UPSMP-INEN
DEFINICION

• NEOPLASIA: formación de un neoplasma.


• NEOPLASMA: (neo- + gr. plasma, formación)
cualquier crecimiento nuevo y anormal;
específicamente, un nuevo crecimiento tisular
incontrolado y progresivo
Theodor Boveri (1862 –
1915)
“Establece la
individualidad y
continuidad de los
cromosomas”.
1914, “EL ORIGEN DE LOS
TUMORES MALIGNOS”.
Tumor deriva de una célula
somática única por
anomalía cromosomica”.
GENESIS DEL CANCER

• RESULTADO PERDIDA O FUNCION ANORMAL DE


GENES QUE MANTIENEN O REGULAN LA FUNCION
CELULAR POR MECANISMOS:
• GENETICOS
• EPIGENETICOS: pe. Metilación génica.
ANORMALIDADES CROMOSÓMICAS
Cambios epigenéticos
• Cambios reversibles hereditarios en la expresión génica,
que se producen sin mutación.
• Implican modificaciones pos traducción de las histonas y
metilación del ADN, que afectan ambos a la expresión
génica.
• La hipometilación genómica causa inestabilidad
cromosómica e induce tumores
BIOLOGIA DEL CRECIMIENTO

1. Angiogénesis.
2. Cinética del crecimiento.
3. Progresión y heterogeneidad
BIOLOGIA DEL CRECIMIENTO
CINÉTICA DEL CRECIMIENTO

1. ¿ Cuál es el tiempo de duplicación de las


células tumorales?
2. ¿ Cuál es la fracción de células que forman el
conjunto de replicación?
3. ¿ Cuál es la velocidad a la que se desprenden
y pierden las células de la lesión en
crecimiento?
CINÉTICA DEL CRECIMIENTO
1. Tiempo de duplicación: Ciclo celular.
2. Fracción de crecimiento: masa replicativa.
3. Desequilibrio entre la producción y la
pérdida de células.
¿ Cuál es el tiempo de duplicación de las
células tumorales?
FRACCIÓN DE CRECIMIENTO
Historia natural: ca. de cérvix

De Tiempo/años Fx
crecimiento

• NIC 1 – Ca. In Situ 3–5 1/6 – 1/5


• NIC 2 – Ca. In Situ 2–3 1/4 - 1/3
• NIC 3 - Ca. In Situ 1–2 1/3 – ½
• CIS. – Ca. Invasivo 5 – 10 ½ - más
Lecciones conceptuales y prácticas
• Tumores de rápido crecimiento pueden tener un alto
recambio celular.
• La fracción de crecimiento tiene efecto sobre su
susceptibilidad a la quimiterapia.
• La velocidad de crecimiento se correlaciona con su nivel
de diferenciación.
• La velocidad de crecimiento puede no ser constante, pe.
estimulación hormonal, crecimiento súbito o en ocasiones
desparece
CELULA MADRE
Progresión y heterogeneidad
Célula Madre Cancerosa:
• Nacen a partir de células madre tisulares o células
diferenciadas que adquieren la capacidad de
autorrenovación
• Elevada resistencia intrínseca a los tratamientos
convencionales debido a su baja velocidad de división
celular y a la expresión de factores (MDR1).
• Células iniciadoras de tumores (T-IC), que permiten que
un tumor crezca y mantenga.
T-IC
• ¿Las vías que mantienen a las células madre cancerosas
son los mismos que los que regulan la célula madre
normal?
HETEROGENEIDAD
BASES MOLECULARES
Dr. Luis Taxa Rojas DEL CANCER
Patólogo Oncólogo
Docente USMP
INTRODUCCION
• Daño genético no letal: adquirido por agentes
ambientales o herencia.
• Expansión clonal de una célula
• Alteración en cuatro clases de genes reguladores
normales
• Carcinogénesis a nivel fenotípico y genotípico.
PROTO-ONCOGENES
1. Proto-oncogenes: cuatro tipos
 Factores de crecimiento: PDGF.
 Receptores de los factores de
crecimiento: ret.
 Proteínas de transducción de
señales; ras.
 Proteínas nucleares de
transcripción: myc.
PROTOONCOGENES
ONCOGENES Y CANCER:
Mecanismos:
1. Translocaciones:
1. Sobre expresión de protooncogenes
2. Secuencias no relacionadas se recombinen y forman genes
de fusión que codifican proteínas quiméricas.
2. Inversiones.
3. Perdida o deleciones: asocia a genes supresores
4. Amplificaciones y reduplicaciones
5. Introducción de oncogenes virales.
ONCOGENES: ACTIVACIÓN Y
CÁNCER

Categoría Protooncog Mecanismo Tumor

Fact. Crec. sis sobreexpre Astrocitoma


PDFG-beta sión
Receptor erb-B2 Amplificaci Ca. Mama,
Fam. EGF ón ovario, esto.
Transducc. ras Mutación Ca. Pulmón,
Unión GTP puntual colon, panc.
ONCOGENES: ACTIVACIÓN Y
CÁNCER

Categoría Protooncog Mecanismo Tumor

Proteínas myc Translocación Linfoma


transcripción de burkitt

Ciclo Celular Ciclina D Translocación Linfoma


Ciclina del
manto
GENES SUPRESORES DEL
CANCER
2. Genes supresores del cáncer
• Moléculas que regulan la
transcripción celular.
• Moléculas que regulan la
traducción de señales.
• Receptores de la superficie
celular: TGF alfa.
GENES SUPRESORES DEL CÁNCER
GENES SUPRESORES FUNCIÓN Y
CÁNCER

Localización Gen Función Cáncer

Superficie Cadherin Adherencia Ca. colon


E estómago
Membrana int NF-1 Inhibición Neuroblasto
citoplásma. transd. ras ma
Citoesqueleto NF-2 Estabilidad Schwanoma
citoesquelet. Meningioma
GENES SUPRESORES, FUNCIÓN
Y CÁNCER
Localización Gen Función Cáncer

Citosol APC Inhibición transd. Ca. Colon


PTEN Señ. Transducción estómago,
de señal P13 páncreas
cinasa endometrio
Núcleo Rb1 Regulación C.C. Rb, osteo.
P53 Det.CC y apop. Multicáncer
WT1 Transcripción nuc.
APOPTOSIS: iniciación y ejecución
APOPTOSIS: VIA INTRINSECA
GENES DE REPARACION DEL ADN
• Tres sistemas:
• Del emparejamiento: HNPCC
• De la escisión nucleotídica: xeroderma pigmentoso
• De la recombinación homóloga: ataxia telangiectásica
TELOMEROS Y TELOMERASA
Secuencia del Potencial Replicativo
Ilimitado
Mecanismos de la Angiogenia:
Proceso fisiológico para Patológicos:

• Cicatrización de heridas • Desarrollo de tumores


• Regeneración • Metástasis
• Vascularización de los • Retinopatía diabética
tejidos isquémicos • Inflamación crónica
• Menstruación
ANGIOGENESIS: CELS
PRECURSORAS

Reemplazo de células endoteliales perdidas, neovascularización


de los órganos isquémicos, heridas cutáneas y tumores.
ANGIOGENESIS: VASOS
PREEXISTENTES
• Vasodilatación en respuesta al óxido nítrico
• Degradación proteolítica de la MB vascular
• Migración de las céls endoteliales al estímulo
• Proliferación de las células endoteliales
• Maduración: inhibición del crecimiento y
remodelación en tubos capilares
• Reclutamiento de células peri endoteliales.
ANGIOGENESIS: VASOS
PREEXISTENTES
- 1 a 2 mm. distancia máxima
de difusión del O2,
nutrientes y desechos.
- Las células cancerosas
pueden estimular la neo
angiogénesis
- La vascularización es
anormal pero cubre las
necesidades.
- Las células endoteliales neo
formadas estimulan el
crecimiento de las células
tumorales.
ANGIOGENESIS MANTENIDA

FACTORES ANGIOGÉNICOS INHIBIDORES ANGIOGÉNICOS

(p53) TROMBOSPONDINA-1
VEGF (PLASMINOGENO) ANGIOSTATINA
bFGF (COLAGENO) ENDOSTATINA
HIF-1 (TRANSTIRETINA) VASCULOSTATINA
Modulación para la vasculogenia: Vía
Notch
INVASION Y METASTASIS

La cascada metastásica puede dividirse en dos


fases:
• Invasión de la matriz extracelular
• Diseminación vascular y alojamiento de células
tumorales. Excepciones: gliomas y
basocelulares
Cáncer de cérvix
INVASIÓN DE LA ME

Proceso activo que puede dividirse en varios


pasos:
1. Cambios en las interacciones célula-
célula.
2. Degradación de la MEC.
3. Fijación a nuevos componentes de la
MEC
4. Migración de las células tumorales.
E-CADHERINA
Proteasas: Metaloproteinasas (MMP), catepsina D y urocinasa.
DISEMINACION
VASCULAR:
•Moléculas de adhesión
específicas en el órgano
diana.
•Quimiocinas tienen función
en determinar los órganos
diana para la metástasis
•A veces el tejido diana
puede constituir un ambiente
no permisivo.
MICROAMBIENTE ESTROMAL:
MEC
1. Componentes:
• Colágeno IV: libera VEGF.
• Laminina-5: favorece motilidad de la célula cancerosa.
2. Almacena: PDGF, TGF beta y b-FGF.
3. Células inflamatorias y fibroblastos
4. Sugiere: la estroma puede conducir a cambios
genéticos que favorecen la carcinogénesis.
ARNmi
• Son pequeños ARN de cadena simple que no codifican y
están incorporados al complejo silenciador inducido por
ARN
• Los ARNmi controlan el crecimiento celular, la
diferenciación y supervivencia celular.
ARNmi (oncomirs) y cáncer
• Se han identificado
frecuentes amplificaciones
y deleciones de los loci
ARNmi en muchos
cánceres, incrementando
la expresión de oncogenes
o reduciendo la expresión
de genes supresores.
CARCINOGENESIS MULTIPASOS
RESUMEN
AGENTES
CARCINOGENETICOS

Dr. LUIS M. TAXA ROJAS


USMP - INEN
Carcinógenos

1. Carcinógenos químicos.
2. Carcinógenos físicos.
3. Microorganismos oncogénicos: virales.
FASES
CARCINOGENESIS
QUIMICA
ETAPAS EN CARCINOGENESIS
QUIMICA:
• Iniciación: exposición de una célula a una dosis suficiente
de agente carcinógeno; la célula se altera (ADN), y es
capaz de originar un tumor
• Promoción: induce tumor en la célula iniciada pero no es
tumorigénico, no afecta al ADN y es reversible.
Demostración de las fases:
Carcinogénesis Química

• Dos estadios en la inducción del cáncer:


1. Iniciación:
– Compuestos de acción directa.
– Compuestos de acción
indirecta.
2. Promoción.
Activación Metabólica

• Potencia de pro-carcinógeno depende del


equilibrio entre activación e inactivación
metabólica.
• Activación metabólica a través del citocromo
P-450.
Dianas Moleculares

• Carcinógenos químicos (70 a 90%)


positivos para prueba de AMES.
• Diana primaria es el DNA.
• Cada carcinógeno produce una
“huella dactilar” molecular
relacionada a cada producto químico.
Promoción

• No son tumorigénicos.
• Inducen proliferación de células
preneoplásicas.
• Favorece la conversión maligna.
• Progresión del tumor: expansión
clonal.
Principales Promotores:

• Esteres de Forbol.
• Hormonas.
• Fenoles.
• Alcohol.
• Fármacos.
Principales Carcinógenos

1. Carcinógenos de acción directa:

1. Agentes alquilantes: Ciclofosfamida.


2. Agentes acilantes:1-acetil-imidazol.
Principales Carcinógenos

2. Pro carcinógenos:
1. Hidrocarburos aromáticos policíclicos
y heterocíclicos: Grasas animales y
pescados
2. Aminas aromáticas, amidas y
colorantes azoicos: 2-naftilamina,
benzidina.
3. Productos vegetales y microbianos
naturales: aflatoxina B1.
4. Otros: Nitrosamina y amidas.
Carcinogénesis por Radiación

Dos tipos:
1. Rayos Ultravioleta.
2. Radiación ionizante.
3. Fibras minerales.
Características:
1. Liberación de gran cantidad de
energía.
2. Desdoblamiento del ADN: dímeros de
pyrimidina.
Radiación Ultravioleta

La magnitud del riesgo depende:


• Tipo de rayos UV.
• Intensidad de la exposición.
• Cantidad de absorción “manto protector”.
Fotocarcinogénesis:

Compromete tres actividades:


1. Transformación de la célula normal.
2. Cambios antigénicos en la piel.
3. Inducción de linfocitos T
supresores.
Tipo de rayos UV

Puede dividirse en tres espectros:


1. UVA (320 a 400nm).
2. UVB (280 a 320nm).
3. UVC (200 a 280nm).
Ejercen distintos efectos en las células:
inhibición de la división, inactivación de
enzimas, inducción de mutaciones y
muerte celular.
Este tipo de lesión se repara vía NER.
Reparación de la escisión
nucleotídica (REN)
1. Reconocimiento de la lesión del DNA.
2. Corte de la cadena dañada.
3. Eliminación del nucleótido dañado.
4. Síntesis de un parche de nucleótido.
5. Su ligadura.
Radiación Ionizante
Todas la radiaciones electromagnéticas:
• Rayos X: dosis anual 0.75-1.14 mGy
• Rayos gamma.
• Partículas: alfa, beta, protones, neutrones.
• Radiación terapéutica: 40-60Gy, periodo de
latencia.
Frecuentes: leucemias, tiroides, mama, pulmón.
Menos frecuente: piel, hueso y ap.
gastrointestinal.
Fibras Minerales: Asbestos
Clasificación:
1. Serpentine. Chrysotile (90%).
2. Amphibole: Crosidolite y Amosite.
Latencia: 15-40 años, correlaciona con el
tipo de cáncer, nivel de exposición y
edad de 1ra exp.
Mecanismo: induce aberraciones
cromosómicas (inversiones,
translocaciones y deleciones).
Virales y Microbianos

• Virus DNA Oncogénicos:


• Papiloma Virus humano.
• Virus de Epstein Bar.
• Virus de Hepatitis B.
• Virus Herpes del Sarcoma de Kaposi.

• Virus RNA Oncogénicos:


• Virus de la Leucemia de Células T Humana tipo 1

• Bacterias:
• Helicobacter pylori.
PVH: Grupos de riesgo

1.Bajo riesgo oncogénico: 6, 11, 42, 43, 44 y 53.

2.Alto riesgo oncogénico. 16, 18, 45, 56 y 58.

3. Otros tipos de alto riesgo: 31, 33, 35, 39, 51,


52, 59 y 68.
HPV: GENOMA.

•Los genes
tempranos codifican
para proteínas que
controlan el
crecimiento viral y
tiene propiedades
oncogénicas.

•Los genes tardíos


codifican para
proteínas
estructurales.
Ciclo de vida del HPV:
HPV E6 y ciclo celular
HPV E7 y ciclo celular
Virus Epstein Bar
Cuatro tipos de cánceres:
1. Linfoma de Burkitt.
2. Linfoma de Células B de
inmunosuprimidos.
3. Linfoma de Hodgkin.
4. Carcinoma Nasofaríngeo.
Linfoma de Burkitt
Virus Hepatitis B

• Endémico en Lejano Oriente


y África.
• Lesión hepatocelular crónica
Hiperplasia regenerativa
alteraciones genéticas
posteriores.
Virus Herpes del S. Kaposi
Virus RNA : VLTH-1

• Tropismo por célula T CD4+.


• Infección humana por: relaciones
sexuales, derivados sanguíneos y
leche materna.
• Produce: leucemia (3-5%), Paraparesia
espástica tropical; uveítis y artritis
endémicas.
Patogénesis del HTLV-1 Linfoma
(gen tax)
Helicobacter Pylori

Induce dos neoplasia:


1. MALToma de estómago.
2. Carcinoma de estómago.
Interacción de Carcinógenos y
Factores del Huésped
Tipo Ejemplo Tumor

Q-Q Tabaco y alcohol oro faringe, esófago


V-Q HPV y Tabaco Cérvix.
EBV y N-nitrosamina Nasofaringe.
HBV y aflatoxina B1 Hígado.
F-Q Asbesto y tabaco Pulmón.
Radon y tabaco Pulmón
Q-H Tabaco y citocromo P450 Pulmón.
F-H UV y xeroderma pig. Piel.
Radiación y Rb Osteosarcoma.
Fuentes de información
1. KUMAR, COTRAN, ROBBINS. Patología Estructural y
Funcional 9ª edición. Editorial El-Sevier. 2015.
2. RUBIN: Patología Fundamentos Clínicos Patológicos
en Medicina: Sexta edición. 2012
3. ALAN STEVENS, JAMES LOWE, Anatomía Patológica
4ta edición editorial HARCOURT 2003
4. ABUL K. ABBAS, ANDREW LICHTMAN. Celular and
Molecular Inmunology. 7ª edición W.B. Saunders
Company. 2012
5. HARRISON. Principios de Medicina Interna. 17ª
edición. Editorial Interamericana Mc Graw-Hill. 2009.