Modulation of antigen presenting cell

functions during chronic HPV

infection
1. ¿Qué conoce sobre la
patología del cáncer de
útero mediado por HPV?
En el Perú el Virus del Papiloma Humano (VIH) cada vez es más letal. Cada día mueren entre seis a cinco mujeres
por este microorganismo, según información de la Liga Contra el Cáncer en el Perú. Sin embargo, no es solo el cáncer al
cuello uterino lo que causa este virus, sino verrugas genitales, cáncer de boca, lengua, garganta, pene, ano, vagina y
vulva.

El carcinoma invasor de cuello uterino afecta a mujeres relativamente jóvenes, y su origen inicial es una enfermedad de
transmisión sexual causada por el VPH.

El virus utiliza el epitelio

escamoso para su síntesis e BAJO ALTO
RIESGO RIESGO
integración celular, originándose
una respuesta inmune.

Los factores depende tanto del

virus como de los hábitos del
huésped.
Epidemiología del cáncer de útero y orofaríngeo
mediado por HPV en el Perú

Cerca del 70% de los cánceres de orofaringe

son causados por el VPH y se presenta con
mayor frecuencia en varones que en mujeres
(1 mujer por cada 4 varones). Sin embargo,
esta enfermedad podría prevenirse a través
de la vacunación temprana y exámenes
anuales.
CUELLO UTERINO

Incidencia 23,2
Genotipos de este virus son más relevantes según el
artículo
● Los cánceres cervicales y otros cánceres anogenitales representan aproximadamente el 5% de la carga mundial
de cáncer y están asociados con la infección por VPH de "alto riesgo"; principalmente HPV16 y HPV18 .
● Juntos, HPV16 y 18 son responsables de 70% de todos los casos de cáncer de cuello uterino en todo el
mundo.
● Aproximadamente 60% de los cánceres de orofaringe están asociados con HPV16.
● Se han identificado más de 200 genotipos de VPH.
Genotipos de este virus son más relevantes en el
Perú
2. Menciona los tipos de
APC de la piel, funciones y
ubicación en relación a los
queratinocitos.
CELULAS DE LANGERHANS :
• ubicadas en la capa de Malpigio ( capa basal y espinosa)
•Expresan un receptor para la lectina tipo C : langerina
(CD207)
•Las dentritas de las celulas de langerhanas forman una
red•densa entre los queratinocitos de la epidermis
CD de la dermis :
•Pocas CD expresan langerina (CD141)
¿Qué citocinas deja
de producir el
queratinocito
infectado de VPH ?
No producen :
•INF Tipo I
•Citocinas pro inflamatorias :TNF-α,IL6,IL8
•MIP3a o CCL20 :Quimiocina
La infección por HR-HPV de KC humanos
primarios también previene la detención del
ciclo celular mediada por IFN-γ y bloquea la
inducción de necroptosis mediada por TNFα
regulando negativamente la proteína
transmembrana inducida por interferón 1 y la
proteína quinasa 3
Queratinocitos expresan:
•CCL20/MIP3α: migración de CL inmaduras a
ala epidermis . En pacientes con VPH: la
disminución de estas ,también se reduce la
infiltración de LC en tumores
•E-cadherinas :media la adhesión de la CL a
queratinocito
•IL34:regula ala reposición local de la CL
•E6 se une a la proteína asociada a la ubiquitina ligasa E6 del huésped (E6AP /
UBE3A)
• Promueve la degradación del producto del gen supresor de tumores p53 , un
factor de transcripción que promueve la reparación del ADN ,detención del ciclo
celular y apoptosis .
Describe el rol de la oncoproteina E7 del HPV
región larga de control (LCR)
dividida en tres
El genoma del regiones
VPH región de genes de expresión temprana

región que contiene los genes de expresión

proteína E7 tardía

proteínas celulares, algunas de las cuales actúan como reguladores

del ciclo celular

factores de transcripción

la progresión del ciclo celular de la fase de reposo (G1) a la de síntesis (S), la iniciación de la mitosis y la inhibición
de la diferenciación celular; además, esta proteína genera inestabilidad cromosómica
Describe el rol de E6/E7en la interferencia de
maduración de la células Langerhans
Disminuyen la activación de las células Langerhans
Efectos de E6/E7

evidenciado menor migración de las células de

Langerhans al foco de infección CCL20

disminuye la maduración de las células de Langerhans

3. Los queratinocitos infectados con HPV
contribuyen a un microambiente pretumoral.
Para sobrevivir, reclutan diferentes células y
previenen el trabajo de las APC. ¿Qué células
son reclutadas y que hacen los factores
solubles inmunoreguladores (Tabla 1)?
 ¿Que células son reclutadas y que hacen los factores
solubles inmunoreguladores?
ocurre la transgresión
de la barrera establece como episoma dentro del núcleo del expresión de las proteínas E1, E2, E5,
epidérmica queratinocito E6 y E7 que aseguran la transcripción y
por el VPHs replicación virales

queratinocitos comienzan la expresión de receptores

de patrones moleculares asociados con patógenos su liberación finalizando el ciclo replicativo se expresan las
(PAMPs) al estrato proteínas E4, L1 y L2 que permiten el ensamblaje
córneo viral completo

células inflamatorias que atacan al virus; presentan sobre

a activación de diferentes factores de
transcripción –NfkB e IFN1– y
a la producción de citocinas –IL-1, IL-6, TNF,
selectina E, IFN-α e IFN-b–
las células de Langerhans en la epidermis
detectan y procesan
los antígenos virales y maduran mientras
migran a los ganglios linfáticos
moléculas del complejo mayor de
histocompatibilidad tipo II (CMH II)
los antígenos procesados a los
linfocitos
T vírgenes
A. Rol de las células T reguladoras en la maduración
de las células dendríticas.
Las células transformadas por HPV producen factores solubles inmunorreguladores y reclutan células supresoras,
macrófagos asociados a tumores, células supresoras derivadas de mieloides y células reguladoras T (T reg ), que instruyen
la diferenciación tolerogénica de DC y promueven la progresión de la lesión.

Las células T reg con experiencia en antígenos modulan la maduración de las CD mediante la regulación por disminución
mediada por linfocitos T citotóxicos-antígeno-4 (CTLA-4) de la expresión de CD80 y CD86 .
 A. Mecanismo de CTLA-4 para
2
evitar la activación de la
respuesta T CD8+.

3
A. Mecanismo de CTLA-4 para evitar la activación de la
respuesta T CD8+.
¿Qué relación hay entre IFNy y la enzima
IDO ? ¿Qué hace la enzima IDO? ¿Qué
diferencia hay entre el INFy producidas por
las Tcells y el INFy crónico?
 INDOLEAMINA 2,3-
DIOXIGENASA
● IFN-y exhibe funciones antiinflamatorias e inmunomoduladoras.
● Es el principal inductor de la producción de indoleamina 2,3 dioxigenasa(IDO)
de varios tipos de células, incluidas las APC y células tumorales.

● IDO es una enzima inmunoreguladora que descompone el L-triptófano

al metabolito inhibidor inmunitario llamado kynurenine.

● El aumento de la actividad de IDO conduce al agotamiento local de

triptófano y a aumento de kynurenina, que posteriormente inhibe la
respuesta inmune al inducir la apoptosis de las células T efectoras.
● La inhibición de la actividad IDO promueve la
acumulación intratumoral significativa de células
asesinas naturales (NK) y la regresión del crecimiento
tumoral.

● Estos datos sugieren que la señalización prolongada

o crónica de IFN-y podría ser responsable de la
expresión de IDO-1 por DC de tejido infectado por
HPV.

● La disfunción de la respuesta de células T se puede

atribuir a la diferenciación inducida por IFN-y de DC
reguladoras.
¿Cómo es una célula dendrítica con fenotipo
regulatorio? ¿Qué resulta de la señal
PD1/PDL1?
 PD-1/PD-L1
● Las DC expuestas al microambiente tumoral inducido por HR-HPV
pueden atenuar las funciones de las células T efectoras a traves de la
señalización inhibidora inmunitaria del receptor de muerte programada 1
(PD-1) /ligando de muerte programada 1 (PD-1/PD-L1).

● La señalización inhibitoria es importante para terminar las respuestas

inmunes mediadas por células y prevenir reacciones inmunes adversas.

● La interacción entre PD-1 en células T y sus ligandos PD-L1 (B7-H1) y PD-

L2(B7-DC) en APC o células tumorales entrega una señal negativa que resulta
en apoptosis y anergia o agotamiento de las células T.